JPS6345261A - 新規キノロン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規キノロン誘導
体、そのエステルおよびその塩に関する。

更に詳しくは、本発明の化合物は下記−投銭％式％ （式中−Ｘｌ＋　Ｘ２およびＸ３は同一または異なって
ハロゲン連子を意味し、 Ｒ＋は低級アルキル基、低級アルケニル基。

シクロアルキル基または置換基を仔していてもよい）、
ニル基を意味し、 Ｒ堂はハロゲン昂子、ヒドロキシル基、低級アルキルオ
キシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、アミ７基、モノもしくはジ
低級アルキルアミ７基、Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル−
Ｎ−低級アルキルアミ７基、置換基を灯していてもよい
べ／ジルアミノ基、置換基を打していてもよいピロリル
基または下記式で表わされる基 を意味し、ここにＹは酸素部子、硫黄原子またはＲａ　
Ｎを意味し、 Ｒ３およびＲ４は水素原子または低級アルキル基を意味
し、 Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルキルオキシ低級アルキル基またはハロ
ゲン低級アルキル基を意味し、 Ｒｅは水素原子、低級アルキル基、アシル基または置換
基を「していてもよいベンジル基を意味し、 Ｚ＋は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルキルオキシ低級アルキル基、アミノ低
級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級
アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味し、Ｚ
ｚハ水素原子、ヒドロキシル基、アミ７基。

モノもしくはジ低級アルキルアミン基、アミノ低級アル
キル基またはモノもしくはり低級アルキルアミン低級ア
ルキル基を口味し、ｎは整数３．４または５を意味する
。）で表わされるキノロン誘導体、そのエステルおよび
その塩である。

キノロン骨格の５位にハロゲンわ子を有するキノロンカ
ルボン酸誘導体としては、特開昭５８−１０５９０５号
公報に紀αされたものがある。しかしながら、これらの
化合物はキノロン骨格の２位に置換硫黄Ｍ子をａする化
合物であって、本発明の化合物のように２位に置換基を
持たない化合物はいまだ知られていない。

本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素、臭素等が挙げられる。低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、インブチル、【−ブチル、ぺエチル、ネオペン
チル等が挙げられる。

低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、ｌ
−プロペニル、インプロペニル等が挙げられる。シクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる
。アリール基としては、例えばフェニル、トリル、メト
キシフェニル、ニトロフェニル、八日フェニル、ナフチ
ル等が挙げられる。また、置換基を有していてもよいフ
ェニル基、ベアジルアミ７基、ピロリル基あるいはべ／
ジル基における置換基としては、例えばハロゲン、低級
アルキル、低級アルキルオキシ、アミ／。

ニトロ等が挙げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩
：酢酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンスルホ／酸
、マレイ／酸、マロ７ｍ、　グルコン酸等の有１ａｌＩ
ｌとの塩：アスパラギン酸、−グルタミｙｌｌｊ１等の
アミノ酸との塩：あるいは式（Ｉ）の化合物のナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銀等
の金属塩；ジメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン等の汀槻塩基との塩；リジン、アルギニ
ン等の塩基性アミノ酸との塩である。

式（１）の化合物のエステルとは、化合物（１）のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級アル午ルエステル
、あるいは加水分解することにより、または生体内で容
易に脱離されて化合物（１）になる様な公知のエステル
、例えばアセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル。

エトキシカルボニルオキシエチルエステル、コリンエス
テル、ジメチルアミ７エチルエステルやｌ−ピペリジニ
ルエチルエステル等のアミノエチルエステル類、５−イ
ンダニルエステル、フタリジルエステル等を意味する。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物には、その７位の置換基に不斉炭素原子
ををするものが含まれ、それらは光学活性体として存在
し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含さ
れる。

更にまた、本発明化合物の中には、その７位の置換基に
複数個の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異
なる立体異性体（シス型、トランス型）として存在し得
る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含さ
れる。

以下、本発明化合物の１２造法について説明する。

（１１−投銭（Ｉ）においてＲ２がハロゲン原子以外の
＠掲の基である本発明の化合物は、下工己一般式 （式中、ｘ４はハロゲン原子を意味し、Ｒ＋、　Ｘ＋。

Ｘ２およびＸ３は前掲と同じ、） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記−投銭％式％（） （式中ｓ　Ｒ２°は前記Ｒ２の定義におけるハロゲン原
子以外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類、ジオキサン
、テトラヒドロフラ：／、１．２−ジメトキシエタンの
如きエーテル類、べ／ゼン、トルエン。

キシレ／の如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性
溶媒中、１０〜１８０℃、好ましくは２０〜１３０℃に
おいて、原料化合物（ＩＩ）またはその。

エステルと（ＩＩＩ）とを１００〜２４時間、ｉ１常は
３０分〜３時間反応させることにより実施できる。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（Ｉ［ｌ）を原
料化合物（［１）またはそのエステルに対して当量ない
じゃ＼過剰量使用して行うのが一般的で、ある。酸受容
体としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水
波化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩１重
炭酸ナトリウム等の重炭酸塩、１．８−ジアザビシフ（
ｆｆ［ａ４．ｏコウンデセ７−７　（ＤＩＩＵ）、）リ
エチルアミン、ピリジン、キ／す／、ピコリン等の有機
塩基が挙げられる。なおピリジン、キノリン、ピコリフ
　”７Ｆ　ヲＡ　剰に用いて酸受容体としての役割と溶
媒としての役割とを兼ねさせてもよい。あるいはまた原
料化合物（ＩＩＩ）がアミン誘導体である場合には、原
料化合物（ＩＩＩ）を過剰に用いて酸受容体としての役
割を兼ねさせてもよい。

本反応で使用される原料化合物（ｍ）は、可能ならば、
保護した形で用い、反応完了後常法によりその保護基を
除去してもよい。

原料化合物（ＩＩ）は、１３Ｌ＊己反応（２）により製
造することができる。

■　本発明の化合物（Ｉ）はまた、下記−投銭（式中、
Ｒ７は低級アルキル基を意味し、Ｘｓはハロゲン原子を
意味し、ＸＩ、　ＸＬ　Ｘ３．　Ｒ１およびＲ２は前掲
に同じ、） で表わされるβ−アミノアクリル波エステルを塩Ｉ＾の
存在下に閉環させ、要すれば加水分解することにより製
造することができる。

本反応は原料化合物（ＩＶ）をエタノール、イソプロピ
ルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ジオキサ／、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリド７等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウムや水
酸化カリウム等の水着化物重炭酸ナトリウムや炭酸カリ
ウム等の炭酸塩。

重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等のｍ炭酸塩。

水素化ナトリウム、ナトリウムエチラート、カリウムｔ
−ブチラード、ブチルリチウム、トリエチルアミン、ｌ
、８−ジアザビシクロ［ａ　４．　Ｏコランデセン−７
（ＤＩＩＵ）の如き塩基の存在下に分子内閉環させるこ
とにより実施できる０反応温度は通常−２０〜１５０℃
、好ましくは−１０〜１００’Ｃ（７）範囲である。

本反応に用いられる原料化合物（ＩＶ）は可能ならば、
Ｒ２−の部分を保護した形で用い、反応完了後常法によ
りその保護基を除去してもよい。

原料化合物（ｆＶ）は参考例１および２に記（１の方法
あるいはこれに準じた方法で製造することができる。

（３１Ｒ２が置換基を有していてもよいピロリル基であ
る本発明の化合物は、Ｒ２がアミン基である式（１）の
化合物またはそのエステルと種々の２．５−ジメトキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロフラン類とを、例えば
酢酸の如き溶媒中、５０〜＋５０”Ｃにおいて１０分〜
５時間反応させることにより！２遣することができる。

上記各方法により得られるエステルは常法により加水分
解することによって、式（りの化合物に変換することが
できる。更には、必要に応じ式（１）の化合物を常法に
よりエステル化し、式（夏）の化合物のエステルに導く
こともできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。

本発明の化合物の立体異性体（シス型、トランス型）は
通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィ分＋ｍ
ｖにより、互いに分離することができる。尚、シス型あ
るいはトランス型の配置を有する原料化合物（Ｉｌｌ）
または（ＴＶ）を用い、上記各方法によってそれぞれ対
応するシス型、トランス型の配置をａする本発明の化合
物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を崖用する
ことによって、分離することが可能である。

かくして得られる化合物（Ｉ）、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（夏）お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。

化合物（Ｉ）またはその塩はこれを人体および動物用の
医想は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等とし
ても使用することが可能である。また、化合物（１）の
エステル体は化合物（Ｉ）の合成原料として勿論価値あ
るものであるが、その他にこの化合物が生体内において
容易に化合物（１）に変換する場合には、化合物（Ｉ）
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても「
用な化合物である。

Ｒ２がハロゲン原子である化合物（Ｉ）およびそのエス
テル体は、前述したように、Ｒ２がハロゲン原子以外の
基である本発明の化合物の原料としても価値あるもので
ある。また化合物（Ｉ）およびそのエステル体はその５
位のハロゲン部子を他の基に置き換えて「用物質に４（
こともできる。

次に本発明の化合物の抗菌活性データを挙げる。

”実験条件 最小発育阻止１０度（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）はＣｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ、２９（１）　、７Ｂ（＋９８１）に
記αの方法に準じて測定し、その結果を上記表中に示し
た。

１実施例４−　（１）の化合物を意味する（以下同じ）
。

また、本発明化合物（Ｉ）は動物実験において−も儂れ
た抗菌活性を打する。更に、本発明の化合物は皮下注射
時における皮目刺激性が弱く、注射用抗菌剤としてもそ
の開発が期待される。

本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場合、その
投与量は、年令９体重、屈伏、投与経路等により異なる
が、１日当り５鴫〜５ｇを１回ないし数回に分けて投与
することが推奨される。投与経路は経口、非経口のいず
れでも上い。

本発明の化合物はΩ末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に！！製された形で投与される。その具体例とし
ては、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤
、シロップ剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。これら
の製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体とし
ては、デンプン。

マンニット、桔品セルロース、ＣＭＣＮａ、　水、　エ
タノール等の製剤分野に勿いて常用され、かつ本発明の
化合物と反応しない物質が用いられる。注射用担体とし
ては、水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注
射剤の分野で常用される担体が挙げられる。

上記の液剤および軟膏剤はまた、耳昌咽喉科や眼科にお
ける治療においても使用されつる。

次に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を更に具体的
に説明する。

参考例　１ ３−シクロプロピルアミノ−２−（ペンタフルオロベン
ゾイル）アクリル酸エチル： 公知化合物ペンタフルオロベ７ゾイル酢酸エチル［Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３５．９３０　（１９７０）コ２
５ｇ、オルトギ酸エチル２０ｇ、無水酢酸２３ｇの混合
物を２時間加熱−流したのち、反応混合物を減圧で濃縮
乾固する。残渣をジエチルエーテル１００１に溶かし、
室温でシクロプロピルアミ：１５．１ｇのジエチルエー
テル溶液８０１を加えて２０分間撹拌する。反応混合物
を減圧で濃縮乾固し、得られる粗結晶を９イソプロピル
エーテルから再結晶して、３−シクロプロピルアミノ−
２−（ペンタフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル２
８ｇを得る。ｍ、　９．８９℃。

実施例　１ １−シクロプロピル−ａ　ａ　７．８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸およびそのエチルエステル：（１）　３−シクロプ
ロピルアミノ−２−（ペンタフルオロベンゾイル）アク
リル酸エチル２８ｇを無水テトラヒドロ７ラン１２０■
ｌに溶かし、室二下に６０％水素化ナトリウム３．８５
ｇを加えて１０分間撹拌する。溶媒を減圧で留去し、残
渣に氷水を加えたのちクロロホルムで抽出する。仔機層
を無水硫酸マクネシウムで乾燥したのちクロロホルムを
留去する。得られる粗結晶を酢酸エチルから再結晶して
、ｌ−シクロプロピル−ａ　＆　７．８−テトラフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カル
ボン酸エチル１８．４ｇを得る。

ｍ、　９．１７０〜＋７１”Ｃ。

（２）　この化合物１０ｇ、氷酢酸６０１．水５００ｎ
ｌ、　ｉＱ硫１！１７ｍ１の混合物を３０分加熱２流す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、析出する結晶を４別し水
洗する。

クロロホルムから再結晶して、１−ンクロプロピルー５
．　Ｇ１７．８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリ／−３−カルボンｍ８．１ｇを得る。

ｍ、　９．１８１〜１８２℃。

実施例　２ １−シクロプロピル−５，８，８−）リフルオロ−７−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ｌ−シクロプロピル−１０，８−テトラフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボンａ　
２．Ｏｇ　、　　１−ネルミルピペラジン０．７５ｇ、
ピリジン３０１の混合物を５０℃で１時間加熱撹拌する
。反応液を減圧でｅ４縮乾固し、残渣に水を加えてクロ
ロホルムで抽出する。抽出液を乾燥したのちクロロホル
ムを留去し、残渣にエタノールを加え、析出する結晶を
４取する。クロロホルム−エタノールから再結晶して、
ｌ−シクロプロピル−５，６，８−）リフルオロ−７−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリ／−３−カルボン１！Ｉ１．５８
ｇを得る。

ｍ、９．２９０〜２９７℃。

実施例　３ 実施例２と同様の方法によって、１−シクロプロピル−
５，８，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸と１−アセチルピ
ペラジンから、７−（４−アセチル−１−ピペラジニル
）−１−シクロプロピル−５゜ａ８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
を得る。

ｍ、　９．２４５〜２４６℃。

実施例　４ １−シクロプロピル−５，ａ８−）リフルオロ−７−（
１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリ／−３−カルボン酸およびその塩酸塩： （１）ｌ−シクロプロピル−５，６，８−）リフルオロ
−７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５
ｇと１５％塩酸１５−１の混合物を９０〜１００℃で１
時間和Ｑ撹拌する０反応液を減圧で濃縮乾固し、得られ
る結晶を水から再結晶して、１−シクロプロピル−へ８
．８−）リフルオロ−７−（１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボンｌ！
Ｉ塩酸塩０．２５ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２７０〜２８０℃（分解）。

（３）　　この化合物１７０　ｍｇを水５ｍｌに溶かし
、ｌＯ％ア／モニア水でｐＨ７〜８に調製する。析出す
る結晶を成泡し、水洗後乾燥して、１−シクロプロピル
−５，Ｇ、８−）リフルオロ−７−（１−ピペラジニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボンＦ！！１１４０嘗ｇを？爆る。

ｍ、　ｐ、　２０８〜２１３℃。

実施例　５ １−シクロプロピル−５，８，８−）リフルオロ−７−
（５−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１−シクロプロ
ピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボンｆｆ１９１０
　Ｂ、　　２−メチルピペラジ７３２０鳳ｇ。

ピリジン１０１の混合物を８０℃で１時間加熱撹拌する
０反応液を減圧で濃縮乾固した後、残渣を希アンモニア
水に溶かし活性炭で処理する。濾液を減圧でｅＪ縮し、
ｐＨ７〜８とする。析出する結晶をに２　Ｎし、水洗後
乾燥して、１−シクロプロピル＝５．８．８−　）リフ
ルオロ−７−（５−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボンＦ１
８１０璽匹を得る。

ｍ、　り、　２３５〜２３７℃。

実施例５と同様にして、以下の実施例６〜１５の化合物
を得る。

実施例　６ ！−シクロプロピルーａａ８−）リフルオロ−７−［（
Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキツキ／リン−３−カルボン酸、　ｍ、　
ｐ、　２３０〜２３２℃（分解）、［αコ＝−３Ｇ、５
　（ｃ　＝　０．２．　　クロロホルム−メタノール（
３：ｌ）） 実施例　７ １−７クロプロピルー５．６．８−）リフルオロー７−
　［：　（Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］−１
，４−ジヒドロ−４−オキツキ／リン−８−カル・トン
酸、　　ｍ、　ｐ、２２８〜２３１’ｃ、　　［（２］
　　＝＋３０．０（ｃ　＝　０．２．　　クロロホルム
−メタノール（３：ｌ）　）　。

実施例　８ １−シクロプロピル−５，ａ８−）リフルオロ−７−（
５，，１−ジメチル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリ７−３−カルボ７　ａ　、　
　ｍ、　９．２０９〜２１１”Ｃ。

実施例　９ １−シクロプロピル−５，ａ８−トリフルオロ−７−（
シス−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ／酸、　
ｍ、　ｐ、　２５９〜２６０℃。

実施例　１０ ７−（４−アミノメチルピペリジノ）−１−シクロプロ
ピル−５，８，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　２８８〜２９３℃（分解）。

７−　（ｒ−３−アミノ−３，ｔ−４−ジメチル〜　ｌ
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５゜ａ８−ト
リフルオロ−１，４−９ヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸、　ｍ、　ｐ、　３００°Ｃ以上。

実施例　１２ ７−　（ｒ−３−アミノ−３−メチル−ｔ　−ｔｌ−ヒ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸。

ｍ−ｐ−２９０〜２９９℃。

実施例　１３ ７−　（ｒ−３−７ミノー３−メチル−ｔ−４−メＦキ
シメチルー１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
５，ａ８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボンＭ。

ｍ、　ｐ、　２２０〜２２８℃。

実施例　１４ ７−　（ｒ−３−アミノ−３−メチル−ｔ−４−フルオ
ロメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
５，８，８−）リフルオロ−１，４−ツヒドロー４−オ
キンキノリン−３−カルボンｒＩｉ。

ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　１５ １−シクロプロピル−５，８，８−トリフルオロ−７−
［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、　ｍ、　９．２０８〜２０９℃。

実Ｓ９巨イう−１１６ １−シクロプロピル−５４８−トリフルオロ−７−（５
−フルオロメチル−１−ピペラジニル）−１，４−９ヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ｌ−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
７酸２．Ｏｇ、２−フルオロメチルビペラジン０．８ｇ
　、　　ピリジン２０■１の混合物を５０℃でＩ　１７
間加熱撹拌する。反応液を減圧でＧ縮乾固し、残渣に水
を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後濃縮
し、５５渣をンリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出
液：クロロホルム−メタノール）−で精製シて、１−シ
クロプロピル−５，Ｇ、８−）リフルオロ−７−（５−
フルオロメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボンｍｏ、４２ｇを
得る。クロロホルムから再結晶する。ｍ、　９．２１９
〜２２０℃。

実施例１６と同様にして、以下の実施例１７〜１８の化
合物を得る。

実施例　１７ １−シクロプロピル−５，ａ８−トリフルオロ−７−（
５−ヒドロキシメチル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、　　
ｍ、　ｐ、　２２３〜２２４℃。

実施例　１８ １−シクロプロピル−５，８，８−）リフルオロ−７−
（５−メトキシメチル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、　ｍ
、　ｐ、　１５８〜１５９℃。

７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−５，６，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクａプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボ
ンｆｆ１０．８ｇ、　　３−アミノ−３−メチルピロリ
ジン０．８ｇ、　　アセトニトリル３５１の混合物を５
０℃で３０分加熱撹拌する。析出する結晶を濾取し水洗
する。この結晶を１０％アンモニア水に溶かし活性炭で
処理した後、減圧で濃縮する。析出する結晶を濾取し、
水洗徒乾燥して、？−（３−７ミノー３−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５，ａ８−トリ
フルオロ−！、４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３
−カルボンＦＩ０．８１　ｇを得る−　ｍ、　ｐ、　２
８０〜２８２℃。

実施例１９と同様にして、以下の実施例２０〜２３の化
合物を得る。

実施例　２０ ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−５，ａ８−トリフルオ
０−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸、　ｍ、　ｆ）、　２５５〜２５６℃。

実施例　２１ ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−ｊａ８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボンＷ
ｔ　、　ｍ、　Ｐ、　２（３４〜２８５℃。

実施例　２２ １−シクロプロピル−５，ａ８−）リフルオロ−７−（
５−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、　　ｍ、　
９．２９（ｆ〜２９８℃。

実施例　２３ ？−Ｃ３−（（１−アミノ−１−メチル）エチル）−１
−ピロリジニル’］−１−シクａプロピル−＆へ８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボ／ｍ。

ｍ、　ｐ、　２７３〜２７４℃。

実施例　２４ ７−（シス−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−へ８．８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−
カルボンａ： （１）１−シクロプロピル−５，ａ　７．８−テトラフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１．３２ｇ、　　シス−３−トリフルオロア
セチルアミノ−４−フルオロメチルピロリジン１．４１
ｇ、　　ピリジンｌＯ■１の混合物を５時間加熱還流す
る。反応液を減圧で０縮乾固し、残渣に水を加え、析出
する結晶を濾取する。ジメチルホルムアミドから再結晶
して、１−シクロプロピルー−へ８−トリフルオロ−７
−（シス−３−トリフルオロアセチルアミノ−４−フル
オロメチル−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒド０−
４−オキツキ７　＋）　ｙ　−３−カルホｙｌ！１１．
２５ｇヲｔ５ル。

ｍ、　ｐ、　２８３〜２８４℃。

■　この化合物１．Ｏｇと１０％水酸化ナトリウム水溶
液５■１の混合物を８０〜９０℃で１時間加熱撹拌する
０反応液を氷酢酸で１１１８〜９に調製し、析出する結
晶を濾取する。ジメチルホルムアミドから再結晶して、
７−（シス−３−アミノ−４−フルオロメチル−１−ピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−５，０，８−）リ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３
−カルボ／酸０．５２ｇを得る。　ｍ、　ｐ、　２５２
〜２５３℃。

実施例　２５ ７−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプ
ロピル−５，ａ８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸：（１）　　実施
例２４（１）と同様の方法によって、１−シクロプロピ
ル−５，Ｇ、　７．８−テトラフルオロ−１゜４−ジヒ
ドｃｌ−４−オキンキノリンー３−カルボン酸と３−ト
リフルオロアセチルアミノアゼチジンから、１−シクロ
プロピル−５，＆８−トリフルオロ−７−（５−）リフ
ルオロアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る
。

ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

■　この化合物を実施例２４■と同様に処理して、７−
（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピ
ル−３４８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸を得る。　ｍ、　９．２
４７〜２４８℃。

実施例　２６ ７−（４−７ミノピベリジノ）−１−シクロプロピル−
５，ａ８−）リフルオロ−１，４−−、’ヒドロー４−
オキソキノリ／−３−カルボ／酸：ｌ−シクロプロピル
−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリ／−３−カルボｙｌ１１．ｏｇ、４
−７ミノヒヘリジ７１．０ｇ　。

アセトニトリル４０■１の混合物を室温で３０分撹拌す
る０反応液を減圧で濃縮乾固した後、残渣に水を加え析
出する結晶を濾取する。クロロホルム−エタノールから
再結晶して、７−（４−７ミノピベリジノ）−１−シク
ロプロピル−へａ８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリ／−３−カルボンＷＩＯ，９１ｇを
得る。

ｍ、　９．２９２〜２９６℃（分解） 実施例　２７ １−シクロプロピル−５，ａ８−トリフルオロ−７−モ
ルホリノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸： １−シクロプロピル−５，ａ　７．８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ンｍ　１．０ｇ　、モルホリ／２９０■巨、ピリジ／２
０１の混合物を６０℃で１．５時間加熱撹拌する。

反応液を減圧でｔ５縮乾固し、残渣に水を加えクロロホ
ルムで抽出する。抽出液を乾燥後、クロロホルムを留去
し、析出する結晶を濾取する。クロロホルムから再結晶
して、１−シクロプロピル−へへ８−トリフルオロ−７
−モルホリノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４７５曹巳を得る。ｍ、　９．３００
℃以上。

実施例２７と同様にして、以下の実施例２８〜２９の化
合物を得る。

１−シクロプロピル−５，８，８−）リフルオロ−７−
（２−ヒドロキシメチルモルホリノ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、　ｍ、　９
．２１１３〜２１８℃。

実施例　２９ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−シクロプロ
ピル−５，ａ８−）リフルオロ−１，４−ジヒドｏ−４
−オキソキノリン−３−カルボ／酸。

ｍ、　９．２０３〜２０４℃。

実施例　３０ ７−（２−アミノメチルモルホリノ）−１−シクロプロ
ピル−５，ａ８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩： （Ｉ）１−シクロプロピル−５，８，７，８−テトラフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ／す／−３−
カルボンｆｆ１１．１５ｇ、　　２−アセチルアミノメ
チルモルホリノ９５０璽ｇ、ビリジ／２０１の、ｆＡ合
物を１００℃で１時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃
縮乾固し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出する。抽
出液を乾燥後、クロロホルムを留去し、析出する結晶を
４取する。エタノール−酢酸エチルから再結晶して、７
−　（２−アセチルアミツメデルモルホリノ）−１−シ
クロプロピル−５，ａ８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ＋−／す／−３−カルボン酸５３０冒
ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２１９〜２２０℃。

■　この化合物４５０■ｇと１５％塩酸５■１を１．５
時間加熱還流する０反応液を減圧で濃縮乾固し、得られ
る結晶を水から再結晶して、７−（２−アミノメチルモ
ルホリノ）−１−シクロプロピル−５゜へ８−トリフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ／す／−３−カ
ルボン酸塩酸塩００　ｍｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２０５〜２６８℃。

実施例　３１ ７−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−５゜６．８
−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
／−３−カルボ７酸： １−シクロプロピル−５，ａ　７．８−テトラフルオロ
ー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン！１１５３０ｍｇ、ベンジルアミ７２０７　ｍｇ、　
　ピリジン３１の混合物を４時間加熱ａ流する０反応液
を減圧でＯ縮乾固し、残渣に水とエタノールを加える。

析出する結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから
再結晶して、７−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル
ー−８，８−）リフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボｙ　１１１９４７５１ｇを得
る。　ｍ、　ｐ、　２１８〜２２０℃。

実施例　３２ ７−アミノ−１−シクロプロピル−へへ８−トリフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カル
ボ／！！ｌニ ツーベンジルアミ／−１−シクロプロピル−へへ８−ト
リフルオロ−１，４−−、’ヒドロー４−オキンキノリ
／−３−カルボ７１！１２５０履ζを氷酢酸５−１に溶
かし、５％パラジウム−炭素３０１ｇの存在下に加水素
分解する。触媒を４去し、１液を減圧でｌｉ５縮乾固す
る。残渣に水を加え、析出する結晶を濾取して、７−ア
ミノ−１−シクロプロピル−へへ８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボ７１
１１７５■ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　３３ １−シクロプロピル−５，８，８−トリフルオロ−７−
（１−ピロリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ／
リン−３−カルボンｍニ ア−アミノ−１−ンクロブロビルー５．ａ８−トリフル
オロ−１，１１−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−
カルボン酸３００■を酢酸５１に溶かし、これに２．５
−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒト１７ラン２
［ｉｏ　Ｂを加えて１００℃で３０分加熱撹拌する。酢
酸を減圧で留去し、残渣に水を加えて水冷する。析出す
る結晶を濾取し水洗する。この結晶を酢酸水溶液に溶か
し、活性炭で処理した後、アンモニア水で中和する。析
出する結晶を濾取し水洗しで、１−シクロプロピル−５
，８，８−）リフルオロ−７−（ｌ−ピロリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキフキ／リン−３−カルボ７　酸
３２０■にを得る。　ｍ、　ｐ、　２３８〜２３８℃。

実施例　３４ １−シクロプロピル−ａｏ、８−）リフルオロ−７−ヒ
ドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボンＩＩＩＩＩ： １−シクロプロピル−５，８，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
７Ｍ２．０ｇ、２０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１
および水２０１の混合物を１００〜１１０℃で６時間加
熱撹拌する。不溶物を濾去した後、塩酸で酸性とする。

析出する結晶を４取し水洗して、１−シクロプロピル−
５，８，８−）リフルオ０−７−ヒドロキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリ７−３−カルボｙｆｉ１．
８ｇを得る。

ｍ、　ｌ）、　２８５〜２８８℃。

参考例　２ ３−（４−フルオロフェニル）アミ／−２−（ペンタフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチル： 参考例１と同様の方法によって、ペンタフルオロベンゾ
イル酢酸エチルと４−フルオロアニリンから、３−（４
−フルオロフェニル）アミノ−２−（ペンタフルオロベ
ンゾイル）アクリル酸エチルを得る。　ｍ、　ｐ、　１
１９℃。

実施例　３５ １−（４−フルオロフェニル）−５，８，７，８−テト
ラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキツキ７リンー
３−カルボッ＃： ３−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−（ペンタフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルを実施例１と同様
に反応処理して、１−（４−フルオロフェニル）−５，
８，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。ｍ、　ｐ、　
２７１〜２７２℃。

実施例　３６ ７−（３−７ミノメチルー１−ピロリジニル）−５，ａ
８−）リフルオロ−！−（４−フルオロフェニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキツキ／す／−３−カルボン酸
： １−（４−フルオロフェニル）−５，α７，８−テトラ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸と３−アミ７メチルビロリジンを実施例５
と同様に反応処理して、？−（３−７ミノメチルー１−
ピロリジニル）−５，ａ８−トリフルオロ−１−（ｌｌ
−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキツ
キ７リンー３−カルボン酸を得る。ｍ、　９．２７２〜
２７９℃（分解）。

特許出願人　　大日本製薬株式会社 代　　理　　人　　　　小　　島　　−晃手続補正書印
発） 昭和６２年６月３θ日 １、事件の表示 昭和６２年特許願第１０２５８０号 ２発明の名称 新規キノロンｙＪ４体、そのエステル およびその塩 ａ補正をする者 ４、代理人　〒５６４ 住所大阪府吹田市江の本町３３番９番号大日本製薬株式
会社　総合研究所内 ｉ補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 α補正の内容 （１）明細書の第２２頁Ｉｓ〜１６行目にｒ［ａコニ−
３０，５４とあるのを、「［α］２９＝　−３Ｂ、５°
」と補正する。

■明細書束２３頁３行目に「［αコニ　＋　３０．ＯＪ
とあるのを、ｒ［α］２９＝　＋　３６．Ｏ”　Ｊと補
正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびＸ＿３は同一または異な
   ってハロゲン原子を意味し、 Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロア
   ルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を
   意味し、 Ｒ＿２はハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級アルキル
   オキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アル
   キルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、モノもしくは
   ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−ヒドロキシ低級アルキル
   −Ｎ−低級アルキルアミノ基、置換基を有していてもよ
   いベンジルアミノ基、置換基を有していてもよいピロリ
   ル基または下記式で表わされる基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を意味し、ここにＹは酸素原子、硫黄原子またはＲ＿６
   −Ｎを意味し、 Ｒ＿３およびＲ＿４は水素原子または低級アルキル基を
   意味し、 Ｒ＿５は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
   ルキル基、低級アルキルオキシ低級アルキル基またはハ
   ロゲノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿６は水素原子、低級アルキル基、アシル基または置
   換基を有していてもよいベンジル基を意味し、 Ｚ＿１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
   ルキル基、低級アルキルオキシ低級アルキル基、アミノ
   低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低
   級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル基を意味し、 Ｚ＿２は水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、モノも
   しくはジ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル基
   またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル
   基を意味し、 ｎは整数３、４または５を意味する。） で表わされるキノロン誘導体、そのエステルおよびその
   塩。