JPH0764731B2 - 抗バクテリア剤 - Google Patents
抗バクテリア剤Info
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- JPH0764731B2 JPH0764731B2 JP3324030A JP32403091A JPH0764731B2 JP H0764731 B2 JPH0764731 B2 JP H0764731B2 JP 3324030 A JP3324030 A JP 3324030A JP 32403091 A JP32403091 A JP 32403091A JP H0764731 B2 JPH0764731 B2 JP H0764731B2
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- cyclopropyl
- dihydro
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【０００１】本発明は、新規な７−アミノ−１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはその塩を有効成
分として含有する抗バクテリア剤（antibacterial agen
ts）に関する。
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはその塩を有効成
分として含有する抗バクテリア剤（antibacterial agen
ts）に関する。
【０００２】本発明において、下記式（Ｉ）
【０００３】
【化２】
【０００４】式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なる
ものであることができ、そして随時ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基で置換されて
いてもよいＣ1〜Ｃ4−アルキルを表わし、或いはＲ1と
Ｒ2は、これらが結合している窒素原子 、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換乃至三置換
されていてもよく且つ各炭素原子が１個のみの置換基を
もつことができる５員または６員の複素環式環を形成
し、Ｒ3は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ヒド
ロキシル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基
当り炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキルメ
ルカプト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、
シアノ基またはアルコール部分に炭素原子１〜４個を有
するアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分
枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル
基、脂肪族部分に炭素原子４個までを有し且つフエニル
基が随時置換されていてもよいフエニルアルキル基、随
時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフツ素で一置
換もしくは二置換されていてもよいフエニル基、随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素及びフツ素で一置換もしく
は二置換されていてもよいフエニルアシル基、炭素原子
６個までを有するオキソアルキル基、または環式部分に
炭素原子６個までそして非環式部分に炭素原子３個まで
を有するシクロアルキル−アルキル基を表わすか、或い
は基ＣＯＲ4、ＣＮまたはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4は水素
或いは炭素原子１〜４個を有し且つアミノ、アルキル部
分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボニル、
カルボキシル、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ及
びトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる１個
または２個の置換基で随時置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１個または２個
を有するアルキルチオ、ベンジルオキシまたはアミノを
表わすか、或いは随時炭素原子１〜５個を有し且つアル
キル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシルで置換されていてもよいアルキ
ルアミノを表わし、そしてＲ5は炭素原子１〜３個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フエニルまた
はメチルフエニルを表わす、の７−アミノ−１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリンカルボン酸及びその製薬学的に有用な
塩優れた抗バクテリア活性を有することが見出された。
ものであることができ、そして随時ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基で置換されて
いてもよいＣ1〜Ｃ4−アルキルを表わし、或いはＲ1と
Ｒ2は、これらが結合している窒素原子 、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換乃至三置換
されていてもよく且つ各炭素原子が１個のみの置換基を
もつことができる５員または６員の複素環式環を形成
し、Ｒ3は水素、炭素原子１〜６個を有し且つ随時ヒド
ロキシル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基
当り炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、アルキルメ
ルカプト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、
シアノ基またはアルコール部分に炭素原子１〜４個を有
するアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分
枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル
基、脂肪族部分に炭素原子４個までを有し且つフエニル
基が随時置換されていてもよいフエニルアルキル基、随
時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフツ素で一置
換もしくは二置換されていてもよいフエニル基、随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素及びフツ素で一置換もしく
は二置換されていてもよいフエニルアシル基、炭素原子
６個までを有するオキソアルキル基、または環式部分に
炭素原子６個までそして非環式部分に炭素原子３個まで
を有するシクロアルキル−アルキル基を表わすか、或い
は基ＣＯＲ4、ＣＮまたはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4は水素
或いは炭素原子１〜４個を有し且つアミノ、アルキル部
分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボニル、
カルボキシル、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ及
びトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる１個
または２個の置換基で随時置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
１〜４個を有するアルコキシ、炭素原子１個または２個
を有するアルキルチオ、ベンジルオキシまたはアミノを
表わすか、或いは随時炭素原子１〜５個を有し且つアル
キル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシルで置換されていてもよいアルキ
ルアミノを表わし、そしてＲ5は炭素原子１〜３個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フエニルまた
はメチルフエニルを表わす、の７−アミノ−１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリンカルボン酸及びその製薬学的に有用な
塩優れた抗バクテリア活性を有することが見出された。
【０００５】従つて、本化合物は医薬並びに魚類の予防
及び処置を含む獣医薬のための活性化合物として適して
いる。
及び処置を含む獣医薬のための活性化合物として適して
いる。
【０００６】式（Ｉ）の好ましい化合物はＲ1及びＲ2は
同一もしくは相異なるものであることができ、そして随
時ヒドロキシルまたはアミノ基で置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基を表わし、或 はメチルアミノで一置換または二置換されていてもよく
且つ各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる
５員または６員の複素環式環を形成し、Ｒ3が水素、ま
たは炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロキシル、ト
リフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り炭素原子
１個または２個を有するアルコキシもしくはアルキルメ
ルカプト基、シアノ基またはアルコール部分に炭素原子
１〜３個を有するアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基を表わすか、或いはベンジルオキ
シカルボニル基、または脂肪族部分に炭素原子２個まで
を有し且つフエニル基が随時ニトロもしくはアミノで置
換されていてもよいフエニルアルキル基を表わすか、或
いはフエナシル基、炭素原子５個までを有するオキソア
ルキル基、または環式部分に炭素原子６個までそして非
環式部分に炭素原子２個までを有するシクロアルキル−
アルキル基を表わすか、或いは基ＣＯＲ4、ＣＮまたは
ＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4が水素または炭素原子１〜３個
を有し且つ随時アミノ、メトキシカルボニル、カルボキ
シル、炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシも
しくはトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる
１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは随
時塩素またはヒドロキシルで置換されていてもよいフエ
ニルを表わすか、或いは炭素原子１〜３個を有するアル
コキシ、アミノまたは炭素原子１〜５個を有し且つ随時
アルキル部分に炭素原子１個もしくは２個を有するアル
コキシカルボニルもしくはカルボキシルで置換されてい
てもよいアルキルアミノを表わし、そしてＲ5がメチ
ル、エチル、フエニルまたはメチルフエニルを表わす、
化合物である。
同一もしくは相異なるものであることができ、そして随
時ヒドロキシルまたはアミノ基で置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基を表わし、或 はメチルアミノで一置換または二置換されていてもよく
且つ各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる
５員または６員の複素環式環を形成し、Ｒ3が水素、ま
たは炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロキシル、ト
リフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り炭素原子
１個または２個を有するアルコキシもしくはアルキルメ
ルカプト基、シアノ基またはアルコール部分に炭素原子
１〜３個を有するアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基を表わすか、或いはベンジルオキ
シカルボニル基、または脂肪族部分に炭素原子２個まで
を有し且つフエニル基が随時ニトロもしくはアミノで置
換されていてもよいフエニルアルキル基を表わすか、或
いはフエナシル基、炭素原子５個までを有するオキソア
ルキル基、または環式部分に炭素原子６個までそして非
環式部分に炭素原子２個までを有するシクロアルキル−
アルキル基を表わすか、或いは基ＣＯＲ4、ＣＮまたは
ＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4が水素または炭素原子１〜３個
を有し且つ随時アミノ、メトキシカルボニル、カルボキ
シル、炭素原子１個もしくは２個を有するアルコキシも
しくはトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる
１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは随
時塩素またはヒドロキシルで置換されていてもよいフエ
ニルを表わすか、或いは炭素原子１〜３個を有するアル
コキシ、アミノまたは炭素原子１〜５個を有し且つ随時
アルキル部分に炭素原子１個もしくは２個を有するアル
コキシカルボニルもしくはカルボキシルで置換されてい
てもよいアルキルアミノを表わし、そしてＲ5がメチ
ル、エチル、フエニルまたはメチルフエニルを表わす、
化合物である。
【０００７】式（Ｉ）の殊に好ましい化合物はＲ1及び
Ｒ2が同一もしくは相異なるものであることができ、そ
して随時ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ2−アルキル基を表わし、或いはＲ1とＲ2は、これら
が結合している窒素原子と一緒になつて、環員として基
Ｎ−Ｒ3を追加的に含むことができ、そして炭素原子は
随時Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはヒドロキシルで一置換ま
たは二置換されていてもよく且つ各炭素原子は１個のみ
の置換基をもつことができる６員の複素環式環を形成
し、Ｒ3が水素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時
ヒドロキシル基またはアルコール部分に炭素原子１個も
しくは２個を有するアルコキシカルボニル基で置換され
ていてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを表わすか、或いは随時フエニル
基がアミノで置換されていてもよいベンジル基を表わす
か、或いはフエナシル基、炭素原子４個までを有するオ
キソアルキル基またはシクロプロピルメチル基を表わす
か、或いは基ＣＯＲ4またはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4が水
素、炭素原子１個または２個を有し且つ随時アミノ及び
カルボキシルからなる群より選ばれる置換基で置換され
ていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原子１個
または２個を有するアルコキシまたはベンジルオキシを
表わし、そしてＲ5はメチルを表わす、化合物である。
Ｒ2が同一もしくは相異なるものであることができ、そ
して随時ヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1〜
Ｃ2−アルキル基を表わし、或いはＲ1とＲ2は、これら
が結合している窒素原子と一緒になつて、環員として基
Ｎ−Ｒ3を追加的に含むことができ、そして炭素原子は
随時Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはヒドロキシルで一置換ま
たは二置換されていてもよく且つ各炭素原子は１個のみ
の置換基をもつことができる６員の複素環式環を形成
し、Ｒ3が水素または炭素原子１〜３個を有し且つ随時
ヒドロキシル基またはアルコール部分に炭素原子１個も
しくは２個を有するアルコキシカルボニル基で置換され
ていてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを表わすか、或いは随時フエニル
基がアミノで置換されていてもよいベンジル基を表わす
か、或いはフエナシル基、炭素原子４個までを有するオ
キソアルキル基またはシクロプロピルメチル基を表わす
か、或いは基ＣＯＲ4またはＳＯ2Ｒ5を表わし、Ｒ4が水
素、炭素原子１個または２個を有し且つ随時アミノ及び
カルボキシルからなる群より選ばれる置換基で置換され
ていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原子１個
または２個を有するアルコキシまたはベンジルオキシを
表わし、そしてＲ5はメチルを表わす、化合物である。
【０００８】更に、前記式（Ｉ）の７−アミノ−１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸は、下記式（Ｉ
Ｉ）
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸は、下記式（Ｉ
Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】のトリフルオロ−キノロンカルボン酸を適
当ならば酸結合剤の存在下において下記式（ＩＩＩ）
当ならば酸結合剤の存在下において下記式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化４】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミンと反
応させることによつて得られることが見出された（方法
Ａ）。
応させることによつて得られることが見出された（方法
Ａ）。
【００１２】また、前記式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉ
Ｖ）
Ｖ）
【００１３】
【化５】
【００１４】ここで、ピペラジニル基はその炭素原子が
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の７−ピペラジニル−キノロンカルボン
酸を酸結合剤の存在下において下記式（Ｖ）
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の７−ピペラジニル−キノロンカルボン
酸を酸結合剤の存在下において下記式（Ｖ）
【００１５】
【化６】Ｒ3Ｘ （Ｖ） 式中、Ｒ3は上記の意味を有するが、但し水素であるこ
とはできず、そしてＸはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、
アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは４−ニトロ
フエノキシを表わす、の化合物と反応させる方法によつ
て得ることができる（方法Ｂ）。
とはできず、そしてＸはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、
アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは４−ニトロ
フエノキシを表わす、の化合物と反応させる方法によつ
て得ることができる（方法Ｂ）。
【００１６】さらに、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸［ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる］を
下記式（ＶＩ）
Ｖ）の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸［ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる］を
下記式（ＶＩ）
【００１７】
【化７】
【００１８】式中、Ａは炭素原子２個または３個を有す
る随時置換されていてもよいアルキレン鎖、またはアリ
ーレン基を表わす、の無水物と反応させて下記式（Ｉ
ａ）
る随時置換されていてもよいアルキレン鎖、またはアリ
ーレン基を表わす、の無水物と反応させて下記式（Ｉ
ａ）
【００１９】
【化８】
【００２０】ここで、ピペラジニル基はその炭素原子が
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の化合物を生成させる方法によつて得る
ことができる（方法Ｃ）。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は１個のみの置換基をもつ
ことができる、の化合物を生成させる方法によつて得る
ことができる（方法Ｃ）。
【００２１】また、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ
Ｖ）の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸［ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる］を
下記式（ＶＩＩ）
Ｖ）の７−ピペラジニル−キノロンカルボン酸［ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がＣ1〜Ｃ4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は１個のみの置換基をもつことができる］を
下記式（ＶＩＩ）
【００２２】
【化９】Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ2 （ＶＩＩ） 式中、ＢはＣＮ、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ7であり、Ｒ6は
メチルまたはエチルを表わし、そしてＲ7はメチル、エ
チル、ｎ−もしくはイソプロピルまたはベンジルを表わ
す、のミカエル受容体（Michael acceptors）と反応さ
せることによつて得ることができる（方法Ｄ）。
メチルまたはエチルを表わし、そしてＲ7はメチル、エ
チル、ｎ−もしくはイソプロピルまたはベンジルを表わ
す、のミカエル受容体（Michael acceptors）と反応さ
せることによつて得ることができる（方法Ｄ）。
【００２３】方法Ａによる反応において、出発物質とし
て２−メチルピペラジン及び１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）を用いる場合、その反
応過程は次の反応式によつて示すことができる：
て２−メチルピペラジン及び１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−４−オキソ−１,４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）を用いる場合、その反
応過程は次の反応式によつて示すことができる：
【００２４】
【化１０】
【００２５】方法Ｂによる反応において、出発物質とし
てヨウ化エチル及び１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラ
ジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸を用いる
場合、その反応過程は次の反応式によつて示すことがで
きる：
てヨウ化エチル及び１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラ
ジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸を用いる
場合、その反応過程は次の反応式によつて示すことがで
きる：
【００２６】
【化１１】
【００２７】例えば方法Ｂによる式（ＩＶ）と（Ｖ）と
の反応において、出発物質として１−シクロプロピル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸及び無水酢酸を用いる場合、その反応過程は次の反応
式によつて示すことができる：
の反応において、出発物質として１−シクロプロピル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸及び無水酢酸を用いる場合、その反応過程は次の反応
式によつて示すことができる：
【００２８】
【化１２】
【００２９】例えば方法Ｃによる式（Ｉ）と（ＶＩ）と
の反応において、出発化合物として１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボ
ン酸及び無水コハク酸を用いる場合、その反応過程は次
の反応式によつて示すことができる：
の反応において、出発化合物として１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボ
ン酸及び無水コハク酸を用いる場合、その反応過程は次
の反応式によつて示すことができる：
【００３０】
【化１３】
【００３１】例えば方法Ｄによる式（Ｉ）と（ＶＩＩ）
の反応において、出発化合物として１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（ピペラジニル−１−イル）−キノリン−３−カル
ボン酸及びメチルビニルケトンを用いる場合、その反応
過程は次の反応式によつて示すことができる：
の反応において、出発化合物として１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（ピペラジニル−１−イル）−キノリン−３−カル
ボン酸及びメチルビニルケトンを用いる場合、その反応
過程は次の反応式によつて示すことができる：
【００３２】
【化１４】
【００３３】方法Ａにおいて出発物質として用いること
ができる式（ＩＩ）の１−シクロプロピル−６,７,８−
トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸は次の反応式に従つて製造することが
できる：
ができる式（ＩＩ）の１−シクロプロピル−６,７,８−
トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸は次の反応式に従つて製造することが
できる：
【００３４】
【化１５】
【００３５】上記の反応式に従い、マロン酸ジエチル
（２）をマグネシウムメチレートの存在下において２,
３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド（１）
でアシル化してアロイルマロネートを生成させる。
（２）をマグネシウムメチレートの存在下において２,
３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド（１）
でアシル化してアロイルマロネートを生成させる。
【００３６】また（１）の代りに２,３,４,５−テトラ
フルオロベンゾイルフルオライドを用いることもでき
る。
フルオロベンゾイルフルオライドを用いることもでき
る。
【００３７】触媒量の硫酸またはｐ−トルエンスルホン
酸を用いて水性媒質中で（３）の部分的加水分解及び脱
カルボキシル化により良好な収率でアロイル酢酸エチル
（４）を生じ、このものをｏ−ギ酸トリエチル／酢酸無
水物によつて２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチルに転化す
る。溶媒例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホル
ム、シクロヘキサンまたはトルエン中で（５）とシクロ
プロピルアミンとの反応により、やや発熱反応において
所望の中間生成物（６）を生じる。
酸を用いて水性媒質中で（３）の部分的加水分解及び脱
カルボキシル化により良好な収率でアロイル酢酸エチル
（４）を生じ、このものをｏ−ギ酸トリエチル／酢酸無
水物によつて２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチルに転化す
る。溶媒例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホル
ム、シクロヘキサンまたはトルエン中で（５）とシクロ
プロピルアミンとの反応により、やや発熱反応において
所望の中間生成物（６）を生じる。
【００３８】環式化反応（６）→（７）は約６０〜３０
０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行われ
る。
０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行われ
る。
【００３９】希釈剤としてジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド及び好ましくはＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを用いることができる。
キシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド及び好ましくはＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを用いることができる。
【００４０】この反応段階に対する適当な酸結合剤はカ
リウムｔｅｒｔ−ブチレート、ブチルリチウム、フエニ
ルリチウム、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム並びに殊に好ましくはフツ化カリウム及び
フツ化ナトリウムである。塩基の１０モル％過剰量を有
利に用いることができる。
リウムｔｅｒｔ−ブチレート、ブチルリチウム、フエニ
ルリチウム、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム並びに殊に好ましくはフツ化カリウム及び
フツ化ナトリウムである。塩基の１０モル％過剰量を有
利に用いることができる。
【００４１】最終工程において起こる塩基性または酸性
条件下での（７）のエステル加水分解により、１−シク
ロプロピル−６,７,８−トリフルオロー１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）が誘
導される。
条件下での（７）のエステル加水分解により、１−シク
ロプロピル−６,７,８−トリフルオロー１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩ）が誘
導される。
【００４２】この合成径路に対して出発物質として用い
る２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド
（１）は、塩化チオニルを用いて２,３,４,５−テトラ
フルオロ安息香酸から、文献により既知の普通の方法に
よつて得られる［G．G．Yokobson，V．N．Odinokov及び
N．N．VorozhtsovJr.，Zh．Obsh．Khim．３６、１３９
（１９６６）］。このものは７５〜８０℃／１７ミリバ
ールの沸点を有する。２,３,４,５−テトラフルオロベ
ンゾイルフルオライドは４６〜４７℃／２０ミリバール
の沸点を有する（ｎD 20：１.４３７５）。
る２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロライド
（１）は、塩化チオニルを用いて２,３,４,５−テトラ
フルオロ安息香酸から、文献により既知の普通の方法に
よつて得られる［G．G．Yokobson，V．N．Odinokov及び
N．N．VorozhtsovJr.，Zh．Obsh．Khim．３６、１３９
（１９６６）］。このものは７５〜８０℃／１７ミリバ
ールの沸点を有する。２,３,４,５−テトラフルオロベ
ンゾイルフルオライドは４６〜４７℃／２０ミリバール
の沸点を有する（ｎD 20：１.４３７５）。
【００４３】出発物質として用いるアミン（ＩＩＩ）は
既知のものであるか、或いは文献から既知の方法によつ
て得ることができる。例として次のものを挙げることが
できる：モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピ
ロリジン、ジメチルアミン、エチル−メチルアミン、ピ
ペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジ
ン、Ｎ−β−ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ−ホルミ
ルピペラジン、２−メチルピペラジン、１,２−ジメチ
ルピペラジン、シス−及びトランス−２,５−ジメチル
ピペラジン、シス−及びトランス−２,６−ジメチルピ
ペラジン、２−エチルピペラジン、２−プロピルピペラ
ジン、２−イソプロピルピペラジン並びに２−イソブチ
ルピペラジン。
既知のものであるか、或いは文献から既知の方法によつ
て得ることができる。例として次のものを挙げることが
できる：モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピ
ロリジン、ジメチルアミン、エチル−メチルアミン、ピ
ペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジ
ン、Ｎ−β−ヒドロキシエチルピペラジン、Ｎ−ホルミ
ルピペラジン、２−メチルピペラジン、１,２−ジメチ
ルピペラジン、シス−及びトランス−２,５−ジメチル
ピペラジン、シス−及びトランス−２,６−ジメチルピ
ペラジン、２−エチルピペラジン、２−プロピルピペラ
ジン、２−イソプロピルピペラジン並びに２−イソブチ
ルピペラジン。
【００４４】出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は
既知である。その例として次のものを挙げることができ
る：メチルアイオダイド、メチルブロマイド、エチルア
イオダイド、エチルブロマイド、エチルクロライド、２
−ヒドロキシエチルクロライド、３−ヒドロキシプロピ
ルクロライド、４−ヒドロキシブチルクロライド、ｎ−
プロピルブロマイド、イソプロピルアイオダイド、ｎ−
ブチルブロマイド、イソブチルブロマイド、ｓｅｃ−ブ
チルクロライド、ｎ−ペンチルクロライド、３−メチル
ブチルクロライド及びｎ−ヘキシルブロマイド。
既知である。その例として次のものを挙げることができ
る：メチルアイオダイド、メチルブロマイド、エチルア
イオダイド、エチルブロマイド、エチルクロライド、２
−ヒドロキシエチルクロライド、３−ヒドロキシプロピ
ルクロライド、４−ヒドロキシブチルクロライド、ｎ−
プロピルブロマイド、イソプロピルアイオダイド、ｎ−
ブチルブロマイド、イソブチルブロマイド、ｓｅｃ−ブ
チルクロライド、ｎ−ペンチルクロライド、３−メチル
ブチルクロライド及びｎ−ヘキシルブロマイド。
【００４５】ギ酸酢酸無水物、酢酸無水物、プロピオン
酸無水物、アセチルクロライド、クロロアセチルクロラ
イド、ジクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブ
ロライド、ブチリルクロライド、４−クロロブチリルク
ロライド、イソブチリルクロライド、３−メチルブタイ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、３−クロロベン
ゾイルクロライド、４−フルオロベンゾイルクロライ
ド、４−ニトロベンゾイルクロライド、４−メチルベン
ゾイルクロライド、コハク酸モノメチルエステルモノク
ロライド、トリフルオロメチルチオアセチルフルオライ
ド、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−グリシン、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン、４−ニトロフエ
ニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニン、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシン、４−ニトロフエニルＮ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、３−
メトキシプロピオニルクロライド、クロロ炭酸メチル、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチ
ル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭化シアン、ジメチ
ルカルバモイルクロライド、メタンスルホニルクロライ
ド、エタンスルホニルクロライド、プロパン−１−スル
ホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、４
−トルエンスルホニルクロライド、ブタン−１−スルホ
ニルクロライド及びジクロロフルオロメタンスルホニル
クロライド。
酸無水物、アセチルクロライド、クロロアセチルクロラ
イド、ジクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブ
ロライド、ブチリルクロライド、４−クロロブチリルク
ロライド、イソブチリルクロライド、３−メチルブタイ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、３−クロロベン
ゾイルクロライド、４−フルオロベンゾイルクロライ
ド、４−ニトロベンゾイルクロライド、４−メチルベン
ゾイルクロライド、コハク酸モノメチルエステルモノク
ロライド、トリフルオロメチルチオアセチルフルオライ
ド、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−グリシン、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン、４−ニトロフエ
ニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラ
ニン、４−ニトロフエニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−ロイシン、４−ニトロフエニルＮ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン、３−
メトキシプロピオニルクロライド、クロロ炭酸メチル、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、炭酸ジエチ
ル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭化シアン、ジメチ
ルカルバモイルクロライド、メタンスルホニルクロライ
ド、エタンスルホニルクロライド、プロパン−１−スル
ホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、４
−トルエンスルホニルクロライド、ブタン−１−スルホ
ニルクロライド及びジクロロフルオロメタンスルホニル
クロライド。
【００４６】前記反応において使用し得る式（ＶＩ）の
無水物は既知である。その例として次のものを挙げるこ
とができる：コハク酸無水物、メチルコハク酸無水物、
グルタル酸無水物、フタル酸無水物及びテトラクロロフ
タル酸無水物。
無水物は既知である。その例として次のものを挙げるこ
とができる：コハク酸無水物、メチルコハク酸無水物、
グルタル酸無水物、フタル酸無水物及びテトラクロロフ
タル酸無水物。
【００４７】前記反応において使用し得る式（ＶＩＩ）
の化合物は既知のものである。その例として次のものを
挙げることができる：アクリロニトリル、メチルビニル
ケトン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアク
リル酸ベンジル。
の化合物は既知のものである。その例として次のものを
挙げることができる：アクリロニトリル、メチルビニル
ケトン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアク
リル酸ベンジル。
【００４８】方法Ａによる式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物との反応は好ましくは希釈剤中で、例え
ばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、
アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノールもしくはグリコールモノメ
チルエーテル、またはピリジン中で行われる。またこれ
らの希釈剤の混合物を用いることができる。
ＩＩ）の化合物との反応は好ましくは希釈剤中で、例え
ばジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、
アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パノール、イソプロパノールもしくはグリコールモノメ
チルエーテル、またはピリジン中で行われる。またこれ
らの希釈剤の混合物を用いることができる。
【００４９】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる：トリエチルアミ
ン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、過剰量のアミン（ＩＩＩ）または１,８−
ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）。
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる：トリエチルアミ
ン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）、過剰量のアミン（ＩＩＩ）または１,８−
ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）。
【００５０】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般にこの反応は約２０乃至２００℃間、好ま
しくは８０乃至１８０℃間で行われる。
できる。一般にこの反応は約２０乃至２００℃間、好ま
しくは８０乃至１８０℃間で行われる。
【００５１】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。
【００５２】方法Ａによる方法を行う際に、カルボン酸
（ＩＩ）１モル当りアミン（ＩＩＩ）１〜１５モル、好
ましくは１〜６モルを用いる。
（ＩＩ）１モル当りアミン（ＩＩＩ）１〜１５モル、好
ましくは１〜６モルを用いる。
【００５３】式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物と
の反応は好ましくは希釈剤中で、例えばジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、アル
コール例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノールもしくはグリコールモノメチルエ
ーテル、またはピリジン中で行われる。またこれらの希
釈剤の混合物を用いることもできる。
の反応は好ましくは希釈剤中で、例えばジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、アル
コール例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノールもしくはグリコールモノメチルエ
ーテル、またはピリジン中で行われる。またこれらの希
釈剤の混合物を用いることもできる。
【００５４】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる：トリエチルアミ
ン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる：トリエチルアミ
ン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］
ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。
【００５５】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約２０乃至１８０℃間、好ましく
は４０乃至１１０℃間で行われる。
できる。一般に反応は約２０乃至１８０℃間、好ましく
は４０乃至１１０℃間で行われる。
【００５６】この反応は大気圧で行うことができるが、
しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約
１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バール
間で行われる。
しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約
１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バール
間で行われる。
【００５７】方法Ｂによる方法を行う際に、化合物（Ｉ
Ｖ）１モル当り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは１
〜１.５モルを用いる。
Ｖ）１モル当り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは１
〜１.５モルを用いる。
【００５８】式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物
との反応（方法Ｃ）は希釈剤中で、例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ピリジンまたは水、或いはこれらの希釈剤の混合物中で
行われる。反応温度は実質的な範囲内で変えることがで
きる。一般に反応は約０℃乃至約１４０℃間、好ましく
は１０℃乃至１００℃間で行われる。
との反応（方法Ｃ）は希釈剤中で、例えばＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ピリジンまたは水、或いはこれらの希釈剤の混合物中で
行われる。反応温度は実質的な範囲内で変えることがで
きる。一般に反応は約０℃乃至約１４０℃間、好ましく
は１０℃乃至１００℃間で行われる。
【００５９】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バ
ール間で行われる。
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至約１００バール間、好ましくは１乃至１０バ
ール間で行われる。
【００６０】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピ
リジン並びに第三アミン、例えばトリエチルアミン及び
１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンが含まれ
る。
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピ
リジン並びに第三アミン、例えばトリエチルアミン及び
１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンが含まれ
る。
【００６１】方法Ｃによる方法を行う際に、化合物（Ｉ
Ｖ）１モル当り化合物（ＶＩ）１〜３モル、好ましくは
１〜１.３モルを用いる。
Ｖ）１モル当り化合物（ＶＩ）１〜３モル、好ましくは
１〜１.３モルを用いる。
【００６２】式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合
物との反応（方法Ｄ）は好ましくは希釈剤中で、例えば
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ｎ−プロパノールまたはグリコールモノメチルエ
ーテル或いはこれらの希釈剤の混合物中で行われる。反
応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般に
反応は約２０℃乃至約１５０℃間、好ましくは５０℃乃
至１００℃間で行われる。
物との反応（方法Ｄ）は好ましくは希釈剤中で、例えば
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ｎ−プロパノールまたはグリコールモノメチルエ
ーテル或いはこれらの希釈剤の混合物中で行われる。反
応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般に
反応は約２０℃乃至約１５０℃間、好ましくは５０℃乃
至１００℃間で行われる。
【００６３】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至１００バール間、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約１乃至１００バール間、好ましくは１乃至１０バー
ル間で行われる。
【００６４】方法Ｄにおける方法を行う際に、化合物
（ＩＶ）１モル当り化合物（ＶＩＩ）１〜５モル、好ま
しくは１〜２モルを用いる。
（ＩＶ）１モル当り化合物（ＶＩＩ）１〜５モル、好ま
しくは１〜２モルを用いる。
【００６５】新規な式（Ｉ）の活性化合物として個々に
次のものを挙げることができる： １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピ
ペラジン−1−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（３,４−ジメチルピペラジン−１−イル）−キノ
リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４
−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１
−イル］−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチ
ルピペラジン−１−イル］−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,５−ジメチルピペラ
ジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−エチル−２,５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−
シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３,５−ジメチルピペラジン−１
−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（４−エチル−３,５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−エチルピペラジン−１−イル）−キノリン
−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ｎ
−プロピルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カ
ルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−イソブチルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−（３−メチル−４−ｎ−プロピルピペラジン
−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−メチル−４−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−ｎ−ブチル−３−メチルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−モルホリニルキノリン−３−カルボン
酸、及びその製薬学的に有用な酸付加塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土金属塩または水和物。
次のものを挙げることができる： １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピ
ペラジン−1−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−メチルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（３,４−ジメチルピペラジン−１−イル）−キノ
リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４
−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−キノリ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−
（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１
−イル］−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチ
ルピペラジン−１−イル］−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（２,５−ジメチルピペラ
ジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−エチル−２,５−ジメチルピペ
ラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−
シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３,５−ジメチルピペラジン−１
−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３,４,５−トリメチルピペラジン−１−イ
ル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（４−エチル−３,５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３−エチルピペラジン−１−イル）−キノリン
−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ｎ
−プロピルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カ
ルボン酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−イソブチルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−（３−メチル−４−ｎ−プロピルピペラジン
−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−メチル−４−イソプロピルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−ｎ−ブチル−３−メチルピペラジ
ン−１−イル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−モルホリニルキノリン−３−カルボン
酸、及びその製薬学的に有用な酸付加塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土金属塩または水和物。
【００６６】
【実施例】製造例 参考例Ａ［出発物質（ＩＩ）の製造］
【００６７】
【化１６】
【００６８】マグネシウム細片２４.３ｇを無水エタノ
ール５０ｍｌに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを加え、
反応を開始したとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水
エタノール１００ｍｌ及び無水トルエン４００ｍｌの混
合物を５０〜６０℃で滴下した。その後、混合物を５０
〜６０℃に更に１時間加熱し、ドライアイスアセトンで
−５℃〜−１０℃に冷却し、この温度で無水トルエン８
０ｍｌ中の２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルク
ロライド（１）２１２.５ｇの溶液を徐々に滴下した。
この混合物を０〜−５℃で１時間撹拌し、一夜放置して
室温にし、氷水４００ｍｌ及び濃硫酸２５ｍｌの混合物
を氷で冷却しながら流入させた。相を分離し、トルエン
による抽出をくり返し行つた。合液したトルエン溶液を
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒
を真空下でストリツピングした。粗製の生成物として
２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル−マロン酸ジ
エチル（３）３３５ｇを得た。
ール５０ｍｌに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを加え、
反応を開始したとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水
エタノール１００ｍｌ及び無水トルエン４００ｍｌの混
合物を５０〜６０℃で滴下した。その後、混合物を５０
〜６０℃に更に１時間加熱し、ドライアイスアセトンで
−５℃〜−１０℃に冷却し、この温度で無水トルエン８
０ｍｌ中の２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルク
ロライド（１）２１２.５ｇの溶液を徐々に滴下した。
この混合物を０〜−５℃で１時間撹拌し、一夜放置して
室温にし、氷水４００ｍｌ及び濃硫酸２５ｍｌの混合物
を氷で冷却しながら流入させた。相を分離し、トルエン
による抽出をくり返し行つた。合液したトルエン溶液を
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒
を真空下でストリツピングした。粗製の生成物として
２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル−マロン酸ジ
エチル（３）３３５ｇを得た。
【００６９】水３００ｍｌ中の粗製の２,３,４,５−テ
トラフルオロベンゾイル−マロン酸ジエチル（３）２８
４.８ｇの乳液にｐ−トルエンスルホン酸０.３ｇを加え
た。この混合物を十分に撹拌しながら５時間加熱沸騰さ
せ、冷却した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液し
た塩化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下でストリツピングし
た。５回の真空下における残渣のフラクシヨンから沸点
１００〜１１０℃／０.０９〜０.１ミリバールの２,３,
４,５−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エチル（４）
１６０.２ｇを得た。融点４７〜４９℃。
トラフルオロベンゾイル−マロン酸ジエチル（３）２８
４.８ｇの乳液にｐ−トルエンスルホン酸０.３ｇを加え
た。この混合物を十分に撹拌しながら５時間加熱沸騰さ
せ、冷却した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液し
た塩化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下でストリツピングし
た。５回の真空下における残渣のフラクシヨンから沸点
１００〜１１０℃／０.０９〜０.１ミリバールの２,３,
４,５−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エチル（４）
１６０.２ｇを得た。融点４７〜４９℃。
【００７０】２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル
−酢酸エチル（４）１１０.７ｇ、ｏ−ギ酸エチル９３.
５ｇ及び酢酸無水物１０７ｇの混合物を１５０℃に２時
間加熱した。その後、揮発性成分を水流ポンプによる真
空下で留去し、最後に広範囲の温度〜１２０℃で高真空
下にて留去した。粗製の２−（２,３,４,５−テトラフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
（５）１２３.９ｇが残つた。このものは更に反応させ
るために十分な純度であつた。
−酢酸エチル（４）１１０.７ｇ、ｏ−ギ酸エチル９３.
５ｇ及び酢酸無水物１０７ｇの混合物を１５０℃に２時
間加熱した。その後、揮発性成分を水流ポンプによる真
空下で留去し、最後に広範囲の温度〜１２０℃で高真空
下にて留去した。粗製の２−（２,３,４,５−テトラフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
（５）１２３.９ｇが残つた。このものは更に反応させ
るために十分な純度であつた。
【００７１】エタノール２５０ｍｌ中の２−（２,３,
４,５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチル（５）１２３.９ｇの溶液に、氷で冷却
し且つ撹拌しながら、シクロプロピルアミン２３.２ｇ
を滴下した。発熱反応が弱まつた際、室温で更に１時間
撹拌を続け、溶媒を真空下でストリツピングし、残渣を
シクロヘキサン−石油エーテルから再結晶した。融点６
３〜６５℃の２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチ
ル（６）１１５ｇを得た。
４,５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチル（５）１２３.９ｇの溶液に、氷で冷却
し且つ撹拌しながら、シクロプロピルアミン２３.２ｇ
を滴下した。発熱反応が弱まつた際、室温で更に１時間
撹拌を続け、溶媒を真空下でストリツピングし、残渣を
シクロヘキサン−石油エーテルから再結晶した。融点６
３〜６５℃の２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチ
ル（６）１１５ｇを得た。
【００７２】無水ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中の
２−（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル）−３
−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル（６）１０
７.８ｇの溶液にフツ化ナトリウム２１.２ｇを加えた。
その後、混合物を還流下で２時間撹拌し、この熱反応混
合物を氷上に注いだ。沈殿物を吸引濾別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて１００℃で塩化カルシウム上で乾燥
した。融点１６７〜１６８℃の１−シクロプロピル−
６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（７）９１.２ｇを
得た。
２−（２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイル）−３
−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル（６）１０
７.８ｇの溶液にフツ化ナトリウム２１.２ｇを加えた。
その後、混合物を還流下で２時間撹拌し、この熱反応混
合物を氷上に注いだ。沈殿物を吸引濾別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて１００℃で塩化カルシウム上で乾燥
した。融点１６７〜１６８℃の１−シクロプロピル−
６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル（７）９１.２ｇを
得た。
【００７３】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル（７）９４ｇ、氷酢酸６００ｍｌ、水４
５０ｍｌ及び濃硫酸７０ｍｌの混合物を還流下で１.５
時間加熱した。その後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈
殿物を吸引濾別し、水で十分にすすぎ、真空下にて１０
０℃で乾燥した。この方法において、融点２２８〜２３
０℃（分解）の純粋な１−シクロプロピル−６,７,８−
トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（ＩＩ）８８.９ｇが得られた。
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル（７）９４ｇ、氷酢酸６００ｍｌ、水４
５０ｍｌ及び濃硫酸７０ｍｌの混合物を還流下で１.５
時間加熱した。その後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈
殿物を吸引濾別し、水で十分にすすぎ、真空下にて１０
０℃で乾燥した。この方法において、融点２２８〜２３
０℃（分解）の純粋な１−シクロプロピル−６,７,８−
トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（ＩＩ）８８.９ｇが得られた。
【００７４】参考例１
【００７５】
【化１７】
【００７６】１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（ＩＩ）２.８３ｇ（０.０１モル）、無水ピペ
ラジン４.４ｇ（０.０５１モル）及び乾燥ピリジン３０
ｍｌの混合物を６時間還流させた。溶媒を真空下でスト
リツピングし、残渣を水２５ｍｌに採り入れ、氷で冷却
しながら濃塩酸でｐＨ値１に調節し、混合物が冷却した
際、沈殿物を吸引濾別し、１０％冷塩酸及びエタノール
で洗浄した。真空下にて１００℃で乾燥した後、分解温
度３５４〜３５５℃を有する１−シクロプロピル−６,
８−ジフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩
酸塩３.０５ｇを得た。
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（ＩＩ）２.８３ｇ（０.０１モル）、無水ピペ
ラジン４.４ｇ（０.０５１モル）及び乾燥ピリジン３０
ｍｌの混合物を６時間還流させた。溶媒を真空下でスト
リツピングし、残渣を水２５ｍｌに採り入れ、氷で冷却
しながら濃塩酸でｐＨ値１に調節し、混合物が冷却した
際、沈殿物を吸引濾別し、１０％冷塩酸及びエタノール
で洗浄した。真空下にて１００℃で乾燥した後、分解温
度３５４〜３５５℃を有する１−シクロプロピル−６,
８−ジフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩
酸塩３.０５ｇを得た。
【００７７】参考例２
【００７８】
【化１８】
【００７９】化合物（ＩＩ）２.８３ｇ（０.０１モル）
を参考例１と同様にしてＮ−メチルピペラジン４ｇ
（０.０４モル）と反応させ、分解温度３００〜３０３
℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
３.６ｇを得た。
を参考例１と同様にしてＮ−メチルピペラジン４ｇ
（０.０４モル）と反応させ、分解温度３００〜３０３
℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
３.６ｇを得た。
【００８０】参考例１または２と同様にして次の化合物
が得れらた：
が得れらた：
【００８１】
【化１９】
【００８２】
【表１】 参考例 R R1 R2 分解温度（℃） 3 H CH3 H 325−330 4 H C2H5 H 330−335 5 H CH3 CH3 310−315 6 -(CH2)2OH H H 290−293 参考例７
【００８３】
【化２０】
【００８４】ジメチルスルホキシド３５ｍｌ中の１−シ
クロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.８３ｇ
（０.０１モル）、モルホリン０.９ｇ（０.０１モル）
及びジアザビシクロ［２.２.２］オクタン２.３ｇ（０.
０２モル）の混合物を１４０℃に５時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣に水５０ｍｌを加え、この混合
物を半濃度塩酸で酸性にし、混合物が冷却した際、生成
物を吸引濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶した。分解温度２５
７〜２６０℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−７−（モルホリン−４−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.４ｇ
を得た。
クロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.８３ｇ
（０.０１モル）、モルホリン０.９ｇ（０.０１モル）
及びジアザビシクロ［２.２.２］オクタン２.３ｇ（０.
０２モル）の混合物を１４０℃に５時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣に水５０ｍｌを加え、この混合
物を半濃度塩酸で酸性にし、混合物が冷却した際、生成
物を吸引濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶した。分解温度２５
７〜２６０℃を有する１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−７−（モルホリン−４−イル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.４ｇ
を得た。
【００８５】参考例７と同様にして次の化合物が得られ
た：
た：
【００８６】
【化２１】
【００８７】
【表２】
【００８８】参考例１２
【００８９】
【化２２】
【００９０】ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１モル）、ヨウ化イソ
プロピル３.４ｇ（０.０２モル）及びトリエチルアミン
２.１ｇ（０.０２モル）の混合物を６時間にわたり８０
℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水３０ｍｌ
と共に撹拌し、次に吸引濾別し、水で洗浄し、メタノー
ルから再結晶した。分解温度３０６〜３０８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（４−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ヨウ化水素酸
塩２.３ｇを得た。
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１モル）、ヨウ化イソ
プロピル３.４ｇ（０.０２モル）及びトリエチルアミン
２.１ｇ（０.０２モル）の混合物を６時間にわたり８０
℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水３０ｍｌ
と共に撹拌し、次に吸引濾別し、水で洗浄し、メタノー
ルから再結晶した。分解温度３０６〜３０８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−７−（４−
イソプロピルピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ヨウ化水素酸
塩２.３ｇを得た。
【００９１】参考例１２と同様にして次の化合物が得ら
れた：
れた：
【００９２】
【化２３】
【００９３】
【表３】 参考例１５
【００９４】
【化２４】
【００９５】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）、トリエチルアミン２.１ｇ、シクロプロピルメ
チルクロライド１.８ｇ及びヨウ化カリウム３.３ｇの混
合物を８０℃に６時間加熱した。その後、混合物を真空
下で蒸発させ、水３０ｍｌを加え、混合物をｐＨ値５に
調節し、沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノールで洗浄
し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶した。分
解温度２４６〜２４８℃を有する１−シクロプロピル−
７−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イ
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１.８ｇを得た。
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）、トリエチルアミン２.１ｇ、シクロプロピルメ
チルクロライド１.８ｇ及びヨウ化カリウム３.３ｇの混
合物を８０℃に６時間加熱した。その後、混合物を真空
下で蒸発させ、水３０ｍｌを加え、混合物をｐＨ値５に
調節し、沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノールで洗浄
し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶した。分
解温度２４６〜２４８℃を有する１−シクロプロピル−
７−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イ
ル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１.８ｇを得た。
【００９６】参考例１５と同様にして次の化合物が得ら
れた：
れた：
【００９７】
【化２５】
【００９８】
【表４】
【００９９】参考例２１
【０１００】
【化２６】
【０１０１】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジフルオロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０
１モル）を水２０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.４ｇの
混合物に溶解し、ジオキサン１０ｍｌ中のコハク酸無水
物１ｇの溶液及び水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.
４ｇの溶液を２０℃に同時に滴下した。１２時間撹拌し
た後、混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ値５に調節し、沈殿物を
吸引濾別し、水で洗浄し、メタノールと共に加熱し、吸
引濾別し、そして乾燥した。分解温度２１７〜２１９℃
を有する７−［４−（３−カルボキシプロピオニル）−
ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２.５ｇを得た。
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジフルオロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０
１モル）を水２０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.４ｇの
混合物に溶解し、ジオキサン１０ｍｌ中のコハク酸無水
物１ｇの溶液及び水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.
４ｇの溶液を２０℃に同時に滴下した。１２時間撹拌し
た後、混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ値５に調節し、沈殿物を
吸引濾別し、水で洗浄し、メタノールと共に加熱し、吸
引濾別し、そして乾燥した。分解温度２１７〜２１９℃
を有する７−［４−（３−カルボキシプロピオニル）−
ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸２.５ｇを得た。
【０１０２】参考例２１と同様にして次の化合物が得ら
れた：
れた：
【０１０３】
【化２７】
【０１０４】
【表５】 参考例 R アシル化剤 分解温度（℃） 22 HCO HCO-O-COCH3 295−300 23 CH3CO CH3-CO-Cl 248−251 24 n-C3H7CO C3H7-CO-Cl 182−186 25 C2H5OCO C2H5O-CO-Cl 204−208 26 CH3-SO2 CH3-SO2-Cl 295−296 参考例２７
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）をアクリル酸ベンジル４ｇと共に５時間還流下で
加熱した。この熱溶液を濾過し、分離した沈殿物を吸引
濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。分解温
度１３２〜１３５℃を有する７−［４−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.３ｇを
得た。
−７−（ピペラジン−１−イル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３.５ｇ（０.０１
モル）をアクリル酸ベンジル４ｇと共に５時間還流下で
加熱した。この熱溶液を濾過し、分離した沈殿物を吸引
濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。分解温
度１３２〜１３５℃を有する７−［４−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２.３ｇを
得た。
【０１０７】参考例２８
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】メチルビニルケトンを用いて参考例２７と
同様の方法を行い、分解温度１５５〜１５８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オキソブチル）−
ピペラジン−１−イル］−キノリン−３−カルボン酸を
得た。
同様の方法を行い、分解温度１５５〜１５８℃を有する
１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オキソブチル）−
ピペラジン−１−イル］−キノリン−３−カルボン酸を
得た。
【０１１０】参考例２９
【０１１１】
【化３０】
【０１１２】Ａ．７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２
８.５ｇ（０.１モル）、アセトニトリル２００ｍｌ、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ、１,４−ジア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン１３.１ｇ（１１７ミ
リモル）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−ピロリジン２０.９ｇ（１１２ミリモル）の混合物を
還流下に３時間加熱した。次いで、混合物の全揮発性成
分を蒸発させ、残留物を水で採取し、沈殿を吸引濾過
し、水洗し乾燥した。
ニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２
８.５ｇ（０.１モル）、アセトニトリル２００ｍｌ、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ、１,４−ジア
ザビシクロ［２.２.２］オクタン１３.１ｇ（１１７ミ
リモル）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−ピロリジン２０.９ｇ（１１２ミリモル）の混合物を
還流下に３時間加熱した。次いで、混合物の全揮発性成
分を蒸発させ、残留物を水で採取し、沈殿を吸引濾過
し、水洗し乾燥した。
【０１１３】収率：４３.２ｇ（理論の９６％） 融点：２２６〜２２７℃（分解）、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶後２３５〜２３７℃（分解） Ｂ．７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸４３.２ｇ（９６.２ミリモル）、メタノール５
００ｍｌ及び濃塩酸５００ｍｌの混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物の揮発性成分を真空中で除去し、残留
物をエタノール中で還流した。その混合物を次いで室温
に冷却し、残留物を吸引して取出し、エタノールで洗浄
し乾燥した。
ルエーテルから再結晶後２３５〜２３７℃（分解） Ｂ．７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩 ７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸４３.２ｇ（９６.２ミリモル）、メタノール５
００ｍｌ及び濃塩酸５００ｍｌの混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物の揮発性成分を真空中で除去し、残留
物をエタノール中で還流した。その混合物を次いで室温
に冷却し、残留物を吸引して取出し、エタノールで洗浄
し乾燥した。
【０１１４】収率：３４.６ｇ（理論の９３％） 融点：３０５〜３０８℃（分解） 前記式（Ｉ）の活性化合物は低毒性であると共に、グラ
ム陽性及びグラム陰性微生物（germs）に対して、殊に
腸内菌科（Enterobacteriaceae）に対して；特に種々な
抗生物質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノ
グリコシド、スルホンアミド及びテトラシリンに耐性の
ある微生物に対して広い抗バクテリアスペクトルを示
す。
ム陽性及びグラム陰性微生物（germs）に対して、殊に
腸内菌科（Enterobacteriaceae）に対して；特に種々な
抗生物質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノ
グリコシド、スルホンアミド及びテトラシリンに耐性の
ある微生物に対して広い抗バクテリアスペクトルを示
す。
【０１１５】この価値ある特性が医薬における化学治療
活性化合物として且つ無機及び有機物質、殊に全ての種
類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮
革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存に対する化合
物として使用することができる。
活性化合物として且つ無機及び有機物質、殊に全ての種
類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮
革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存に対する化合
物として使用することができる。
【０１１６】本発明における前記式（Ｉ）の活性化合物
は極めて広いスペクトルの微生物に対して活性である。
本化合物はグラム陰性及びグラム陽性バクテリア並びに
バクテリア様微生物を防除するため、そしてこれらの病
原体に起因する病気を予防、回復及び／または治癒する
ために用いることができる。
は極めて広いスペクトルの微生物に対して活性である。
本化合物はグラム陰性及びグラム陽性バクテリア並びに
バクテリア様微生物を防除するため、そしてこれらの病
原体に起因する病気を予防、回復及び／または治癒する
ために用いることができる。
【０１１７】本発明における式（Ｉ）の化合物はバクテ
リア及びバクテリア様微生物に対して殊に有効である。
従つて本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体
に起因する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に
対して殊に適する。
リア及びバクテリア様微生物に対して殊に有効である。
従つて本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体
に起因する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に
対して殊に適する。
【０１１８】例えば下記の病原体または下記の病原体の
複数種によつて引き起こされる局部的及び／または全身
的病気を処置及び／または予防することができる：球菌
科（Micrococcaceae）例えばブドウ球菌（Staphylococc
i）例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及
び表皮ブドウ球菌（Stapa．epidermidis）（“Staph."
＝ Staphylococcus）；乳酸菌科（Lactobacteriaceae）
例えば連鎖球菌属（Streptococci）例えば化膿連鎖球菌
（Streptococcus pyogenes）、α−またはβ−溶血性連
鎖球菌（Streptococci）、非−（γ）−溶血性連鎖球菌
（non−（γ）−haemolytic Streptococci）、エンテロ
コクシ（Enterococci）及び肺炎双球菌（Diplococcus p
neumoniae）（Pneumococci）（“Str."＝ Streptococcu
s）；腸内菌科（Enterobacteriaceae）、例えばコリー
（Coli）群のエシエリヒア族バクテリア（Escherichiae
bacteria）例えば大腸菌（Ｅscherichia coli）、エン
テロバクテル・バクテリア（Enterobacter bacteria）
例えばエンテロバクテル・アエロゲネス（E．aerogene
s）及びエンテロバクテル・クロアカエ（E．cloacae）
（E.＝ Enterobacter）、クレブシエラ属（Klebsiell
a）バクテリア例えば肺炎桿菌（K．pneumoniae）（K.＝
Klebsiella）、セラシア属（Serratia）例えば霊菌（S
erratiamarcescens）、プロテウス群のプロテウス族（P
roteus）例えば尋常変形菌（Pr．vulgaris）、モルガン
変形菌（Pr．morganii）、レツトゲル変形菌（Pr．rett
geri）及び奇怪変形菌（pr．mirabilis）（Pr.＝ Prote
us）；プソイドモナス科（Pseudomonadaceae）、例えば
プソイドモナス（Pseudomonas）バクテリア例えば緑濃
菌（Ps．aeruginosa）（Ps.＝ Pseudomonas）；バクテ
ロイド科（Bacteroidaceae）、例えばバクテロイド属
（Bacteroides）バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス（B．fragilis）（B.＝Bacteroides）；ミコプ
ラズマ属（Mycoplasma）例えばミコプラズマ・ニユーモ
ニアエ（Mycoplasma pneumoniae）。
複数種によつて引き起こされる局部的及び／または全身
的病気を処置及び／または予防することができる：球菌
科（Micrococcaceae）例えばブドウ球菌（Staphylococc
i）例えば黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及
び表皮ブドウ球菌（Stapa．epidermidis）（“Staph."
＝ Staphylococcus）；乳酸菌科（Lactobacteriaceae）
例えば連鎖球菌属（Streptococci）例えば化膿連鎖球菌
（Streptococcus pyogenes）、α−またはβ−溶血性連
鎖球菌（Streptococci）、非−（γ）−溶血性連鎖球菌
（non−（γ）−haemolytic Streptococci）、エンテロ
コクシ（Enterococci）及び肺炎双球菌（Diplococcus p
neumoniae）（Pneumococci）（“Str."＝ Streptococcu
s）；腸内菌科（Enterobacteriaceae）、例えばコリー
（Coli）群のエシエリヒア族バクテリア（Escherichiae
bacteria）例えば大腸菌（Ｅscherichia coli）、エン
テロバクテル・バクテリア（Enterobacter bacteria）
例えばエンテロバクテル・アエロゲネス（E．aerogene
s）及びエンテロバクテル・クロアカエ（E．cloacae）
（E.＝ Enterobacter）、クレブシエラ属（Klebsiell
a）バクテリア例えば肺炎桿菌（K．pneumoniae）（K.＝
Klebsiella）、セラシア属（Serratia）例えば霊菌（S
erratiamarcescens）、プロテウス群のプロテウス族（P
roteus）例えば尋常変形菌（Pr．vulgaris）、モルガン
変形菌（Pr．morganii）、レツトゲル変形菌（Pr．rett
geri）及び奇怪変形菌（pr．mirabilis）（Pr.＝ Prote
us）；プソイドモナス科（Pseudomonadaceae）、例えば
プソイドモナス（Pseudomonas）バクテリア例えば緑濃
菌（Ps．aeruginosa）（Ps.＝ Pseudomonas）；バクテ
ロイド科（Bacteroidaceae）、例えばバクテロイド属
（Bacteroides）バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス（B．fragilis）（B.＝Bacteroides）；ミコプ
ラズマ属（Mycoplasma）例えばミコプラズマ・ニユーモ
ニアエ（Mycoplasma pneumoniae）。
【０１１９】上記の病原体は単なる例であり、決してこ
れに拘束されるものと解釈すべきではない。
れに拘束されるものと解釈すべきではない。
【０１２０】本発明の抗バクテリア剤によつて予防、軽
減及び／または治療し得る病気の例として次のものをあ
げることができる：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全
身感染；気管支炎；関節炎；局部感染及び敗血病（sept
ic diseases）。
減及び／または治療し得る病気の例として次のものをあ
げることができる：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全
身感染；気管支炎；関節炎；局部感染及び敗血病（sept
ic diseases）。
【０１２１】本発明の抗バクテリア剤は、１種またはそ
れ以上の式（Ｉ）の化合物を無毒性の不活性な製薬学的
に適する賦形剤と共に含有する。
れ以上の式（Ｉ）の化合物を無毒性の不活性な製薬学的
に適する賦形剤と共に含有する。
【０１２２】また、本発明の抗バクテリア剤は投与単位
における製薬学的調製物であることができる。これは調
製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤であることを意味し、
その活性化合物の含有量は個々の投薬量の分数または倍
数に対応する。投与単位は例えば個々の投薬量の１、
２、３または４倍或いは個々の投薬量の1/2、1/3または
1/4を含有することができる。個々の投薬量は好ましく
は１回に投与する活性化合物の量、そして通常１日当り
の投薬量の全部、半分、1/3または1/4に対応する量を含
有する。
における製薬学的調製物であることができる。これは調
製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤であることを意味し、
その活性化合物の含有量は個々の投薬量の分数または倍
数に対応する。投与単位は例えば個々の投薬量の１、
２、３または４倍或いは個々の投薬量の1/2、1/3または
1/4を含有することができる。個々の投薬量は好ましく
は１回に投与する活性化合物の量、そして通常１日当り
の投薬量の全部、半分、1/3または1/4に対応する量を含
有する。
【０１２３】無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種種の調製物用補助剤であると理解されたい。
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種種の調製物用補助剤であると理解されたい。
【０１２４】好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆
された糖衣丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、
懸濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ロー
シヨン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。
された糖衣丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、
懸濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ロー
シヨン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。
【０１２５】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には活性化合物を次の通常の賦形剤と共に含ませること
ができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
には活性化合物を次の通常の賦形剤と共に含ませること
ができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
（ａ）〜（ｉ）に示した物質の混合物。
【０１２６】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には随時不透明化剤を含む通常のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物のみを、或いは主に
腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組成
物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重合
体状物質及びロウである。
には随時不透明化剤を含む通常のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物のみを、或いは主に
腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組成
物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重合
体状物質及びロウである。
【０１２７】また活性化合物を随時上記の１種またはそ
れ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくること
ができる。
れ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくること
ができる。
【０１２８】坐薬には活性化合物に加えて、通常の水溶
性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコー
ル、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例えば
Ｃ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコー
ル、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル（例えば
Ｃ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
【０１２９】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには本活
性化合物の１種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形
剤、例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク
及び酸化亜鉛、或いはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。
性化合物の１種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形
剤、例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク
及び酸化亜鉛、或いはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。
【０１３０】粉剤及びスプレーには、本活性化合物の１
種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形剤、例えばラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ
酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。スプレーには追加的に
普通の噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ま
せることができる。
種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形剤、例えばラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ
酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。スプレーには追加的に
普通の噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ま
せることができる。
【０１３１】溶液及び乳濁液には、本活性化合物の１種
もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶
媒、溶解剤及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸
エステルまたはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はまた血
液と等張である無菌の状態であることができる。懸濁液
には、本活性化合物の１種もしくはそれ以上に加えて、
通常の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、懸濁剤例えばエトキシ
ル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微
結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。
もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶
媒、溶解剤及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸
エステルまたはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はまた血
液と等張である無菌の状態であることができる。懸濁液
には、本活性化合物の１種もしくはそれ以上に加えて、
通常の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、懸濁剤例えばエトキシ
ル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微
結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。
【０１３２】また上記の形態の調製物には染料、保存剤
並びに芳香及び風味を改善する添加物、例えばはつか油
及びユーカリ油、及び甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることができる。
並びに芳香及び風味を改善する添加物、例えばはつか油
及びユーカリ油、及び甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることができる。
【０１３３】治療的に活性化合物は好ましくは上記の薬
剤調製物中に全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ま
しくは０.５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
剤調製物中に全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ま
しくは０.５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
【０１３４】また上記の薬剤調製物には本発明による活
性化合物に加えて、他の治療的に活性化合物を含ませる
ことができる。
性化合物に加えて、他の治療的に活性化合物を含ませる
ことができる。
【０１３５】上記の薬剤調製物はそれ自体既知の通常の
方法において、例えば活性化合物を賦形剤と配合するこ
とによつて製造される。
方法において、例えば活性化合物を賦形剤と配合するこ
とによつて製造される。
【０１３６】活性化合物または製薬学的調製物は局所
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内または
筋肉内に投与することができる。
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内または
筋肉内に投与することができる。
【０１３７】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、活性化合物を随時数回に分けて
約０.５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ
体重／２４時間の合計量で投与することが有利であるこ
とがわかつた。個々の投与物は好ましくは約１〜約２５
０、特に３〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で活性化合物を含
有する。かくして或る場合には活性化合物の上記の最少
投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合
には活性化合物の上記量を超えなければならないことも
ある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タ
イプは当該分野に精通せる者にとつてはその専門知識に
基づき容易に決定することができる。
望の成果を得るために、活性化合物を随時数回に分けて
約０.５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ
体重／２４時間の合計量で投与することが有利であるこ
とがわかつた。個々の投与物は好ましくは約１〜約２５
０、特に３〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で活性化合物を含
有する。かくして或る場合には活性化合物の上記の最少
投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合
には活性化合物の上記量を超えなければならないことも
ある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タ
イプは当該分野に精通せる者にとつてはその専門知識に
基づき容易に決定することができる。
【０１３８】新規化合物は飼料または飼料調製物と共
に、或いは飲料水中に普通の濃度及び調製物において投
与することができる。従つて、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアに起因する感染を予防、軽減及び／また
は治療することができ、その結果として、生長及び飼料
利用の促進を達成することができる。
に、或いは飲料水中に普通の濃度及び調製物において投
与することができる。従つて、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアに起因する感染を予防、軽減及び／また
は治療することができ、その結果として、生長及び飼料
利用の促進を達成することができる。
【０１３９】前記参考例で製造した本発明におけるいく
つかの活性化合物のＭＩＣ値を下記第１表に示す。第１
表には比較例として下記の既知化合物のＭＩＣ値も併せ
て示す。
つかの活性化合物のＭＩＣ値を下記第１表に示す。第１
表には比較例として下記の既知化合物のＭＩＣ値も併せ
て示す。
【０１４０】比較例１：
【０１４１】
【化３１】
【０１４２】（特開昭５６−３０９６４号公報の実施例
２の化合物） 比較例２：
２の化合物） 比較例２：
【０１４３】
【化３２】
【０１４４】（特開昭５６−３０９６４号公報の実施例
３の化合物） 比較例３：
３の化合物） 比較例３：
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】比較例４：
【０１４７】
【化３４】
【０１４８】ノルフロキサシン （特開昭５７−６２２５９号公報の実施例２の化合物） 比較例５：
【０１４９】
【化３５】
【０１５０】シプロフロキサシン （特開昭５７−７７６８３号公報の実施例１１の化合
物） 比較例６：
物） 比較例６：
【０１５１】
【化３６】
【０１５２】（特開昭５６−３０９６４号公報の実施例
１３の化合物） 比較例７：
１３の化合物） 比較例７：
【０１５３】
【化３７】
【０１５４】（特開昭５７−７７６８３号公報の実施例
１５の化合物）
１５の化合物）
【０１５５】
【表６】
【０１５６】
【表７】
【０１５７】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 // Ｃ０７Ｄ 215/56 401/04 ２１１ 413/04 ２１５ (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ザイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーケルシユトラーセ46 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ75 (56)参考文献 特開 昭57−77683（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−74667（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−47658（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−30964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62259（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式 （Ｉ） 式中、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合している窒素原子と
一緒になつてピペラジン環、モルホリン環、チオモルホ
リン環、ピロリジン環及びピペリジン環から選ばれる５
員または６員の複素環式環を形成し、該複素環の炭素原
子は随時Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換ないし三
置換されていてもよく且つ各炭素原子は置換基を１個の
みもつことができ、また、該ピペラジン環の窒素原子は
基Ｒ ３ で置換されており、ここで、Ｒ３は水素原子；随
時ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ニトロフエ
ニル、ベンゾイルもしくはベンジルオキシカルボニルで
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ １ 〜
Ｃ ６ アルキル基；炭素原子６個までのアルケニルもしく
はアルキニル基；シクロアルキル部分の炭素数が６個ま
でそしてアルキル部分の炭素数が３個までのシクロアル
キル−アルキル基；または基ＣＯＲ４ もしくはＳＯ２Ｒ
５を表わし、ここで、Ｒ４は水素原子、随時カルボキシ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
１ 〜Ｃ ４ アルキル基またはＣ １ 〜Ｃ ４ アルコキシ基を表
わし、そしてＲ ５ は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ １ 〜Ｃ
３ アルキル基を表わす、 で示される７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカ
ルボン酸またはその製薬学的に有用な塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗バクテリア剤。
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