JPS59212474A - ７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、その製造方法及び該化合物を含ん
でなる抗バクテリア剤（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｔａｌ　
ａｇｅｎｔｓ　）に関する。

本発明によシ、式（１） 式中、Ｒ′及びＲ２は同一もしくは相異なるものである
ことができ、そして随時ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノまたはジメチルアミノ基で置換されていてもよい
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、更にＲ１及びＲ２は、
これらが結合した窒素原子と一緒になって、環員として
原子または基−０−１−ｓ−、−５ｏ−、−ｓｏ、−も
しくはンＮＲ８を追加的に含むことができ、そして随時
炭素原子にＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、炭素
原子１〜３個を有するアルコキシ、アミノ、メチルアミ
ノまたはエチルアミノで一置換乃至三置換されていても
よく且つ各炭素原子が１個のみの置換基をもつことがで
きる５員または６員の複素環式環を形成し、 Ｒ３は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ヒドロキ
シル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り
炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキルメルカ
プト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シア
ノ基またはアルコール部分に炭素原子１〜４個を有する
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分枝鎖
状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル基、
脂肪族部分に炭素原子４個までを有し且つフェニル基に
おいて随時置換されていてもよいフェニルアルキル基、
随時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフッ素で一
置換または二置換されていてもよいフェニル基、随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素及びフッ素で一置換まだは
二置換されていてもよいフェニルアシル基、炭素原子６
個までを有するオキソアルキル基並びに環式部分に炭素
原子６個まで、そして非環式部分に炭素原子３個までを
有する／クロアルキルーアルキル基を弄わし、そして更
に基Ｃ０Ｒ４、ＣＮまたはＳＯ，Ｒ”を表わし、Ｒ４は
水素或いは炭素原子１〜４個を有し且つアミノ、アルキ
ル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキー　　ジカ
ルボニル、カルボキシル、炭素原子１〜３個を有するア
ルコキシ及びトリフルオロメチルチオからなる群よシ選
んだ１個または２個の置換基で随時置換されていてもよ
い直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは
炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１個１
だは２個を有するアルキルチオ、ベンジルオキシまたは
アミノを表わすか、或いは炭素原子１〜５個を有し且つ
アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカ
ルボニルまたはカルボキシルで随時置換されていてもよ
いアルキルアミノを表わし、そして Ｒ５は炭素原子１〜３個を有する直鎖または分校鎖状の
アルキル、フェニルまたはメチルフェニルを表わす、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンーキノリンカルポン
酸及びその製薬学的に有用な塩が見出された。

従って本化合物は人間及び獣医薬、予防を含めた獣医薬
並びに魚の処置に対する活性化合物として適している。

式（＋）の好ましい化合物は Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異なるものであることが
でき、そして随時ヒドロキシルまたはアミン基で置換さ
れていてもよいＣ１〜Ｃｓ−アルキル基を表わし、更に
Ｒ１及びＩ？２は、これらが結合した窒素原子と、Ｊに
方って、環員として原子または基−ｏ−、−ｓ−、−ｓ
ｏ、！−または、Ｎ−Ｒ３を追ノ用的に含むことができ
、そして随時炭素原子上にＣ１〜Ｃ３−アルキル、ヒド
ロキシル、アミノまだはメチルアミンで一置換または二
置換されていてもよく且つ各炭素原子が１個のみの置換
基をもつことができる５員または６員の複素環式環を形
成し、Ｒ８が水素、または炭素原子１〜４個を有Ｌ、ｆ
ｌつ随時ヒドロキシル、トリフルオロメチルメルカプト
、アルギル基当り炭素原子１個まだは２個を有するアル
コキシもしくはアルキルメルカプト基、シアン基または
アルコール部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ
カルボニル基で置−換されていてもよい分枝鎖状または
直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表
わすか、或いはベンジルオキシカルボニル基、脂肪族部
分に炭素原子２個までを有し且つフェニル基においてニ
トロまたはアミノで随時置換されていてもよいフェニル
アルキル基を表わすか、或いはフェナシル基、炭素原子
５個までを有するオキソアルキル基及び環式部分に炭素
原子６個までそして非環式部分に炭素原子２個までを有
するシクロアルキル−アルキル基を表わし、そして更に
基Ｃ０Ｒ４、ＣＮまたはＳＯ，Ｒ’を表わし、Ｒ４が水
素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時アミン、メト
キシカルボニル、カルボキシル、炭素原子１個または２
個を有するアルコキシもしくはトリフルオロメチルチオ
からなる群より選んだ１個または２個の置換基で置換さ
れていてもよい直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表わ
すか、或いは随時塩素またはヒドロキシルで置換されて
いてもよいフェニルを表わすか、或いは炭素原子１〜３
個を有するアルコキシ、アミンまたは炭素原子１〜５個
を有し且つアルキル部分に炭素原子１個または２個を有
するアルコキシカルボニルもしくはカルボキシルで随時
置換されていてもよいアルキルアミノを表わし、そして
Ｒ６がメチル、エチル、フェニルまたはメチルフェニル
を表わす、 化合物である。

式（１）の殊に好ましい化合物は Ｒ１及びＲ２が同一もしくは相異なるものであることが
でき、そして随時ヒドロキシル基で置換されていてもよ
い０１〜Ｃ７−アルキル基を表わし、更にＲ′及びＲ２
は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、環員と
して基Ｎ−Ｒ５を追加的に含むことができ、そして随時
炭素原子に０１〜Ｃ２−アルキルまたはヒドロキシルで
一置換または二置換されていてもよく且つ各炭素原子が
１個のみの置換基をもつことができる６員の複素環式環
を形成し、 Ｒ３が水素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時ヒド
ロキシル基またはアルコール部分に炭素原子１個または
２個を有するアルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニルを嵌わすか、或いは随時フェニル基にお
いてアミンで置換されていてもよいベンジル基を表わす
か、或いはフェナシル基、炭素原子４個までを有するオ
キソアルキル基及びシクロプロピルメチル基を表わし、
そして更に基Ｃ０Ｒ４または５ｏ２Ｒ６を表わし、 Ｒ４が水素、炭素原子１個または２個を有し且つ随時ア
ミン及びカルボキシルからなる群より選んだ置換基で置
換されていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原
子１個または２個を有するアルコキシまたはベンジルオ
キシを表わし、そして Ｒ′′はメチルを表わす、 化合物である。

更に、式（Ｉ）の７−アミノ−１−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸は、式（ＩＩ）のトリフルオロ−
キノロンカルボン酸を適当ならば酸結合剤の存在下にお
いて式（ｍ） ｚ 式中、Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する、のアミンと
反応させた際に得られることを見出した（方法Ａ）。

また本発明による式（１）の化合物は式（１但しピペラ
ジニル基はその炭素原子上に”Ｉ”Ｃ４−アルキルによ
って一置換乃至三置換されていてもよく、そして各炭素
原子は１個のみの置換基をもつことができる、の７−ピ
ペラジニル−キノロンカルボン酸を酸結合剤の存在下に
おいて式（Ｖ）Ｒ３Ｘ　　　　　　　　　　　（ｖ　）
式中、Ｒ３は上記の意味を有するが、但し水素であるこ
とはできず、そして Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシルオキシ、エト
キシ、フェノキシまたは４−ニトロンエノキシラ表ワス
、 の化合物と反応させる方法によって得ることができる（
方法Ｂ）。

また本発明による式（１）の化合物は、式（ＩＶ）の７
−ピペラジニル−キノロンカルボン酸、但しピペラジニ
ル基はその炭素原子上にＣ，−Ｃ４−アルキルによって
一置換乃至三置換ｆれてぃてもよく、そして各炭素原子
は１個のみの置換基をもっことができる、を式（１ 式中、Ａは炭素原子２個または３個を有する随時置換さ
れていてもよいアルキレン鎖、またはアリーレン基を表
わす、 の無水物と反応させて本発明による式（Ｉα）但しピペ
ラジニル基はその炭素原子上にＣ１〜Ｃ４−アルキルに
よって一置換乃至三置換されていてもよく、そして各炭
素原子は１個のみの置換基をもつことができる、の化合
物を生成させた際に得ることができる（方法Ｃ）。

また本発明による式（１）の化合物は、式（ＩＶ）の７
−ピペラジニル−キノロンカルボン酸、但シピペラジニ
ル基はその炭素原子上にＣ１〜Ｃ４−アルキルによって
一置換乃至三置換されていてもよく、そして各炭素原子
は１個のみの置換基をもつことができる、を式（■） Ｂ＋ｃＨ＝ｃｎ、　　　　　　　　　（■）式中、Ｂは
ＣＮ、Ｃｏ−Ｒ６、ＣＯＯＲ７であり、 Ｒ６はメチルまたはエチルを表わし、そして Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−もしくはインプロピルまだ
はベンジルを表わす、 のミハエル受容体（Ｍｉｃｈａｅｌ　ａｃｃｅｐｔｏｒ
ｓ　）と反応させた際に得ることができる（方法Ｄ）。

方法Ａによる反応において、出発物質として２−メチル
ピペラジン及び１−シクロプロピル−６１７，８−）リ
フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボン酸（Ｉｔ）を用いる場合、その反応過程は次
の反応式によって示すことができる： 方法Ｂによる反応において、出発物質としてヨウ化エチ
ル及び１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸を用いる場合、その反
応過程は次の反応式によって示すことができる： 例えば方法Ｂによる式（ＩＶ）と（Ｖ）との反応におい
て、出゛発化合物として１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピ
ペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸及び
酢酸無水物を用いる場合、その反応過程は次の反応式に
よって示すことができる： 例えば方法Ｃによる式（１）と（ｌとの反応において、
出発化合物としてｌ−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４＝オキソ−７−（ピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸及びコハク
酸無水物を用いる場合、その反応過程は次の反応式によ
って示すことができる： 例えば方法りによる式（りと（■）の反応において、出
発化合物として１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジニ
）Ｌ／−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸及びメ
チルビニルケトンを用いる場合、その反応過程は次の反
応式によって示すことができる： 方法Ａに従って出発物質として用いることかできる式（
ｕ）の１−シクロプロピル−６，７，８−ドリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸は次の反応式に従って製造することができる： （１１（２１ （ｎ） 上記の反応式に従い、マロン酸ジエチル（２）をマグネ
シウムメチレートの存在下において２，３゜４．５−テ
トラフルオロベンゾイルクロライド（１）でアシル化し
てアロイルマロネートを生成させる。

また（１）の代りに２．３，４．５−テトラフルオロベ
ンゾイルフルオライドを用いることもできる。

触媒量の硫酸または７）−）ルエンスルホン酸を用いて
水性媒質中で（３）の部分的加水分解及び脱カルボキシ
ル化により良好な収率でアロイル酢酸エチル（４）を生
じ、このものを０−ギ酸トリエチル／酢酸無水物によっ
て２−　（２、３、４、５−テトラフルオロベンゾイル
）−３−エトキシ−アクリル酸エチルに転化する。溶媒
例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホルム、シク
ロヘキサンマタはトルエン中で（５）とシクロプロピル
アミンとの反応により、やや発熱反応において所望の中
間生成物（６）を生じる。

環式化反応（６）→（力は約６０〜３００℃、好ましく
は８０〜１８０℃の温度範囲で行われる。

希釈剤としてジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド及び好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
を用いることができる。

この反応段階に対する適当な酸結合剤はカリウムｔｅｒ
ｔ−７’チレート、ブチルリチウム、フェニルリチウム
、フェニルマグネシウムブロマイド、ナトリウムメチレ
ート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム並びに殊に好ましくはフッ化カリウム及びフッ化ナト
リウムである。塩基の１０モルチ過剰量を有利に用いる
ことができる。

最終工程において起こる塩基性または酸性条件下での（
力のエステル加水分解により、１−シクロプロピル−６
，７，８−、）リフルオロ−１，４〜ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（Ｉｌ）が誘導される。

この合成径路に対して出発物質として用いる２゜３．４
．５−テトラフルオロベンゾイルクロライド（１）は塩
化チオニルを用いて２，３，４．５−テトラフルオロ安
息香酸から文献により公知の普通の方法によッテ得られ
る（　Ｇ　、　Ｇ　、　Ｙｏｋｏｂｓｏｎ、　Ｖ、Ｎ。

０ｄｉｎｏｋｏｖ及びＮ、Ｎ、Ｖｏｒｏｚｈｔｓｏｖ　
Ｊｒ、、　Ｚｈ、０ｂｓｈ。

Ｋｈｊ？７＋、、３６，１３９（１９６６））。このも
のは７５〜８０°Ｃ／１７ミリバールの沸点を有する。

２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルフルオライ
ドは４６〜ｂ を有する（ｎ”：　１．４３７５　）。

出発物質として用いるアミン（Ｉｌｌ）は公知のもので
あるか、或いは文献から公知の方法によって得ることが
できる。例として次のものを挙げることができる：モル
ホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピロリジン、ジ
メチルアミン、エチル−メチルアミン、ピペラジン、Ｎ
−メチルビペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−β−
ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ−ホルミルピペラジン
、２−メチルピペラジン、１，２〜ジメチルピペラジン
、シス−及びトランス−２，５−ジメチルピペラジン、
シス−及びトランス−２，６−シメチルピベラジン、２
−エチルピペラジン、２−プロビルヒヘラジン、２−イ
ソプロピルピペラジン並ヒに２−インブチルピペラジン
。

出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は公知である。

その例として次のものを挙げることができる：メチルア
イオダイド、メチルブロマイド、エチルアイオダイド、
エチルブロマイド、エチルクロライド、２−ヒドロキシ
エチルクロライド、３−ヒドロキシプロピルクロライド
、４−ヒドロキシブチルクロライド、ｎ−プロピルブロ
マイド、イソプロピルアイオダイド、ｎ〜ブチルブロマ
イド、イソブチルブロマイド、５ｅＣ−ブチルクロライ
ド、ｎ−ペンチルクロライド、３−メチルブチルクロラ
イド及びｎ−ヘキシルブロマイド。

ギ酸酢酸無水物、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、ア
セチルクロライド、クロロアセチルクロライド、ジクロ
ロアセチルクロライド、ブロモアセチルプロライド、ブ
チリルクロライド、４−クロロブチリルクロライド、イ
ソブチリルクロライド、３−メチルブタイルクロライド
、ベンゾイルクロライド、３−クロロベンゾイルクロラ
イド、４−フルオロベンゾイルクロライド、４−ニトロ
ベンゾイルクロライド、４−メチルベンゾイルクロライ
ド、コハク酸モノメチルエステルモノクロライド、トリ
フルオロメチルチオアセチルフルオライド、４−ニトロ
フェニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリ
シン、４−ニトロフェニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブ）キシカ
ルボニル）−グリシン、　　　−°　　・ 去表系是↓十食４毎タツ平４−ニトロフェニルＮ−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、４−ニ
トロフェニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
り一ロイシン、４−ニトロフエニ／ｌ／＃　−’（ｔ　
ｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、３−メ
トキシプロピオニルクロライド、クロロ炭酸メチル、ク
ロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチル
、塩化シアン、炭酸ジフェニル、臭化シアン、ジメチル
カルパテイルクロライド、メタンスルホニルクロライド
、エタンスルホニルクロライド、フロパン−１−スルホ
ニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、４−
トルエンスルホニルクロライド、ブタン−１＝スルホニ
ルクロライド及びジクロロフルオロメタンスルホニルク
ロライド。

本発明に従って使用し得る無水物（Ｖｌ）は公知である
。その例として次のものを挙げることができる：コハク
酸無水物、メチルコハク酸無水物、グルタル酸無水物、
フタル酸無水物及びテトラクロロ７タル酸無水物。

本発明に従って使用し得る式（■）の化合物は公知であ
る。その例として次のものを挙げることができる：アク
リロニトリル、メチルビニルケトン、アクリル酸メチル
、アクリル酸エチル及びアクリル酸ベンジル。

方法Ａによる式（Ｉ）と（ＩＩＩ）との反応は好ましく
は希釈剤中で、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
、スルホラン、水、アルコール、例えばメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツールもしく
はグリコールモノメチルエーテル、またはピリジン中で
行われる。またこれらの希釈剤の混合物を用いることが
できる。

酸結合剤として全ての普通の無機及び有機性酸結合剤を
用いることができる。これらには好ましくはアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミ
ジンが含まれる。殊に適するものとして個々に次のもの
を挙げることができるニトリエチルアミン、１，４−ジ
アザビシクロ〔２゜２２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、過
剰量のアミン（ＩＩＩ）または１，８−ジアザビシクロ
［：　５．４．０　〕ウンデク−７−二ン（ＤＢＵ）。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
にこの反応は約２０乃至２００’Ｃ間、好ましくは８０
乃至１８０℃間で行われる。

この反応は大気圧下で行うことができるが、しかしまだ
昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約１乃至約１
００バール、好ましくは１乃至１０バール間で行われる
。

本発明による方法を行う際に、カルボン酸（ＩＩ）１モ
ル当りアミン（ｍ）１〜１５モル、好ましくは１〜６モ
ルを用いる。

式（ｌと（ｖ）との反応は好ましくは希釈剤中で、例え
ばジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スル
ホ２ン、水、アルコール例えばメタノール、エタノール
、ｎ−ブロノくノール、インプロパツールもしくはグリ
コールモノメチルエーテル、またはピリジン中で行われ
る。またこれらの希釈剤の混合物を用いることもできる
。

酸結合剤として全て普通の無機及び有機性酸結合剤を用
いることができる。これらには好ましくはアルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機アミン及びアミジ
ンが含まれる。殊に適するものとして個々に次のものを
挙げることができる；トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ〔２２２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）または１
，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−エ
ン（ＤＢＵ）。

反゛座温度は実質的な範囲内で変えることができる。一
般に反応は約２０乃至１８０℃間、好ましくは４０乃至
１１０℃間で行われる。

この反応は大気圧で行うことができるが、しかしまた昇
圧下で行うこともできる。一般に反応は約１乃至約１０
０バール間、好ましくは１乃至１０バール間で行われる
。

方法Ｂによる本発明における方法を行う際に、化合物（
Ｖ）１モル当少化合物（ｖ）１〜４モル、好ましくは１
〜１．５モルを用いる。

式（ＩＶ）と（ｌとの反応（方法Ｃ）は希釈剤中で、例
えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ピリジンまたは水、或いはこれらの希
釈剤の混合物中で行われる。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。

一般に反応は約０°Ｃ乃全約１４θ℃間、好ましくは１
０℃乃至１００℃間で行われる。

この反応は大気圧下で行うことができるが、しかしまた
昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約１乃至約１
００バール間、好ましくは１乃至ｌＯバール間で行われ
る。

酸結合剤として全ての普通の無機及び有機性酸結合剤を
用いることができる。これらには好ましくはアルカリ土
金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピリジン並びに
第三アミン、例えばトリエチルアミン及び１，４−ジア
ザビシクロ［：２．２．２’）オクタンが含まれる。

本発明による方法を行う際に、化合物（ＩＶ）１モル当
り化合物（Ｖｌ）１〜３モル、好ましくは１〜１３モル
を用いる。

式（ＩＶ）と（■）との反応（方法Ｄ）は好捷しくけ希
釈剤中で、例えばジオキサン、ジメチルスルホキシド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ｎ−プロパツールまたはグリコ
ールモノメチルエーテル或いはこれらの希釈剤の混合物
中で行われる。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約２０℃乃至約１５０°Ｃ間、好ましくは５０
℃乃至１００℃間で行われる。

この反応は大気圧下で行うことができるが、しかしまた
昇圧下で行うとともできる。一般に反応は約１乃至１０
０バール間、好咬しくは１乃至１０バール間で行われる
。

本発明における方法を行う際に、化合物（ν）１モル肖
り化合物（■）１〜５モル、好ましくは１〜２モルを用
いる。

新規の活性化合物として個々に次のものを挙げることが
できる： １−シクロプロピル−６，８〜ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロビル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−メチルピペラジン−１−（ル）−キノリン−３−
カルボン酸、ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピ
ペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−６、８−ジフルオロ−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジン−１−
イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロビ
ル−６，ｓ−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピルーｅ　
、　ｓ−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）
−キノリンー３−カルボン酸、１−シクロプロビル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラ
ジン−１−イル〕−キノリンー３−カルボン酸、１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−（３−ヒドロキシプロピル）
−３−メチルピペラジン−１−イル〕−キノリンー３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２゜５−ジメ
チルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−２，５−
ジメチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カル
ボン酸、１−シクロプロピル−６、８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５−ジメチル
ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、
ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３，４゜５−トリメチルピ
ペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−６゜８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−３，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸
、ｌ−シクロプロピル−６、８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−？−（３−エチルピペラジン−
１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプ
ロビル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−７１−プロピルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−イツプロビルビペラジンーｌ−イル）−キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６゜８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
３−インブチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３
−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（３−メチ、Ｂｒ
４−７１．−プロピルピペラジン−１−イル）−キノリ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−
メチル−４−インプロビルピペラジン−１−イル）−キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６゜８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
４−ｎ−ブチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
モルホリニルキノリン−３−カルボン酸、及びその製薬
学酌に有用な酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土金
属塩または水和物。

製造実施例 実施例Ａ（出発物質■の製造） マグネシウム細片２４．３　／ｌを無水エタノール５０
−に懸濁させた。四塩化炭素５　ｍｌを加え、反応を開
始した際、マロン酸ジエチル１６０．９．無水エタノー
ル１００　ｍｌ及び無水トルエン４０〇−の混合物を５
０〜６０℃で滴下した。その後、混合物を５０〜６０℃
に更に１時間加熱し、ドライアイスアセトンで一５℃〜
−１０℃に冷却し、この温度で無水トルエン８０ｍ１！
、中の２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイルクロ
ライド（１１２１２，５１の溶液を徐々に滴下した。こ
の混合物をθ〜−５℃で１時間攪拌し、−夜放置、シて
室温にし、氷水４００ｍ１及び濃硫酸２５ｍ！の混合物
を氷で冷却しながら流入させた。相を分離し、トルエン
による抽出をくシ返し行った。合液したトルエン溶液を
飽和ＮαＣｔ溶液で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ４で乾燥し、溶
媒を真空下でストリッピングした。粗製の生成物として
２，３，４．５−テトラフルオロベンゾイル−マロン酸
ジエチル（３）３３５ｇを得た。

水３００　ｍｌ中の粗製の２．３，４．５−テトラフル
オロベンゾイル−マロン酸シェ−Ｆ−ル（３）　２８４
．８９の乳液にｐ−トルエンスルホン酸０．３ｙを加え
た。この混合物を十分に攪拌しながら５時間加熱沸騰さ
せ、冷却した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液し
た塩化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、
ＮａｔＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下でストリッピング
した。５回の真空下における残渣のフラクションから沸
点１００〜１１０’Ｃ／　０．０９〜０．１ミリバール
の２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エ
チル（４）　１６０．２ｇを得だ。融点４７〜４９℃。

２．３，４．５−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エチ
ル（４）　１１０．７　ｇ、０−ギ酸エチル９３．５ｇ
及び酢酸無水物１０７ｇの混合物を１５０℃に２時間加
熱した。その後、揮発性成分を水流ポンプによる真空下
で留去し、最後に広範囲の温度〜１２０℃で高真空下に
て留去した。粗製の２−（２、３、４、５−７）７フル
オロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル（５
１１２３，９Ｆが残った。このものは更に反応させるた
めに十分な純度であった。

エタノール２５〇−中の２−　（２、ａ　、　４　、５
−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル
酸エチル（５１１２３，９ｇの溶液に、氷で冷却し且つ
攪拌しながら、シクロプロピルアミン２３．２ｙを滴下
した。発熱反応が弱まった際、室温で更に１時間攪拌を
続け、溶媒を真空下でストリッピングし、残渣をシクロ
ヘキサン−石油エーテルから再結晶した。融点６３〜６
５℃の２−（２，ａ。

４．５−テトラフルオロベンゾイル）−３−シクロプロ
ピルアミノ−アクリル酸エチル（６）　１１５　ｇを得
だ。

無水ジメチルホルムアミド４００ｍ１中の２−（２，３
，４，５−７）ラフルオロベンゾイル）−３−シクロプ
ロピルアミノ−アクリル酸エチル＋６１１０７．８　ｇ
の溶液にフッ化ナトリウム２１．２　ｇを加えた。その
後、混合物を還流下で２時間攪拌し、この熱反応混合物
を氷上に注いだ。沈殿物を吸引炉別し、水で十分に洗浄
し、真空下にて１００℃で塩化カルシウム上で乾燥した
。融点１６７〜１６８℃の１−シクロプロピル−６，７
，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル（力９１．２１／　ｔ［
ｋ。

１−シクロプロピル−６、７、８−）　ＩＪフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチル（７１９１９，氷酢酸６００ｍ１゜水４５〇−
及び濃硫酸７０ｒｎｌの混合物を還流下で１．５時間加
熱した。その後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈殿物を
吸引炉別し、水で十分にすすぎ、真空下にて１００℃で
乾燥した。この方法において、融点２２８−２３０°Ｃ
（分ｗｊ、）ノ純粋な１−シクロプロピル−６、７、８
−）　ＩＪフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）８Ｂ、９．９が得られ
た。

実施例１ １−シクロプロピル−６、７、８−）　ＩＪフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（ＩＩ　）　２．８３１９　（０，０１モル）、無水
ピペラジン４．４ｇ（０，０５１モル）及び乾燥ピリジ
ン３０−の混合物を６時間還流させた。溶媒を真空下で
ストリッピングし、残渣を水２５ｍ１に採り入れ、氷で
冷却しながら濃塩酸でｐＨＨＩ３調節し、混合物が冷却
した際、沈殿物を吸引炉別し、１０％冷塩酸及びエタノ
ールで洗浄した。真空下にて１００℃で乾燥した後、分
解温度３５４〜３５５℃を有する１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸塩酸塩３．０５　、？を得た。

実施例２ 化合物（ｎ　）　２．８３．９　（０，０１６／ｋ）を
実施例１と同様にしてＮ−メチルビペラジン４．９　（
０，０４モル）と反応させ、分解温度３００〜３０３℃
を有スる１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１゜４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩３．
６ｇを得た。

実施例１または２と同様にして次の化合物が得られた： ３　　　　ＨＣＨ３Ｈ３２５−３３０ ４Ｅ　　　　　Ｃ，Ｈ，Ｈ３３０−３３５５ＨＣＭ、Ｃ
Ｈ，３１０−３１５ ６ＨＯ（Ｃ１１２）２−　　ＲＨ２９０−２９３実施例
７ ジメチルスルホキシド３５ｄ中の１−シクロプロピル−
６，７，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カールボン酸２８３ｇ（０，０１モ
ル）、モルホリン０．９１１（０，０１モル）及びジア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン２、３１／　（０，
０２モル）の混合物を１４０℃に５時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣に水５０ｔｎ！、を加え、この
混合物を中濃度塩酸で酸性にし、混合物が冷却した際、
生成物を吸引炉別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、グ
リコールモノメチルエーテルから再結晶した。分解温度
２５７〜２６０℃を有する１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−（モルホリン−４−イル）　−１゜
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２
．４１を得た。

実施例７と同様にして次の化合物が得られた：実施例　
　　　　　Ｒ分解温度（℃） ＣＨ。

実施例１２ ジメチルホルムアミド５０ｄ中の１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボン
酸３．５＆（０，０１モル）、ヨウ化イソプロピル３．
４ｇ（０，０２モル）及びトリエチルアミン２．１　＃
　（０，０２モル）の混合物を６時間にわたり８０℃に
加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水３０ｍｅと共
に攪拌し、次に吸引炉別し、水で洗浄し、メタノールか
ら再結晶した。

分解温度３０６〜３０８℃を有する１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−７−（４−イソプロピルピペラ
ジン−１−イル）−Ｘ、４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸ヨウ化水素酸塩２．３　ＩＩを得
た。

実施例１２と同様にして次の化合物が得られた二〇 実施例　　ＲＲ’　　　　分解温度じＣ）１３　　　Ｃ
ｔＨ，Ｈ２８９−２９１゜１４　　　Ｃ，Ｅ、　　　Ｃ
Ｍ３２５２−２５８実施例１５ １−シクロプロピル−ｅ、ｓ−ジフルオロ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸３．５　ＩＩ（００１モル）、
トリエチルアミン２１１１シクロプロピルメチルクロラ
イド１．８ｇ及びヨウ化カリウム３．３ｇの混合物を８
０℃に６時間加熱した。

その徴混合物を真空下で蒸発させ、水３０ｄを加え、混
合物をｐＨ値５に調節し、沈殿物を吸引炉別し、水及び
メタノールで洗浄し、グリコールモツメチルエーテルか
ら再結晶した。分解温度２４６〜２４８℃ヲ有スる１−
シクロプロピル−７−（４−シクロプロピルメチルビベ
ラジン−１−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．８ｇ
を得た。

実施例１５と同様にして次の化合物が得られた二〇 １７　　　ＣＩ’１３−ＣＯ−ＣＨ，２０１−２０４１
９ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，１７２−１７５２０ＨＣ，＝Ｃ
−ＣＢ、　　　　　　　　２２８−２３２（塩酸塩） 実施例２１ １−シクロプロピル−ｅ　、　ｓ−ジフルオロ−７−（
ピペラジン−１−イル）−１，４−ジフルオロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸３．５．９（０，０１モ
ル）を水２〇−中の水酸化ナトリウム０、４１！の混合
物に溶解し、ジオキサン１９ｄ中のコハク酸無水物ｉｙ
の溶溶及び水１０ｔｎｌ中の水酸化ナトリウム０．４ｇ
の溶液を２０℃に同時に滴下した。１２時間攪拌した後
、混合物を２Ｎ塩酸でｐＥ値５に調節し、沈殿物を吸引
炉別し、水で洗浄し、メタノールと共に加熱し、吸引炉
別し、そして乾燥した。分解温度２１７〜２１９°Ｃを
有する７−（４−（３−カルボキシプロピオニル）−ヒ
ヘラジンー１−イル〕−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸２．５　ｌＩを得た。

実施例２１と同様にして次の化合物が得られた：（） ２２　　Ｅ　　　　　ｌｌＣ０−０−ＣＯＣＥ３２９５
−３００２３　　　　　Ｃ’ｌｌ、　　　　　　　　Ｃ
１ｌ、−Ｃｏ−ＣＬ　　　　　　　２４Ｂ−２５１２４
ｎ−Ｃ，Ｉｆ７Ｃ８１１７−Ｃｏ−Ｃ１１８２−１８６
２５Ｃ，ｉｆ、ＯＣ“２１７，０−Ｃｏ−Ｃ１２０４−
２０８２６Ｃ’ｌｌ、−５ｏ、　　ＣＭ、−５０２−Ｃ
１２９５−２９６実施例２７ １−シクロプロピル−６、ｓ−ジフルオＩ：ｌ−７−（
ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸３．５ｇ（０，０１モル）
をアクリル酸ベンジル４Ｉｌと共に５時間還流下で加熱
した。この熱溶液を濾過し、分離した沈殿物を吸引炉別
し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。分解温度１
３２〜１３５°Ｃを有する？−［４−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−ピペラジン−１−イル〕−１
−シクロプロピル−６、ｓ−ジフルオロ−１、４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２．３．ｌ
ｉ’を得た。

実施例２８ ０ メチルビニルケトンを用いて実施例２７と同様の方法を
行い、分解温度１５５〜１５８℃を有するｌ−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−［４−（３−オキソブチル）−ピペラジン
−１−イルヨーキノリン−３−カルボン酸を得た。

本発明における化合物は低毒性と兼備して、グラム陽性
及びグラム陰性微生物（ｇｅｒｍｓ　）に対して、殊に
腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ　）
に対して；特に種々な抗生物質例えばペニシリン、セフ
ァロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド及び
テトランリンに耐性のある微生物に対して広い抗バクテ
リアスペクトルを示す。

この価値ある特性が医薬における化学治療活性化合物と
して且つ無機及び有機物質、殊に全ての種類の有機物質
、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木
材、並びに飼料及び水の保存に対する化合物として使用
することができる。

本発明における活性化合物は極めて広いスペクトルの微
生物に対して活性である。本化合物はグラム陰性及びグ
ラム陽性バクテリア並びにバクテリア様微生物を防除す
るだめ、そしてこれらの病原体に起因する病気を予防、
回復及び／または治癒するために用いることができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に有効である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の複数種によっ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することができる： 球菌科（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ　）例えばブド
ウ球菌（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ　）例えば黄色ブ
ドウ球菌（Ｓｔａ−ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａ、ｕｒ
ｅｗｓ　）及び表皮ブドウ球菌（５ｔａｐａ、ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｉｓ　）　（“５ｔａｐｈ、”　＝　５ｔａ
−ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　）　；乳酸菌科（Ｌａｃｔ
ｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）例えば連鎖球菌７５　（
５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）例えば化膿連鎖球菌（５
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　）、α
−またはβ−溶血性連鎖球菌（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｉ）、非−（γ）−溶血性連鎖球菌（ｎｏｎ−（ｒ）　
−ｈａｅｍｏｌｙ−ｔｉｃ　５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ
　）１．１Ｔ−７テｏ＝＋クシ（Ｅｎｔｅ−ｒｏｃｏｃ
ｃｉ　）及び肺炎双球菌（Ｊ）ｉｐｌｏｃｏｃｃｕ、ｓ
　ｐｎｅ−ｍｎｏｎｉａｅ　）　（ｐｎｅｔｂｍｏｃｏ
ｃｃｉ　）　（“Ｓｔｒ、”＝Ｓｔｒｅｐ−１ｏｃｏｃ
ｃｕｓ　）　；腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉ
ａｃｃａｅ　）、例えばコリー（Ｃｏｌｉ）群のエシェ
リヒア族バクテリア　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｅ　ｂ
ａｃｔｅｒｉａ　）例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ　ｃｏｌｉ　）、エンテロバクチル・バクテリア　
（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）例
えばエンテロバクチル・アエロゲネス（Ｅ、ａｅｒｏｇ
ｅ−ｎｅｓ）及びエンテロバクチル・クロアカニ（Ｅ。

ｃｌｏａｃａｅ　）　（Ｅ、＝Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅ
ｒ　）、クレブシェラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　）バ
クテリア例えば肺炎桿菌（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　
）　（Ｋ、−Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　）　、セラシア属
（５ｅｒｒａｔｉａ　）例えば霊菌（５ｅｒｒａｔｉａ
ｒｎ、ａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）、プロテウス群のプロテ
ウス族（ｐｒｏｔｔ、ｒｂｔｔ　）例えば尋常変形菌（
ｐｒ、ｖｕｌｇａｒｉｓ）、モルガン変形菌（Ｐｒ、ｍ
ｏｒｇａｎｉｉ　）、レットゲル変形菌（ｐｒ、ｒｅｔ
ｔｇｅｒｉ　）及び奇怪変形菌（ｐｒ。

ｍｉ；ｒｔｒｂ４１ｔｇ　）（Ｉｒ　、＝Ｐｒｏｔｅｕ
ｓ　）　？プソイドモナス科（ｐｓｅｒｂｄｏｍｏｎａ
ｄａｃｅａｅ　）、例えばプソイドモナス（ｐｓｅｖ、
ｄｏｍｏｎα８）バクテリア例えば緑濃菌（Ｐｓ、ａｅ
ｒｒＬｇｉｎｏｓａ　）　（ｐｓ、＝ｐｓｅ１Ｌｄｏｍ
ｏｎａｓ　）　；バクテロイド科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄ
ａｃｅａｅ　）　、例えばバクテロイド属（Ｂａｃｔｅ
ｒｏｉｄｅｓ　）バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス（１）、ｆγαｇｉｌｉｓ　）（Ｂ、＝Ｂａｃ
ｔｅｒｏｉｄｅｓ）　；ミコプラズ＝　ｐ５　（Ｍｙｃ
ｏ−ｐｌａｓｍａ　）例えばミコプラズマーニューモニ
アエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　　　ｐｎｅｗｎＯｎｉａ
ｅ　　）　　。

上記の病原体は単なる例であり、決してこれに拘束され
るものと解釈すべきではない。

本発明における活性化合物によって予防、軽減及び／ま
たは治療し得る病気の例として次のものをあげることが
できる：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭炎；肺炎
；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気
管支炎；関節炎；局部感染及び放血病（５ｅｐｔｉｃ　
ｔｉｉｓｅａｓｅｓ　）。

本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１挿またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。

まだ、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個個の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の１゜２’、３または４倍或いは個々の投薬量
の％、イまだは％を含有することができる。個々の投薬
量は好壕しくけ１回に投与する活性化合物の量、そして
通常１日当りの投薬量の全部、半分、％まだは％に対応
する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として錠剤、−被覆された糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び
乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉
剤並びにスプレーを挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：伺えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインター、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸す）　ＩＪウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフ
ィン、０）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク
、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネ
シウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（α
）〜（ｊ）に示しだ物質の混合物。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の成る部分に随時徐放性として放出するような組
成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重
合体状物質及びロウである。

また活性化合物またはその複数を随時上記の１ａｔたは
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。

坐薬には活性化合物まだはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例え
ばＣ＋６−脂肪酸によるＣ１４−フルコール）或いはこ
れらの物質の混合物を含ませることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには本活性化合物の１
種もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば動
物及び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛、
或いはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、本活性化合物の１＃もしくはそ
れ以上に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タ
ルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム
及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含ま
せることができる。

スプレーには追加的に普通の噴射基剤、例えばクロロフ
ルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳濁液には、本活性化合物の１種もしくはそれ
以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び
乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１　＋
　ａ−７”チレングリコール、ジメチルホルムアミド、
油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン
−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポ
リエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、本活性化合物の１種もしくはそれ以上に加
えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、懸濁剤例えばエ
トキシル化されたインスデアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエステ
ル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベ
ントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。

また上記の形態の調製物には染料、保存剤並びに芳香及
び風味を改善する添加物、例えばはっか油及びユーカリ
油、及び甘味剤、例えばサッカリンを含ませることがで
きる。

治療的に活性化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中に
全混合物の約０１〜９９．５重量％、好ましくは０．５
〜９５重量−の濃度で存在すべきである。

また上記の薬剤調製物には本発明による活性化合物に加
えて、他の治療的に活性化合物を含ませることができる
。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物またはその複数を賦形剤またはそ
の複数と配合することによって製造される。

活性化合物または製薬学的調製物は局所的、経口的、非
経口的、腹腔内及び／または肛門部に、好ましくは経口
的または非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与す
ることができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物またはその複数を随時数回に分け
て約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００　ｒｎ９
／ｋｇ体重／２４時間の合計量で投与することが有利で
あることがわかった。個々の投与物は好ましくは約１〜
約２５０、特に３〜６０ｍｙ　／　ｋｇ体１（ｊ、の述
゛で活性化合物またはその枚数を含有する。かくして成
る場合には活性化合物の上記のｔ；↓少投梨量より少な
い量を用いて十分でアシ、一方他の場合には活性化合物
の上記量を超えなければならないこともある。特定の必
要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当該分野
に鞘通せる者にとってはその専門知識に基づき容易に決
定することができる。

新規化合物は飼料または飼料調製物と共に、或いは飲料
水中に普通の濃度及び調製物において投与することがで
きる。従って、ダラム陰性またはグラム陽性バクテリア
に起因する感染を予防、軽減及び／または治療すること
ができ、その結果として、生長及び飼料利用の促進を達
成することができる。

本発明における化合物の成るもののＭＩＣ値を次の第−
表に示す。

第１頁の続き ２１５１００ ２６５１００　） ０発　明　者　ウーベ・ベーターセン ドイツ連邦共和国デー５０９ｏレー フエルクーゼン１アウフデムフ オルスト４ ０発　明　者　ハンスーヨアヒム・ザイラードイッ連邦
共和国デー５６２ｏフェ ルベルト１５エルスベーケルシュ トラーセ４６ ０発　明　者　カルル・ゲオルク・メッガードイッ連邦
共和国デー５６０ｏブッ ペルタール１パールケシュトラ ーセ７５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものである
   ことができ、そして随時ヒドロキシル、アミノ、メチル
   アミノまたはジメチルアミン基で置換されていてもよい
   Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、更にＲ１及びＲ２は、
   これらが結合した窒素原子と一緒になって、環員として
   原子または基−０−７−Ｓ−、−５０−、−５ｏ、−も
   しくは、ＮＲを追加的に含むことができ、そして随時炭
   素原子にＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、炭素原
   子１〜３個を有するアルコキシ、アミノ、メチルアミン
   またはエチルアミノで一置換乃至三置換されていてもよ
   く且つ各炭素原子が１個のみの置換基をもつことができ
   る５員または６負の複素環式環を形成し、 Ｒ３は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ヒドロキ
   シル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基当υ
   炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキルメルカ
   プト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シア
   ン基またはアルコール部分に炭素原子１〜４個を有する
   アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分枝鎖
   状まだは直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
   ル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル基、
   脂肪族部分に炭素原子４個までを有し且つフェニル基に
   おいて随時置換されていてもよいフェニルアルキル基、
   随時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフッ素で一
   置換捷たは二置換されていてもよいフェニル基、随時ヒ
   ドロキシル、メトキシ、塩素及びフッ素で一筒、換また
   は二置換されていてもよいフェニルアシル基、炭素原子
   ６個までを有するオキソアルキル基並びに環式部分に炭
   素原子６個まで、そして非環式部分に炭素原子３個まで
   を有スるシクロアルキル−アルキル基を表わし、そして
   更に基ＣＯＲ’　、Ｃ“Ｎまだは５ｏ２Ｒ５を表わし、 １？４は水素或いは炭素原子１〜４個を有し且つアミン
   、アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ
   カルボニル、カルボキシル、炭素原子１〜３個を有する
   アルコキシ及びトリフルオロメチルチオからなる群より
   選んだ１個または２個の置換基で随時置換されていても
   よい直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わすか、或い
   は炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１個
   または２個を有するアルキルチオ、ベンジルオキシまた
   はアミンを表わスカ、或いは炭素原子１〜５個を有し且
   つアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシ
   カルボニルまたはカルボキシルで随時置換されていても
   よいアルキルアミノを表わし、そして Ｒ５は炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖状の
   アルキル、フェニルまたはメチルフェニルを表わす、 の７−アミノ−１−７クロプロビルー６．８−ジフルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸
   及びその製薬学的に有用な塩。 ２　式（１） 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものである
   ことができ、そして随時ヒドロキシルまたはアミン基で
   置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表わし
   、更にＲ１及びＲ２は、これらが結合した窒素原子と一
   緒になって、環員として原子または基−ｏ−、−ｓ−、
   −５ｏ２−まだは、Ｎ−Ｒ”を追加的に含むことができ
   、そして随時炭素原子上にＣ１〜Ｃ３−アルキル、ヒド
   ロキシル、アミンまたはメチルアミノで一置換まだは二
   置換されていてもよく且つ各炭素原子が１個のみの置換
   基をもつことができる５員または６員の複素環式環を形
   成し、Ｒ３は水素、または炭素原子１〜４個を有シ、且
   つ随時ヒドロキシル、トリフルオロメチルメルカプト、
   アルキル基当シ炭素原子１個または２個を有するアルコ
   キシもしくはアルキルメルカプト基、シアン基またはア
   ルコール部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカ
   ルボニル基で置換されていてもよい分枝鎖状または直鎖
   状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
   か、或いはベンジルオキシカルボニル基、脂肪族部分に
   炭素原子２個までを有し且つフェニル基においてニトロ
   またはアミノで随時置換されていてもよいフェニルアル
   キル基を表わすか、或いはフェナシル基、炭素原子５個
   までを有するオキソアルキル基及び環式部分に炭素原子
   ６個までそして非環式部分に炭素原子２個までを有する
   シクロアルキル−アルキル基を表わし、そして更に基Ｃ
   ０Ｒ４，ＣＭまだはＳ　Ｏ２Ｒ”を表わし、Ｒ４は水素
   または炭素原子１〜３個を有し且つ随時アミン、メトキ
   シカルボニル、カルボキシル、炭素原子１個または２個
   を有するアルコキシもしくはトリフルオロメチルチオか
   らなる群より選んだ１個または２個の置換基で置換され
   ていてもよい直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表わす
   か、或いは随時塩素またはヒドロキシルで置換されてい
   てもよいフェニルを表わすか、或いは炭素原子１〜３個
   を有するアルコキシ、アミン、または炭素原子１〜５個
   を有し且つアルキル部分に炭素原子１個または２個を有
   するアルコキシカルボニルもしくはカルボキシルで随時
   置換されていてもよいアルキルアミノを表わし、そして
   Ｒ１′はメチル、エチル、フェニルまたはメチルフェニ
   ルを表わす、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸
   。 ３、式（１） 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なるものである
   ことができ、そして随時ヒドロキシル基で置換されてい
   てもよいＣ１〜Ｃ２−アルキル基を表わし、更にＲ１及
   びＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、
   環員として基Ｎ−Ｒ”　を追加的に含むことができ、そ
   して随時炭素原子に６１〜Ｃ２−アルキルまたはヒドロ
   キシルで一置換または二置換されていてもよく且つ各炭
   素原子が１個のみの置換基をもつことができる６員の複
   素環式環を形成し、 ／？１ｇは水素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時
   ヒドロキシル基またはアルコール部分に炭素原子１個ま
   たは２個を有するアルコキシカルボニル基で置換されて
   いてもよい分枝鎖状まだは直鎖状のアルキル、アルケニ
   ルまたはアルキニルを表わすか、或いは随時フェニル基
   においてアミンで置換されていてもよいベンジル基を表
   わすか、或いはフェナシル基、炭素原子４個までを有す
   −るオキソアルキル基及びシクロプロピルメチル基を表
   わし、そして更に基ＣＯＲ’または５０．Ｒ５を表わし
   、 Ｒ４は水素、炭素原子１個または２個を有し且つ随時ア
   ミノ及びカルボキシルからなる群より選んだ置換基で置
   換されていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原
   子１個または２個を有するアルコキシまたはベンジルオ
   キシを表わし、そして Ｒ１１はメチルを表わす、 の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸
   。 ４．１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
   ピペリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソキノリン−４−カルボン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５１−シクロプロピル−６，５−−）フルオロ−７−（
   ａ−メチルピペラジン−１−イル）−１゜４−ジヒドロ
   −４−オキソキノ１）ノー３−カルボン酸である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６．１−シクロプロピル−６＋８−ジフルオロ−７−（
   ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソキノリン−３−カルボ／酸でろる特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ７．１−シクロプロピル−１３，７，８−ト１ノフルオ
   ロー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ１ノン＝３−カ
   ルボン酸でらる特許請求の１！ｎ囲第１項ｎ己載の化合
   物。 ８、α）式（ｎ） のトリフルオロ−キノリンカルボン酸を適当ならば酸結
   合剤の存在下において式（ＩＩ）１（４ 式中、Ｒｔ及びＲ２、特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する、 のアミンと反応させるか、 ｂ）式（Ｍ、） 式中、ピペラジニル基はその炭素原子上にＣ５〜Ｃ４−
   アルキルによって一置換乃至三置換されていてもよく、
   そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができ
   る、の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸を酸結合
   剤の存在下において式（Ｖ） Ｒｓｘ　　　　　　　　　　　　（ｖ　）式中、Ｒ３は
   特許請求の範囲第１項記載の意味を有するが、但し水素
   であることはできず、そして Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アシルオキシ、エト
   キシ、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシを表わす
   、 の化合物と反応させるか、 Ｃ）　式（■）、但しピペラジニル基はその炭素原子上
   にＣ１〜Ｃ４−アルキルによって一置換乃至三置換され
   ていてもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基を
   もつことができる、のピペラジニル−キノリンカルボン
   酸を式（１式中、Ａは炭素原子２個または３個を有する
   随時置換されていてもよいアルキレン鎖、またはアリー
   レン基を表わす、 の無水物と反応させて式（Ｉα） 式中、ピペラジニル基はその炭素原子上にＣ４〜Ｃ４−
   アルキルによって一置換乃至三置換されていてもよく、
   そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができ
   る、の化合物を生成させるか、或いは ｄ）　式（■）、但しピペラジニル基はその炭素原子上
   にＣ１〜Ｃ４−アルキルによって一置換乃至三置換され
   ていてもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基を
   もつことができる、のピペラジニル−キノロンカルボン
   酸ヲ式（■）ｎ−ｃｍ＝ｃｙ、　　　　　　　　　　　
   　　（■）式中、Ｂ１１’ｆ−ＣＭ、Ｃｏ−Ｒ６または
   ＣＯＯＲ？を表わし５． １？６はメチルまたはエチルを表わし、そして Ｒ７はメチル、エチル、η−もしくはイソプロピルまた
   はベンジルを表わす、 のミハエル受容体と反応させることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載の式（１）の７−アミノ−１−シク
   ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−キノリンカルボン酸の製造方法。 ９　特許請求の範囲第１項記載の７−アミノ−１−シク
   ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−キノリンカルボン酸の少なくとも１種を含
   んでなる薬剤。 １０、特許請求の範囲第１項記載の７−アミノ−１−シ
   クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ
   −４−オキンーキノリンカルボン酸を不活性な無毒性の
   製薬学的に適する賦形剤と配合することからなる抗バク
   テリア剤の製造方法。