DK164902B - 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling - Google Patents

7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK164902B
DK164902B DK247084A DK247084A DK164902B DK 164902 B DK164902 B DK 164902B DK 247084 A DK247084 A DK 247084A DK 247084 A DK247084 A DK 247084A DK 164902 B DK164902 B DK 164902B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
cyclopropyl
dihydro
oxo
compounds
Prior art date
Application number
DK247084A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164902C (da
DK247084D0 (da
DK8402470A (da
DK247084A (da
Inventor
Klaus Grohe
Uwe Petersen
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6199330&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK164902(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK247084D0 publication Critical patent/DK247084D0/da
Publication of DK8402470A publication Critical patent/DK8402470A/da
Publication of DK247084A publication Critical patent/DK247084A/da
Publication of DK164902B publication Critical patent/DK164902B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164902C publication Critical patent/DK164902C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i
DK 164902 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 7-amino-l-cyclopropyl-6,8-dif luor-1 f 4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, et lægemiddel indeholdende disse forbin-5 delser samt en fremgangsmåde til midlets fremstilling.
De her omhandlede, hidtil ukendte 7-amino-i-cyclopro-pyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyrede-rivater er ejendommelige ved, at de har formlen (I) 10 0 S l Δ i hvilken 15 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder en eventuelt med en hydroxy-, amino-, methylamino- eller dimethylamino-gruppe substitueret Ci-C4-alkylgruppe, eller R·*- og R2 kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der som ringled yder-20 ligere kan indeholde atomerne eller grupperne -0-, -S-, -SO-, -S02- eller N-R3, og som eventuelt kan være substitueret en til tre gange på carbonatomerne med Ci-C4-alkyl, hydroxy, alkoxy med 1-3 carbonatomer, amino, methylamino eller ethylamino, idet hvert carbonatom kun kan 25 bære én substituent, hvor R3 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret med en hydroxy-, trifluor-methylthio, alkoxy-., alkylthio-, alkylamino- eller dial-30 kylaminogruppe med 1 til 3 carbonatomer i en alkylgruppe, en cyangruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med 1 til 4 carbonatomer i alkoholdelen, eller R3 betyder en eventuelt i phenyldelen med nitro eller amino monosubstitueret phenyl-alkylgruppe med op til 4 carbonatomer i alkyldelen, en even-35 tuelt med hydroxy, methoxy, chlor eller fluor én eller to gange substitueret phenylgruppe, en eventuelt med hydroxy,
DK 164902B
2 methoxy, chlor og fluor én eller to gange substitueret phen-acylgruppe, en oxoalkylgruppe med op til 6 carbonatomer, en cycloalkyl-alkylgruppe med op til 6 carbonatomer i den cyc-liske del og op til 3 carbonatomer i den acycliske del eller 5 en COR4-, CN- eller S02R5-gruppe, hvor R4 betyder hydrogen, eventuelt 1 eller 2 gange med amino, alkoxycarbonyl med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen, car-boxy, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer eller tri f luorme thyl -thio substitueret, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 10 til 4 C-atomer, eventuelt med chlor, hydroxy, amino eller carboxy monosubstitueret phenyl, alkoxy med 1 til 4 C-atomer, alkylthio med 1 til 2 C-atomer, benzyloxy, amino, eventuelt med alkoxycarbonyl med l til 3 C-atomer i alkyldelen eller carboxy monosubstitueret alkylamino med 1 til 5 C-atomer, og 15 R5 betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 3 C-atomer, phenyl eller methylphenyl, eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne med formel (I) er egnede som antibakte-rielle midler i human- og veterinærmedicin, idet forebyggel-20 sen hos og behandling af fisk henregnes til veterinærmedicinen.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 3.106.013, EP patentskrift nr. 0.078.362 og DK fremlæggelsesskrift nr.
151.624 kendes quinoloncarboxylsyrer med en struktur, som 25 ligner den i forbindelserne med formel (I) , idet der dog i 1-stilling ikke kan sidde en cyclopropylgruppe i de fra DE offentliggørelsesskriftet og DK patentskriftet kendte forbindelser, medens de fra EP patentskriftet kendte forbindelser er 6-monofluorforbindelser. Disse kendte forbindelser er 30 ligeledes antibakterielt virksomme, men forbindelserne med formel (I) udviser sammenlignet med de kendte en mikroorganismespecifikt forbedret, antibakteriel virkning.
Foretrukne er de forbindelser med formlen (I), i hvilke 35 R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder en eventuelt med en hydroxy- eller aminogruppe substitueret C1-C3-alkyl- 3
DK 164902 B
gruppe, eller R1 og R2 kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet hetero-cyclisk ring, der som ringled yderligere kan indeholde atom-erne eller grupperne -O-, -S-, -S02- eller ^N-R3, og som 5 eventuelt kan være substitueret én eller to gange på carbon-atomerne med C1-C3-alkyl, hydroxy, amino eller methylamino, idet hvert carbonatom kun kan bære én substituent, hvor R3 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, som 10 eventuelt kan være substitueret med en hydroxy-, trifluorme-thylthio-, alkoxy- eller alkylthiogruppe med 1 eller 2 carbonatomer i hver alkylgruppe, en cyangruppe eller en alkoxy-carbonylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkoholdelen, eller R3 betyder en eventuelt i phenyldelen med nitro eller 15 amino monosubstitueret phenylalkylgruppe med op til 2 carbonatomer i alkyIdelen, en phenacylgruppe, en oxoalkylgruppe med op til 5 carbonatomer, en cycloalkyl-alkylgruppe med op til 6 carbonatomer i den cycliske del og op til 2 carbon-atoraer i den acycliske del eller en COR4-, CN- eller S02R5-20 -gruppe, hvor R4 betyder hydrogen, eventuelt'én eller to gange med amino, methoxycarbonyl, carboxy, alkoxy med 1 til 2 carbonatomer eller trifluormethylthio substitueret, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 3 C-atomer, eventuelt med chlor eller 25 hydroxy monosubstitueret phenyl, alkoxy med 1 til 3 C-atomer, amino, eventuelt med alkoxycarbonyl med 1 eller 2 C-atomer i alkyldelen eller carboxy monosubstitueret alkylamino med 1 til 5 C-atomer, og R5 betyder methyl, ethyl, phenyl eller methylphenyl.
30 Særligt foretrukne er de forbindelser med formlen (I), i hvilke R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder en eventuelt med en hydroxylgruppe substitueret C;l-C2-alkylgruppe, eller R1 og R2 kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er 35 bundet, danne en 6-leddet heterocyclisk ring, der som ringled yderligere kan indeholde gruppen N-R3, og som eventuelt kan 4
DK 164902 B
være substitueret én eller to gange på carbonatomerne med Ci-C2-alkyl eller hydroxy, idet hvert carbonatom kun kan bære én substituent, hvor R3 betyder hydrogen, en forgrenet eller uforgrenet alkyl-, 5 alkenyl- eller alkynylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med en hydroxygruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med 1 til 2 carbonatomer i alkoholdelen, eller R3 betyder en eventuelt i phenyldelen med amino substitueret benzylgruppe, en phenacylgruppe, en oxoalkyl-10 gruppe med op til 4 carbonatomer, en cyclopropylmethylgruppe eller en COR4- eller S02R5-gruppe, hvor R4 betyder hydrogen, eventuelt med amino eller carboxy monosubstitueret alkyl med 1 eller 2 C-atomer, alkoxy med 1 eller 2 C-atomer eller benzyloxy, og 15 R5 betyder methyl.
De her omhandlede 7-amino-l-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyrederivater med formlen (I) kan fremstilles ved, at trifluor-quinoloncarboxylsyre med formlen (II) 20 o rS-v <ιχ> ρΔ 25 omsættes med aminer med formlen (III) R\ . (III) 0 NH R2/ 30 i hvilken R-*- og R2 har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i nærværelse af syrebindere (metode A).
Nogle forbindelser med formlen (I) ifølge opfindelsen kan også fremstilles ved, at en 7-piperazinylguinoloncarb-oxylsyre med formlen (IV) 0 5
DK 164902 B
F Ni^VC00H
ivW
> w 'Δ i hvilken piperazinylgruppen kan være en til tre gange substitueret med C^-C^j-alkyl ved carbonatomerne, idet hvert carbonatom kun kan have én substituent, omsættes med forbind-10 eiser med formlen (V) H3’x (V) i hvilken 15 R3 1 har den ovenfor for R3 angivne betydning med undtagelse af hydrogen, og X betyder fluor, chlor, brom, iod, acyloxy, ethoxy, phenoxy eller 4-nitrophenoxy, i nærværelse af syrebindere (metode B).
20 Nogle af forbindelserne med formlen (I) ifølge opfin delsen kan også fremstilles ved, at en 7-piperazinyl-quino-loncarboxylsyre med formlen (IV), i hvilken piperazinylgruppen kan være substitueret 1-3 gange med C1-C4-alkyl ved carbonatomerne, idet hvert carbonatom kun kan bære én sub-25 stituent, omsættes med anhydrider med formlen (VI) /C°\ A 0 <VI> ^co/ 30 i hvilken A betyder en eventuelt substitueret alkylenkæde med 2 eller 3 carbonatomer eller en arylengruppe, til forbindelserne med formlen (la) ifølge opfindelsen (metode c), 35
DK 164902B
6
F ..S, COOH
HOOC-A-CO-Ν^ΤΤ <Ia>
- pA
5 i hvilken piperazinylgruppen kan være 1 til 3 gange substitueret med 0^-04-alkyl ved carbonatomerne, idet hvert carbon-atom kun kan have én substituent, og A har den ovenfor angivne betydning.
10 Nogle af forbindelserne med formlen (I) ifølge opfin delsen kan også fremstilles ved, at en 7-piperazinyl-quino-loncarboxylsyre med formlen (IV), i hvilken piperazinylgruppen kan være substitueret med carbonatomerne 1 til 3 gange med Ci-C4~alkyl, idet hvert carbonatom kun kan bære én sub-15 stituent, omsættes med Michael-acceptorer med formlen (VII) B-CH=CH2 (VII) i hvilken B betyder CN, CO-R6 eller COOR7, idet R6 betyder 20 methyl eller ethyl, og R7 betyder methyl, ethyl, n- eller isopropyl (metode D).
Anvendes der til omsætningen ifølge metode A
2-methylpiperazin og l-cyclopropyl-β,7,8-trifluor-4-25 -oxo-1,4-dihydro-3-quinolincarboxylsyre (II) som udgangs stoffer, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema: 30 -μ- * tXfr *T+ 7a k 35 Anvendes ethyliodid og l-cyclopropyl-6,8-difluor- -l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -3-quinolincarboxylsyre som udgangsstoffer til omsætningen ifølge metode B, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema: 0
DK 164902B
7 '®r“
C2H5I + F^ * C2H5 X HI
Anvendes der eksempelvis til omsætningen af (IV) med (V) ifølge metode B l-cyclopropyl-6,8-difluor--1,4-dihydro-4-oxo~7- (1-piperazinyl) -3-quinolincarboxyl- 10 syre og eddikesyreanhydrid som udgangsforbindelser kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema:
CH,-C0 F-yryXs'COOH F Nf<?vfXrCOOH
15 «3-* ° + ^ CH3-CO-OW
3 - ΡΔ 20 Anvendes eksempelvis til omsætningen af (IV) med (VI) ifølge metode C l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4--dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolincarboxylsyre og ravsyreanhydrid som udgangsforbindelser, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema: 25 0 0 rf. fn^vVcooh 0 . 5 Hrv9y —* W F Å H00C-CH2-CH2-C0-iOn'Vj| 30 ^ ΓΔ
Anvendes eksempelvis til omsætningen af (IV) med (VII) ifølge metode D l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4- 35 -dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolincarboxylsyre og methylvinylketon som udgangsforbindelser, kan reaktionsforløbet gengives ved følgende reaktionsskema: o δ
DK 164902 B
F ^ JL COOH - o Y^Vy vVv cooh
ηΠ-Μγ + CH3COCH=CH2 KÅJ
\~y f χ r-\< ϊ i 5 ΖΛ CH3COCH2CH2N^_/\
Forbindelsen l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro--4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med ovenstående formel (II), som anvendes som udgangsmateriale til fremstilling af forbin-10 delser med formel (I) (metode A), er en hidtil ukendt forbindelse, som kan fremstilles efter følgende reaktionsskema: F. COC1 ^C00C-He » -i =¾ 15 F I P COOC2H5
F
Π) (2)
il ^ C00C2Hc II
FV^V'C“C^ _^ fv'vx>ch2cooc2h5 _x 20 οοεΛ F^yC ^ F O) F (4) ? tv _ /C-C-COOC^Hc _ “ CH F>W^C^C“COOC2H5 “ ’T’ “* ^’J· — ' Δ (5) (6)
O O
30 F;OX 25 ^ fot γΔ ρΔ (7) (II) 35
DK 164902 B
o 9
Ifølge reaktionsskemaet acyleres malonsyredi-ethylester (2) i nærværelse af magnesiumethylat med 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchlorid (1) til aroylmalonester (3) (Organicum, 3. oplag 1964, s. 438).
5 I stedet for (1) kan 2,3,4,5-tetrafluorbenzoe- syrefluorid anvendes.
Ved partiel forsæbning og decarboxylering af (3) i vandigt medium med katalytisk mængde svovlsyre eller p-toluensulfonsyre fås aroyleddikesyreethylester (4) 10 i godt udbytte, denne går med o-myresyre-triethylester/acet-anhydrid over i 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-3-ethoxy--acrylsyreethylester (5) . Omsætningen af (5) med cyclopro-pylamin i et opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, alkohol, chloroform, cyclohexan eller toluen fører ved 15 en svagt exoterm reaktion til det ønskede mellemprodukt (6).
Cycliseringsreaktionen (6) —> (7) gennemføres i et temperaturområde fra ca. 60 til 300°C, fortrinsvis 80 til 180°C.
Som fortyndingsmidler kan dioxan, dimethylsulfoxid, 20 N-methylpyrrolidon, sulfolan, hexamethylphosphorsyretriamid og foretrukkent N,N-dimethylformamid anvendes.
På tale som syrebindere til disse reaktionstrin kommer kalium-tert.butanolat, butyl-lithium, lithium-phenyl, phenylmagnesiumbromid, natriummethylat, natriumhydrid, na-25 trium- eller kaliumcarbonat, og særligt foretrukkent kalium eller natriumfluorid. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud på 10 molprocent af basen.
Den i det sidste trin udførte esterhydrolyse af (7) under basiske eller sure betingelser fører til 1-cyclopropyl-30 -6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (II).
Det som udgangsmateriale til denne syntesevej anvendte 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchlorid (1) fås ud fra den i litteraturen kendte 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesyre (G.G. Yakobson, V. N. Odinokov og N. N. Vorozhtsov Jr., 35 zh. Obsh. Khim. 36, 139 (1966)) ved hjælp af thionylchlorid på gængs måde. Det har et kogepunkt på 75 til 80°C/17 mbar.
2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylfluorid har et kogepunkt på 46 til 47°C/2 mbar (n^°: 1,4375).
o 10
DK 164902 B
De som udgangsstoffer anvendte aminer (III) er kendte, eller de kan fås ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder. Eksempelvis kan nævnes:
Morpholin, piperidin, thiomorpholin, pyrrolidin, dimethyl-5 amin, ethyl-methylamin, piperazin, N-methylpiperazin, N-ethylpiperazin, N-3-hydroxyethylpiperazin, N-formyl-piperazin, 2-methylpiperazin, 1,2-dimethylpiperazin, cis- og trans-2,5-dimethyl-piperazin, cis- og trans--2,6-dimethylpiperazin, 2-ethylpiperazin, 2-propyl-10 piperazin, 2-isopropylpiperazin og 2-isobutylpiperazin.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med formlen (V) er kendte.
De som udgangsmaterialer anvendeligeanhydrider (VI) er kendte. Som eksempler kan nævnes: 15 Ravsyreanhydrid, methylravsyreanhydrid, glutarsyreanhydrid og phthalsyreanhydrid.
De som udgangsmatériale anvendelige forbindelser med formlen (VII) er kendte. Som eksempler kan nævnes: Acrylnitril, methylvinylketon, acrylsyremethylester og 20 acrylsyreethylester.
Omsætning af (II) med (III) ifølge metode A foretages fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, N-N-dimethylformamid, hexamethyl-phosphorsyretriamid, sulfolan, vand, en alkohol, såsom 25 methanol ethanol, n-propanol og isopropanol, glycolmono- methylether eller pyridin. Ligeledes kan blandinger af disse fortyndingsmidler anvendes.
Som syrebindere kan alle gængse uorganiske og organiske syrebindemidler anvendes. Hertil hører 30 fortrinsvis alkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater, organiske aminer og amider. Som særligt egnede kan i enkeltheder nævnes triethylamin, 1,4-diaza-bicyclo[2.2.2]-octan (DABCO), overskud af amin (III) eller 1,8-diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
35 o
DK 164902B
11
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. I almindeligvis arbejdes ved ca.
20 og ca. 200°C, fortrinsvis mellem 80 og 180°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, 5 men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes ved tryk mellem ca. 1 og 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved fremstilling af forbindelserne med formel (I) ifølge opfindelsen anvendes til 1 mol af carboxylsyren (II) 10 1 til 15 mol, fortrinsvis 1 til 6 mol, af aminen (III).
Omsætning af (IV) med (V) foretages fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, dioxan, Ν,Ν-dimethylformamid, hexamethyl-phosphorsyre-triamid, sulfolan, vand, en alkohol, såsom methanol, ethanol, n-pro-15 panol og isopropanol, glycolmonomethylether eller pyridin. Ligeledes kan blandinger af disse fortyndingsmidler anvendes .
Som syrebinder kan alle gængse uorganiske og organiske syrebindende midler anvendes. Hertil hører fortrinsvis 20 alkalimetalhydroxider, alkalimetalcarbonater, uorganiske ami-nef og amider. Som særligt egnede kan i enkeltheder nævnes: Triethylamin, l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) eller l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for 25 et større område. I almindelighed arbejdes mellem ca. 20 og ca. 180°C, fortrinsvis mellem 40 og 110°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejdes ved tryk mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 30 1 og 10 bar.
Ved fremstilling af forbindelserne med formel (I) ifølge opfindelsen ifølge metode B anvendes der til 1 mol af forbindelsen (IV) 1 til 4 mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, af forbindelsen (V).
35 — 0 12
DK 164902 B
Omsætningen af (IV) med (VI) (metode C) gennemføres i et fortyndingsmiddel/ f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid/ dioxan, tetrahydrofuran, pyridin, vand, eller i blandinger af disse fortyndingsmidler.
5 Reaktionstemperaturerne kan varieres i et større område. I almindelighed arbejder man mellem ca. 0°C og ca. 140°C, fortrinsvis mellem 10°C og 100°C.
Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejder man 10 ved tryk mellem ca. 1 og 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Som syrebindere kan alle gængse uorganiske og organiske syrebindende midler anvendes. Hertil hører fortrinsvis alkalihydroxider, alkalimetalcarbonater, pyridin 15 og tert.aminer, såsom triethylamin og 1,4-diaza-bicyclo[2.2.2]-octan.
Ved fremstilling af forbindelser med formel (I) i-følge opfindelsen ifølge metode C anvendes der til 1 mol af forbindelsen (IV) 1 til 3 mol, fortrinsvis 1 til 1,3 mol, 20 af forbindelsen (VI).
Omsætning af (IV) med (VII) (metode D) foretages fortrinvis i et fortyndingsmiddel, såsom dioxan, dimethyl-sulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, glycolmonomethylether eller i blandinger 25 af disse fortyndingsmidler.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. I almindelighed arbejder man mellem ca. 20°C og ca. 150°C, fortrinsvis mellem 50°C og 100°C.
30 Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet tryk. I almindelighed arbejder man ved tryk mellem ca. 1 og 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved fremstilling af forbindelser med formel (I) i-35 følge opfindelsen ifølge metode D anvendes der til 1 mol af forbindelser (IV) 1 til 5 mol, fortrinsvis 1 til 2 mol, af forbindelsen (VII).
13
DK 164902 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen viser ved en ringe toksicitet et bredt antibakterielt spektrum over for grampositive og gramnegative kim, især over for ente-robakteriaceae,fremfor alt mod sådanne, som er resistente 5 over for forskellige antibiotika, f.eks. penicillin, cephalo-sporiner, aminoglycosider, sulfonamider og tetracycliner.
Disse værdifulde egenskaber muliggør deres anvendelse som kemoterapeutisk- aktive stoffer i lægemidler samt som forbindelser til konservering af uorganiske og organiske 10 materialer, især af organiske materialer af enhver art, f.eks. polymer^ smøremidler, farver, fibre, læder, papir og træ, af levnedsmidler og af vand.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er aktive mod et meget bredt spektrum af mikroorganismer. Ved deres h-^ælp 15 kan gramnegative og grampositive bakterier bekæmpes og desuden kan de med disse sygdomsfremkaldere fremkaldte sygdomme forhindres, bedres og/eller helbredes.
Særligt aktive er forbindelserne ifølge opfindelsen over for bakterier. De er således særdeles velegnede til 20 profylaxe og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner i human- og veterinærmedicinen fremkaldt af disse sygdomsfremkaldere.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sygdomme, som er forårsaget af følgende sygdomsfremkaldere eller ved 25 blandinger af følgende sygdomsfremkaldere, behandlés og/eller forhindres:
Micrococcaceae, såsom staphylococcer, f.eks. staphylococcus aureus, Staph. Epidermidis, (Staph. = Staphilococcus), Lactobacteriaceaea, såsom Streptococcer, f.eks. Strepto-30 coccus pyogenes, α- eller Ø-hæmolyserende streptococcer, ikke (γ-)hæmolyserende streptococcer, enterococcer og diplococcus pneumoniae (Pneumococcer),
Enterobacteriaceae, såsom Scherichiae-bakterier fra coli-gruppen: Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichia coli, 35 0 14
DK 164902 B
Enterobacter-bakterier, f.eks. E. Aerogenes, E. Cloacae, Klebsielle-bakterier, f.eks. K-pneumoniae, Serratia, f.eks. serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsilla), Proteae-bakterier fra Proteus-gruppen: Proteus, f.eks. Pro-5 teus vulgaris, Pr. raorganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus),
Pseudomonadaceae, såsom Pseudomonas-bakterier, f.ekslPseudomonas aeroginosa,
Bacteroidaceae, f.eks. Bacteroides-bakterier, f.eks. Bac-10 teroides fragilis (B. = Bacteroides), mykoplasmer, f.eks. Mykoplasma pneumonia.
Som sygdomme, der kan forhindres, bedres og/eller helbredes med forbindelserne ifølge opfindelsen, kan eksempelvis nævnes: Sygdomme i luftvejene og halsen/svælget: otir 15 tis, pharyngitis, pneumonie, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis, systeminfektioner, bronkitis, arthritis, lokale infektioner og septiske sygdomme.
Til den foreliggende opfindelse hører farmaceutiske præparater, der foruden ikke-toksiske, indifferente farma-20 ceutisk egnede bærestoffer indeholder én eller flere forbindelser med formlen (I) ifølge opfindelsen; eller som består af ét eller flere af disse aktive stoffer, samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse præparater.
Præparaterne forligger i form af separate dele, 25 f.eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af aktiv forbindelse svarer til en brøkdel eller et multiplum af en enkelt dosis, doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkelt dosis.
30 En enkelt dosis indeholder fortrinsvis den mængde aktiv forbindelse, som indgives ved en anvendelse, og som sædvanligt svarer til en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk 35 egnede bærestoffer skal der forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer eller formule- 0 15
DK 164902 B
ringshjælpemidler af enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske præparater kan nævnes: tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, 5 salver, geleer, cremer, lotioner, pudder og spray.
Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan indeholde den eller de aktive forbindelse(r) foruden de gængse bærestoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, f.eks. stivelse, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol 10 og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethylcellulose, alginater, gelatine, polyvinylpyrrolidon, (c) fugtbevarende midler, f.eks. glycerin, (d) sprængemiddel, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat og natriumcarbonat, (e) opløsningsforhalere, f.eks. paraffin og (f) resorptionsfremskyndere, f.eks. kvater-15 nære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylal-kohol og glycerolmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og ben tonit og (i) smøremidler, f.eks. talkum, calcium- og magnesiumstearat og faste polyethylenglycoler eller blanding af de under (a) til (i) anførte stoffer.
2o Tabletterne, drageerne, kapslerne, pillerne og granulaterne kan forsynes med c[e gængse,, eventuelt opakiserings-middel indeholdende overtræk og hylstre, og kan endvidere sammensættes på en sådan måde, at de eventuelt forsinket afgiver den eller de aktive stoffer kun eller fortrinsvis 25 i en bestemt del af intestinalområdet, idet der som indlejringsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.
Det eller de aktive stoffer kan eventuelt også foreligge med en eller flere af de ovenfor angivne bære-30 stoffer på mikroindkapslet form.
Suppositorier kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse vandopløselige eller vanduoplø-selige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedt, f.eks. kakaofedt og højere estere (f.eks. -alkohol med 35 C^-fedtsyre), eller blandinger af disse stoffer.
0 16
DK 164902 B
Salver, pastaer, cremer og geleer kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. animalske og vegetabilske fedtstoffer, voks, paraffiner, stivelser, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, 5 siliconer, bentonit, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Pudder og spray kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilicat og 10 polyamidpulver, eller blandinger af disse stoffer.
Spray kan yderligere indeholde de gængse drivmidler, f.eks. chlorfluorcarbonhydrider.
Opløsninger og emulsioner kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom op-15 løsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-butylenglycol, dimethylformamid, olie, især bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og 20 sesamolie, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylal- kohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
Til den parenterale indgift kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge på steril og blodisotonisk form.
25
Suspensionerne kan foruden det eller de aktive stoffer indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylenalkohol og propylenglycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxyleret isostearyl- alkoholer, polyoxyethylensorbitol- og sorbitan-estere, 30 mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
De nævnte præparatformer kan også indeholde farvemidler, konserveringsstoffer, samt lugt- og smagsforbedrende 35 tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eucalyptusolie og sødemidler, f.eks. saccharin.
o
DK 164902B
17
De terapeutisk aktive forbindelser skal i de ovenfor anførte farmaceutiske præparater fortrinsvis være til stede i en koncentration på ca. 0,1 til 99,5 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,5 til 95 vægtprocent af 5 den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmaceutiske præparater kan foruden forbindelserne ifølge opfindelsen indeholde yderligere farmaceutisk aktive stoffer.
Fremstillingen af de ovenfor anførte farmaceutiske 10 præparater sker på gængs måde ifølge kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de aktive stoffer med bærestoffet eller bærestofferne.
De aktive stoffer ifølge opfindelsen eller de farmaceutiske præparater kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, 15 intraperitonealt og/eller rectalt, fortrinsvis oralt eller parenteralt, f.eks. intravenøst eller intramuskulært.
I almindelighed har det vist sig fordelagtigt både i human- og i veterinærmedicinen, at indgive det eller de aktive stoffer ifølge opfindelsen i totale mængder 20 fra ca. 0,5 til ca. 500, fortrinsvis 5 til 100 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltdoser, for at opnå det ønskede resultat. En enkelt dosis indeholder fortrinsvis det eller de aktive stoffer ifølge opfindelsen i mængder fra ca. 1 til ca. 250, især 3 til 60 mg/kg 25 legemsvægt. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, nemlig i afhængighed af arten og af det behandlede objekts legemsvægt, af arten og af alvorligheden af sygdommen, af arten af tilberedning og indgiften af lægemiddel samt af tidsrummet eller intervallet 30 inden for hvilket indgivelsen sker.
Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt, at klare sig med mindre end de ovenfor nævnte mængder af aktiv forbindelse, mens de ovenfor angivne mængder af aktiv forbindelse i andre tilfælde må overskrides. Fastlæggel-35 sen af den til enhver tid nødvendige optimale dosering og 18
DK 164902 B
0 indgivelsesform af de aktive stoffer kan let foretages af enhver fagmand på grund af hans sagkundskab.
De hidtil ukendte forbindelser kan i de gængse koncentrationer og præparater gives sammen med foderet eller 5 med foderblandinger eller med drikkevandet. Derved kan en infektion med gramnegative eller grampositive bakterier forhindres, bedres og/eller helbredes, og derved kan der opnås en forbedring af væksten og en forbedring af udnyttelsen af foderet. I den følgende tabel er MHK-værdierne af Ί0 nogle af forbindelser ifølge opfindelsen angivet. MHK er den minimale hæmningskoncentration af forbindelsen imod den angivne mikroorganisme. MHK er bestemt ved en standard-agarfortyndingstest i et isosensitestmedium under anvendelse af en Denby Multipoint-inokulator.
15 20 25 30 35 LMY I ο^υ«. L> 19 ? „_TT Eks. Eks. Eks. Eks. Eks.
yvJYC00H 1 2 13 12 15 r^yAn^ Å / \ / \ / \ C\ /—\ w / \ R = HNv_/N- H3C-\_yN" C2H5-NV_/N- ^Η-Ν^Ν-ρ>-€Η2Ν^-
HC1 CH3 HJ
Bakterier E. coli ________ 4418_'_0/06_0/06
Neumann_<0,015_<0,015_<0,015_ 0,06_0,03_ T 7_0,03_<0,015 455/7_4_1_4_16_16 A 261 _ 0,03_<0,015
Klebsiella_ 63_<0,015 <0,015_0,03_0,125_0,125 8085_<0,015 <0,015_<0,015_0,03_0,03 6179_0,25_0,25 57 USA_0,25_0,25 6318_<0,015_<0,015
Proteus_ mir. 8223_2_2_4_16_8 _8175_1_1 vulg. 1017_<0,015_0,03_0,06_0^5_0,5 morg. 932_<0,015_0,015_<0,015_0,06_0,06 11006_0J5_0,25
Providencia_ 12012_0J5_0,25 12052_16_8
Serratia_ 16040_8_4
Staphylococcus_ FK 422_0J5_0,5 1756_0j_5_1 133_0,125_0,125_0,25_0,25_0,25
Streptococcus____ 27101_;_1_1 9790_0,25_OjJi_1_2_2
Pseudomonas___________
Walther_0,06__0,125_0,5_8_ 8_ 20
DK 164902 B
p ?\ rnnH Eks. Eks. Eks. Eks.
lsyK/C00E 6 19 20 17 o T i / \ r~^ r~\ « / \ F Λ HOCH„CH -N N- H„C=CH-CH -N N HC=C-CH -N N H.C-C-CH -N N / \ 2 2 N_/ 2 2 \_/ 2 \_/ 3 2 \-_y R = -HC1
Bakterier _ E. coli ___ 4418_0,03_<0,015_<0,015_0,125_
Neumann_<0,015_<0,015 <0,015_0,06_ T 7_<0,015_<0,015_<0,015_0,07_ 455/7_8_4_8_64_ A 261_<0,015_<0,015_<0,015_0,06_
Klebsiella__ 63_0,03_0,03_0,03_0,25_ 8085_<0,015_<0,015_<0,015_0,125_ 6179_ 0,06_<0,015_0,06_1_ 57 USA_ 0,06_0,06_0,06_0,25_ 6318_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_
Proteus__ mir. 8223 4_4_4_32_ _8175_0,125_0,25_ 0,125_1_ vulg. 1017_0,06_0,06_0,06_0,25_ morg. 932_<0,015_<0,015_<0,015_0,06_ 11006_0,03_0,06_0,03_0,125_
Providencia_ 12012_0,06_0,06_0,03_0,125_ 12052_4_4_I_8_64_
Serratia_ 16040_2_4_4_16_
Staphylococcus__ FK 422_0,06_0,03_0,03_0,125 1756_0,06_0,03_<0,015_ 0,125_ 133_ 0,06_0,06_<0,015_0,125_
Streptococcus____ 27101_ 0,25_0j_5_0,25_0^5_ 9790_ 0,5_0j5_0j_5_1_
Pseudomonas__
Walther___1_2 _1_4_ 21
DK 164902 B
? ΛΛΛ„ Eks. Eks. Eks. Eks. Eks.
LryKs000* 26 5 4 14 22 rJ^JLn^ 0 c^3 F J\^ HK^N- HN N- C^-N^N- 0=CH-N ^ϊ-
R = CH3 -HC1 C2H5 -HC1 CH3 -HJ
Bakterier E. coli_________ 4418_<0,015_<0,015 <0,015_0,03_0,06_
Neumann_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_0,03_ T 7_<0,015_<0,015 <0,015_<0,015_0,03_ 455/7_8_8_8_16_16_ A 261_<0,015_<0,015 <0,015_<0,015_0,06_
Klebsiella _____________ 63_<0,015_<0,015_0,06_0,03_0,125 8085_<0,015_<0,015 <0,015_<0,015_0,03_ 6179_0,06_0,03_0,06_0,06_0,125 57 USA_<0,015_<0,015_0,06_0,06_0,125 6318_<0,015_<0,015 <0,015_<0,015_<0,015
Proteus_ mir. 8223_4_4_8_16_8_ _8175_0,03_0,25_0,125_0^5_0,25_ vulg. 1017_<0,015_0,06_0,06_0,125_0,125 morg. 932_<0,015_<0,015 <0,015_0,03_0,06_ 11006_<0,015_0,03_0,03_0,125_0,125
Providencia_ 12012_<0,015_<0,015_0,06_0,125_0,06_ 12052_8_8_8_16_16_
Serratia_ 16040_1_2_4_8_4_
Staphylococcus_ FK 422_0,25_0,125_0,125_0,25_0,06_ 1756_0,25_0,25_0,25_Oj_25_0,03_ 133_0,25_0,125_0,125_0,125_0,06_
Streptococcus_ 27101_0,25_0,25_0,25_0,25_0,25_ 9790_Ojjj_0^5_0;_5_1_0,25_
Pseudomonas______
Walther_ 0,25_1 1_4_1_
DK 164902B
22 p ? rnnH Eks· Eks· Eks* Eks* 18 3 23 24 [ l| I] o __ o o H5C6-C-CH2-Nv_/N- Hy/- C3H7-C-NwN- CH3 -HC1
Bakterier E. coli_______ 4418_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_
Neumann_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_ T 7_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_ 455/7_8_8_8_64_ A 261_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_
Klebsiella_ 63_<0,015_<0,015_0,03_1_ 8085_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_ 6179_<0,015_0i_06_0^03_1_ 57 USA_<0,015_<0,015_0,03_1_ 6318_<0,015_<0,015_<0,015_<0,015_
Proteus_ mir. 8223_4_4_4_16_ _8175_<0,015_0,125_0,03 _2_ vulg. 1017_<0,015_0,03_<0,015_0^5_ morg. 932_<0,015_<0,015_<0,015_0,06_ 11006_<0,015_<0,015_<0,015_0,25_
Providencia__ 12012_<0,015_<0,015_<0,015_0,125_ 12052 4_8_8_64_
Serratia_ 16040_1_1_2_32_
Staphylococcus_ FK 422_0,06_0,25_0,03_<0,015_ 1756_0,06_0,25_0,03_<0,015_ 133_ 0,03_0,125_0,03_0,06_
Streptococcus_ 27101_0,25_0,25_0,125_1_ 9790_0,25_0j5_0,25_1_
Pseudomonas_
Walther_ 0,06_0J5_0,25_16_
DK 164902B
23 i? Eks. Eks. Eks. Eks.
L^VC00H 21 25 7 10 rXXnT '00H ch_ CH 0 \3 tr λ ' /“λ » ΓΛ / \ r~\ /\ CH.-C-N N- H_C_0-C-N N- O N- O N-
L-± 2 „ \_/ 5 2 Y_/ W W
- o
Bakterier E. coli_____________ 4418__1_0,25_0,125_0,25_
Neumann_1_0,125_0,03_0,125_ T 7_1_0,125_0,06_0,25_ 455/7_>128_64_16_32_ A 261_0^5_0,25_0,125_0,25_
Klebsiella_ 63_4_0_j_5_0,25_(V5_ 8085_2_0,125_0,06_0,25_ 6179_8_1_0_j_5_1_ 57 USA_4_2_0,25_1_ 6318_0^5_0,06_<0,015_0,125
Proteus_ mir. 8223_>128_8_8_8_ _8175_4_1_0,5 _1_ vulg. 1017_4_0J5_0,25_1_ morg. 932_1_0,25_0,125_1_ 11006_4_0^5_0,25_1_
Providencia_ 12012_2_0,25_0,25_0,25_ 12052_>128_64_16_16
Serratia_ 16040_>128_32_8_16_
Staphylococcus_ FK 422_4_>0,015_0,06_<0,015 1756_2_>0,015 _0,06_<0,015 133_2_>0,015_0,03_<0,015
Streptococcus__ 27101_32_0^25_0,25_0,25_ 9790_32_0,25_0J5_0,25_
Pseudomonas__________
Walther_ 16_16__2_4_ 24
DK 164902 B
i? Eks. Eks. Eks.
WV 9 11 8 O- 0' O- o-
R = OH
Bakterier _ E. coli ____ 4418_0,25_0,25_0,06_0,06_
Neumann_0,125_0,06_<0,015_<0,015_ T 7_0,125_0,125_0,125_<0,015 455/7_>128_>128_16_8_ A 261_0,25_0,25_0,125_<0,015
Klebsiella_ 63_1_0J5_0,125_0,125 8085_0,25_0,125_0,03_<0,015 6179_2_OJi_2_0,25_ 57 USA_1_1_0,25_0,125 6318_0,03_0,03_0,25_<0,015
Proteus_ mir. 8223_64_8_4_._4_ _8175_1_0j_5_0,25 0,06_ vulg. 1017_1_1_0,125_0,06_ morg. 932_0^5_0^5_0,125_0,03_ 11006_1_1_0,125_0,06_
Providencia_ 12012_0^5_0,25_0,06_ 0,03_ 12052_>128_>128_16_8_
Serratia_ 16040_64_128_=_4_
Staphylococcus_ FK 422_0,125_0,125_0,03_<0,015 1756_0,125_0,03_0,03_<0,015 133_0,03_0,03_<0,015_<0,015
Streptococcus__ 27101_0_j_25_0,25_O,125_0,03_ 9790_1_0_j_5_0,25_ 0,125
Pseudomonas__
Walther_ 4___4 _ 1__1_
DK 164902B
25 0 Sammen- Sammen- Sanunen- R3 I C00H lignings- lignings- lignings- forbindelse forbindelse forbindelse i 11 Η i /Λ i / \ i γλ r =hn n- r =ch-n N- R = N-I2 \—/ \—f I—/ RSHS R3=C2H5 R3=C2H5
r3=F R =F R =F
Bakterier E. coli________ 4418 _
Neumann_0,03_<0,015_2_ T 7_ 455/7_16_4_>128 _ A 261__
Klebsiella_______________ 63_ 0,06_0,03_8_ 8085_0,06_0,03_|_2_ 6179 _ 57 USA__ 6318_
Proteus__ mir. 8223_8_8_>128_ _8175__ vulg. 1017_<0,015_0,03_16_ morg. 932_ <0,015_<0,015_4_ 11006____
Providencia_ 12012_ 12052_
Serratia_ 16040__
Staphylococcus_ FK 422_ 1756_ 133_ 1_0,25_0_j_5_
Streptococcus__ 27101_ 9790_2 _2_>128_
Pseudomonas___
Walther_0,25_0,25_>128_ 26
DK 164902 B
Sammen- Sammen- q lignings- lignings- r3 π coOH forbindelse forbindelse (Ciprofloxacin) (Norfloxacin) lj II Π 1 f~\ 1 / \ R'^X'n.N^ R =HN N- R =HN N- h y R 2 2
R =cyclopropyl R =C_H
3 n3
R = F R = F
Bakterier E. coli_ 4418_
Neumann_<0,015_0,06_ T 7_ 455/7_8_64_ A 261_
Klebsiella_ 63_<0,015_0,125_ 8085_<0,015_0,125 6179_ 57 USA__ 6318_
Proteus__ mir. 8223_4_8_ _8175 _ vulg. 1017__<0,015_0,06_ morg. 932_ <0,015_0,03_ 11006_
Providencia__ 12012__ 12052__
Serratia__ 16040_
Staphylococcus__ FK 422_ 1756 _ 133__0,25_2_j_0_
Streptococcus__ 27101_ 9790_0j5_2/0_
Pseudomonas__________ 0 27
DK 164902 B
Nedenstående eksempel A illustrerer fremstillingen af udgangsmateriale, og eksempel 1-28 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formel (I) ifølge opfindelsen.
5 Fremstillinaseksempler
Eksempel A (Fremstilling af udgangsproduktet II): 10 *Δ 24,3 g magnesiumspåner suspenderes i 50 ml vandfri ethanol. Der tilsættes 5 ml carbontetrachlorid, og når reaktionen er kommet i gang, tildryppes der en blanding af 160 g malonsyrediethylester, 100 ml absolut 15 ethanol og 400 ml vandfrit toluen ved 50-60°C. Der opvarmes i endnu 1 time til 50 til 60°C, der afkøles med en'blanding af tøris og acetone til -5°C til -10°C, og ved denne temperatur tildryppes langsomt en opløsning af 212,5 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylchlorid (1) i 80 ml absolut 20 toluen. Der omrøres i 1 time ved 0 til -5°C, blandingen får lov at komme op på stuetemperatur i løbet af natten, og under isafkøling lader man en blanding af 400 ml isvand og 25 ml koncentreret svovlsyre løbe til. Baserne adskilles og efterekstraheres to gange med toluen. De forenede toluen-25 opløsninger vaskes med mættet NaCl-opløsning, der tørres med NaS04, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Der fås 335 g 2,3,4,5-tetra-fluorbenzoyl-malonsyrediethylester (3) som råprodukt.
fil en emulsion af 284,8 g rå 2,3,4,5-tetrafluor-30 benzoyl-malonsyrediethylester (3) i 300 ml vand sættes 0,3 g p-toluensulfonsyre. Der opvarmes til kogepunktet under god omrøring i 5 timer, den afkølede emulsion ekstrahe-res flere gange med methylenchlorid, de forenede CE^C^-op- løsninger vaskes én gang med mættet NaCl-opløsning, der tør-35 res med Na2S04, og opløsningsmiddel afdestilleres i vakuum. Fraktionering af remanensen i finvakuum giver 160,2 g
DK 164902B
28
O
2/3,4,5-tetrafluorbenzoyl-eddikesyreethylester (4) med kogepunktet 100-110°C/0,09-0,1 mbar. Smeltepunkt 47-49°C.·
En blanding af 110,7 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl-5 eddikesyreethylester (4), 93,5 g myresyreethylester og 107 g acetanhydrid opvarmes i 2 timer til 150°C. Derpå af-destilleres de flygtige bestanddele i vandstrålevakuum og til sidst i finvakuum ved en badtemperatur på ca. 120°C. Tilbage bliver 123,9 g rå 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-3-10 -ethoxy-acrylsyreethylester (5). Det er tilstrækkeligt rent til de videre omsætninger.
Til en opløsning af 123,9 g 2-(2,3,4,5-tetra-fluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylsyreethylester (5) i 250 ml ethanol sættes under isafkøling og omrøring dråbevis 15 23,2 g cyclopropylamin. Når den eksoterme reaktion er døet hen, omrøres der i endnu 1 time ved stuetemperatur, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres ud fra en blanding af cyclohexan og petroleumsether. Der fås 115 g 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-3-cyclopropylamino-20 -acrylsyreetjiylester (6) med smeltepunktet 63-65°C.
Til en opløsning af 107,8 g 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsyreethylester (6) i 400 ml vandfrit dimethylformåmid sættes 21,2 g natriumfluorid. Der omrøres i 2 timer under tilbagesvaling, 25 og reaktionblandingen hældes varm ud på is. Bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes godt med vand og tørres i vakuum over calciumchlorid ved 100°C. Der fås 91,2 g l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyreethylester (7) med smeltepunktet 167-168°C.
30 En blanding af 94 g l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor- -1,4-dihydro-4-oxo-2-quinolincarboxylsyreethylester (7), 600 ml iseddike, 450 ml vand og 70 ml koncentreret svovlsyre opvarmes i 1,5 timer til tilbagesvaling. Den varme suspension hældes i ud i is, bundfaldet skilles fra ved 35 sugning, der vaskes godt med vand og tørres i vakuum ved 100°C. På denne måde fås 88,9 g rent l-cyclopropyl-6,7,8- 0 29
DK 164902 B
-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre II med smeltepunktet 228-230°C (sønderdeling).
Eksempel 1 5
F'Y:^YifC00H
hiTYtV x hc1 w ?Δ 10
En blanding af 2,83 g (0,01 mol) 1-cyclopropyl--6,7,8-tri fl'uor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (II), 4,4 g (0,051 mol) vandfrit piperazin og 30 ml 15 tørt pyridin opvarmes i 6 timer under refluks. Opløsningsmiddel fjernes i vakuum, remanensen optages i 25 ml vand, under isafkøling indstilles på pH 1 med koncentreret saltsyre, bundfaldet skilles fra koldt, og der vaskes med koldt 10%'s saltsyre og ethanol. Efter tørring i vakuum 20 ved 100°C fås 3,05 g l-cyclopropyl-6,8-difluor- -7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre-hydrochlorid med sønderdelingspunkt 354-355°C.
Eksempel 2 25 0 F 'vyV'00011 CH--NT~V/»T x HC1 30 2,83 g (0,01 mol) II omsættes analogt med eksempel 1 med 4 g (0,04 mol) N-methylpiperazin, og der isoleres 3,6 g l-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-35 -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydrochlorid med sønderdelingspunkt 300-303°C.
Analogt med eksempel 1 eller 2 fås følgende forbindelser: 30
DK 164902 B
O
'VxOr'" x hci R1 ^ 10 Eksempel R R^ R^ Sønderdelingspunkt (°C) 3 H CH3 H 325-330 4 H C2H5 H 330-335 5 H CH3 CH3 310-315 6 H0{CH2)2- Η H 290-293
Eksempel 7
20 F _ 9 COOH
0W
~ Ά 25 En blanding af 2,83 g (0,01 mol) 1-cyclopropyl- -6,7,8-trifluor-l, 4-dihydro-4-oxo--3-quinolincarboxylsyre, 0,9 g (0,01 mol) morpholin og 2,3 g diaza-bicyclo[2.2.1]--octan (0,02 mol) i 35 ml dimethylsulfoxid opvarmes i 5 timer til 140°C. Opløsningsmiddel afdestilleres i vakuum, 30 til remanensen sættes 50 ml vand, der syrnes med halvkoncen-treret saltsyre, der skilles koldt fra ved sugning, der vaskes med vand, tørres i vakuum og omkrystalliseres ud fra glycolmonomethylether. Der fås 2,4 g 1-cyclopropyl--6,8-difluor-7-(4-morpholinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quino- 35 lincarboxylsyre med sønderdelingspunkt 257-260°C.
DK 164902 B
31
Analogt med eksempel 7 fås følgende forbindelser: o
O
'Χφ'"0' . *-Δ
Eksempel R Sønderdelingspunkt (°C) 10 “ ‘ ——- 8 HO-^ N- 277-280 /“λ 9 S N- 291-294 \_y 15 C H3 10 O N- 241-245 20 11 | \f- 280-285
Eksempel 12 25
O
F COOH
ch3--cb-OJ^ X HI 30
En blanding af 3,5 g (0,01 mol) 1-cyclopropyl--6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre, 3,4 g (0,02 mol) isopropyliodid og 2,1 g 35 (0,02 mol) triethylamin i 50 ml dimethyl formamid opvarmes i løbet af 6 timer til 80°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet røres der sammen med 30 ml vand, remanensen skilles 0 32
DK 164902 B
fra ved sugning, der vaskes med vand og omkrystalliseres ud fra methanol. Der fås 2,3 g l-cyclopropyl-6,8-difluor--7-(4-isopropyl-l-piperzinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre-hydroiodid med et sønderdelingspunkt på 5 306-308°C.
Analogt, med eksempel 12 fås de følgende forbindelser ...
.< -Δ
Eksempel R R1 Sønderdelingspunkt (°C) 15 13 C2H5 H 289-291° 14 C2H5 CH3 252-258
Eksempel 15 20
fV?YtC00H
1>ch2-OW
25
En blanding af 3,5 g (0,01 mol) 1-cyclopropyl--6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre, 2,1 g triethylamin, 1,8 g cyclopropylmethyl-30 -chlorid og 3,3 g kaliumiodid opvarmes i 6 timer til 80°C. Derpå koncentreres der i vakuum, der tilsættes 30 ml vand, blandingen indstilles på pH 5, bundfaldet skilles fra ved sugning, der vaskes med vand og methanol og omkrystalliseres ud fra glycolmonomethylether. Der fås 1,8 g 1-cyclopropyl-35 -7-(4-cyclopropylmethyl-l-piperazinyl)-6,8-difluor-l,4- -dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre med et sønderdelingspunkt 246-248°C.
Analogt med eksempel 15 fås de følgende forbindel ser:
DK 164902B
0 33
O
5 * F
r-Λ
R-N^T T N
'Δ 10 Eksempel r_Sønderdelingspunkt (°C) 16 02N Ό -CH2 210-212 17 CH3-CO-CH2 201-204 15 /=\ 18 \ ^"C0”CH2 210-212 19 CH2=CH-CH2 172-175 20 20 HCSC-CH2 228-232 (hydrochlorid)
Eksempel 21
O
pyWcooh
25 HOOC-CH-CH--CO-N
2 2 ^ Ά 30 3/5 g (0,01 mol) l-cyclopropyl-6,8-difluor--7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre opløses i en blanding af 0,4 g natriumhydroxid og 20 ml vand, og samtidig tildryppes der ved 20°C en opløs-35 ning af 1 g ravsyreanhydrid i 10 ml dioxan og en opløsning af 0,4 g natriumhydroxid i 10 ml vand. Efter 12 timers henstand indstilles pH på 5 med 2 N saltsyre, bundfaldet
DK 164902B
34 skilles fra ved sugning, der vaskes med vand, opvarmes med methanol, og der skilles fra ved sugning og tørres. Der fås 2,5 g 7-[4-(3-carboxypropionyl)-l-piperazinyl]-l-cyclo--propy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-5 syre med et sønderdelingspunkt på 217-219 C.
Analogt med eksempel 21 fås: 0 FN^v^Vcooh .. w ·Α
Eksempel R Acyleringsmiddel Sønderdelingspunkt 15 22 H HC0-0-C0CH3 295-300 23 CH3 CH3-C0-C1 248-251 24 n“C3H7 C3H7-C0-C1 182-186 25 C2H5° C2H50-C0-C1 204-208 20
Eksempel 26
O
γλΧΧΙ.
CH,-CO-CH-CH--N N T . i 25 3 2 2 w « Λ 3,5 g (0,01 mol) l-cyclopropyl-6,8-dif luor-7-(l-pipe-razinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre opvarmes 5 timer under tilbagesvaling med 2 ml methylvinylketon.
30 Opløsningen filtreres -varm, det udfældede bundfald skilles fra ved sugning, vaskes med ethanol og tørres. Der fås l--cyclopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (3-oxobutyl) --l-piperazinyl]-3-quinolincarboxylsyre med et sønderdelings-punkt på 155-158*C.

Claims (1)

  1. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle midler, kendetegnet ved, at et 7-amino-l-cyclopro-10 pyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-quinolincarboxylsyrederivat ifølge krav 1 blandes med indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer.
DK247084A 1983-05-18 1984-05-17 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling DK164902C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833318145 DE3318145A1 (de) 1983-05-18 1983-05-18 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145 1983-05-18

Publications (5)

Publication Number Publication Date
DK247084D0 DK247084D0 (da) 1984-05-17
DK8402470A DK8402470A (da) 1984-11-19
DK247084A DK247084A (da) 1984-11-19
DK164902B true DK164902B (da) 1992-09-07
DK164902C DK164902C (da) 1993-01-18

Family

ID=6199330

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK247084A DK164902C (da) 1983-05-18 1984-05-17 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling
DK154591A DK163992C (da) 1983-05-18 1991-09-03 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK154591A DK163992C (da) 1983-05-18 1991-09-03 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4556658A (da)
EP (1) EP0126355B1 (da)
JP (3) JPH0643402B2 (da)
KR (1) KR870000921B1 (da)
AU (1) AU573765B2 (da)
CA (1) CA1304738C (da)
CY (1) CY1487A (da)
DE (2) DE3318145A1 (da)
DK (2) DK164902C (da)
ES (4) ES8507535A1 (da)
GR (1) GR79952B (da)
HK (1) HK27088A (da)
PT (1) PT78588B (da)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0154780B1 (en) * 1984-01-26 1990-04-11 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
US5200548A (en) * 1984-06-04 1993-04-06 Bayer Aktiengesellschaft 2,4,5-Trihalogeno- and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
US5530158A (en) * 1984-06-04 1996-06-25 Bayer Aktiengesellschaft 2,4,5-trihalogeno- and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
JPS6191183A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
IN162769B (da) * 1984-11-13 1988-07-09 Kyorin Seiyaku Kk
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS6212760A (ja) * 1984-12-14 1987-01-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd １−（２−ハロゲノシクロプロピル）キノリンカルボン酸誘導体
US4771054A (en) * 1985-01-23 1988-09-13 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3504643A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
IL79189A (en) * 1985-06-26 1990-07-12 Daiichi Seiyaku Co Quinoline and/or naphthyridine-4-oxo-3-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
US4782180A (en) * 1985-09-09 1988-11-01 Warner-Lambert Company Process for tetrafluorobenzoic acid
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3617803A1 (de) * 1985-11-07 1987-11-19 Bayer Ag Verwendung von gyrasehemmern zur dekontamination von mycoplasma-infizierten zellkulturen
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
US4762845A (en) * 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
DE3635218A1 (de) * 1986-10-16 1988-04-21 Bayer Ag 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE3724466A1 (de) * 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
JPH02138278A (ja) * 1987-10-12 1990-05-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd キノロンカルボン酸化合物
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5103040A (en) * 1988-06-21 1992-04-07 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5039682A (en) * 1988-06-21 1991-08-13 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US5104868A (en) * 1988-06-21 1992-04-14 Pfizer Inc. Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
FR2657895A1 (fr) * 1990-02-05 1991-08-09 Inst Textile De France Materiau antiseptique a greffons complexes par des ions metalliques et procede de preparation.
JP2644610B2 (ja) * 1990-06-12 1997-08-25 三共株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DE4128681A1 (de) * 1991-08-29 1993-03-04 Bayer Ag Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0713487B1 (en) * 1993-08-13 2000-04-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives
KR970704693A (ko) * 1994-07-18 1997-09-06 나가히로 마오미 트리플루오로메틸퀴놀린카르복실산 유도체(trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative)
JP3280388B2 (ja) 1997-06-26 2002-05-13 ドング ホワ ファーマシューチカル インダストリアル カンパニー，リミテッド キノロンカルボン酸誘導体
RU2212086C2 (ru) * 2001-10-16 2003-09-10 ООО "ЭЛМЕХтранс А" Устройство для компенсации реактивной мощности
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US20080139574A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
CN102516167A (zh) * 2011-11-22 2012-06-27 太仓市运通化工厂 一种喹诺酮类化合物的合成方法
US9573902B2 (en) * 2013-02-15 2017-02-21 Laurus Labs Private Ltd. Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
CA947301A (en) * 1970-01-28 1974-05-14 Sumitomo Chemical Company Process for the preparation of compound having antibacterial action
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5653656A (en) * 1979-10-05 1981-05-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd Quinoline derivative and its preparation
JPS56128764A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative and its preparation
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
IE52125B1 (en) * 1980-10-02 1987-06-24 Fox Charles L Jun 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-line carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy
SE440354B (sv) * 1981-02-19 1985-07-29 Kyorin Seiyaku Kk Kinolinkarboxylsyraderivat
JPS57145862A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative
ES8304117A1 (es) * 1981-06-11 1983-02-16 Warner Lambert Co "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina".
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
CA1285279C (en) * 1984-02-17 1991-06-25 Joseph P. Sanchez 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
DE3420116A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Immunstimulierende mittel
JPS6191183A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES532380A0 (es) 1985-09-01
JPH0592922A (ja) 1993-04-16
ES8602754A1 (es) 1985-12-01
DK163992B (da) 1992-04-27
DK154591A (da) 1991-09-03
DK164902C (da) 1993-01-18
US4556658B1 (da) 1987-09-15
AU3530084A (en) 1986-05-15
PT78588A (en) 1984-06-01
JPH0826001B2 (ja) 1996-03-13
ES8602753A1 (es) 1985-12-01
DK154591D0 (da) 1991-09-03
JPS59212474A (ja) 1984-12-01
JPH0764731B2 (ja) 1995-07-12
JPH0643402B2 (ja) 1994-06-08
EP0126355A1 (de) 1984-11-28
CY1487A (en) 1989-12-08
CA1304738C (en) 1992-07-07
DK163992C (da) 1992-09-21
DE3465989D1 (en) 1987-10-15
DE3318145A1 (de) 1984-11-22
ES8507535A1 (es) 1985-09-01
AU573765B2 (en) 1988-06-23
DK247084D0 (da) 1984-05-17
US4556658A (en) 1985-12-03
ES8602755A1 (es) 1985-12-01
KR860004048A (ko) 1986-06-16
GR79952B (da) 1984-10-31
JPH0559007A (ja) 1993-03-09
ES540890A0 (es) 1985-12-01
ES540891A0 (es) 1985-12-01
US4952695A (en) 1990-08-28
DK8402470A (da) 1984-11-19
EP0126355B1 (de) 1987-09-09
DK247084A (da) 1984-11-19
KR870000921B1 (ko) 1987-05-07
HK27088A (en) 1988-04-22
ES540892A0 (es) 1985-12-01
PT78588B (en) 1986-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164902B (da) 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt laegemiddel indeholdende disse forbindelser og fremgangsmaade til midlets fremstilling
KR920005112B1 (ko) 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법
US4559341A (en) Quinolonecarboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
US4705788A (en) Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4599334A (en) 7-(3-aryl-1-piperazinyl)- and 7-(3-cyclohexyl-1-piperazinyl)-3-quinolonecarboxylic acid antibacterials
JPH0323549B2 (da)
US4666920A (en) Antibacterial 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
US4980353A (en) 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
HU192861B (en) Process for preparing 3-quinoline-carboxylic acids and derivatives thereof further antibacterial compositions containing such compounds
US4588726A (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
US4847375A (en) Antibacterial 1,8-bridged 4-quinoline-3-carboxylic acids
JPS61186379A (ja) １‐シクロプロピル‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐［４‐（２‐オキソ‐１，３‐ジオキソル‐４‐イル‐メチル）‐１‐ピペラジニル］‐３‐キノリンカルボン酸
US5468861A (en) 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
HU190779B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed