JPH0764731B2 - 抗バクテリア剤 - Google Patents
抗バクテリア剤Info
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- JPH0764731B2 JPH0764731B2 JP3324030A JP32403091A JPH0764731B2 JP H0764731 B2 JPH0764731 B2 JP H0764731B2 JP 3324030 A JP3324030 A JP 3324030A JP 32403091 A JP32403091 A JP 32403091A JP H0764731 B2 JPH0764731 B2 JP H0764731B2
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- dihydro
- carbon atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Description
【0001】本発明は、新規な7−アミノ−1−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸またはその塩を有効成
分として含有する抗バクテリア剤(antibacterial agen
ts)に関する。
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸またはその塩を有効成
分として含有する抗バクテリア剤(antibacterial agen
ts)に関する。
【0002】本発明において、下記式(I)
【0003】
【化2】
【0004】式中、R1及びR2は同一もしくは相異なる
ものであることができ、そして随時ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基で置換されて
いてもよいC1〜C4−アルキルを表わし、或いはR1と
R2は、これらが結合している窒素原子 、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換乃至三置換
されていてもよく且つ各炭素原子が1個のみの置換基を
もつことができる5員または6員の複素環式環を形成
し、R3は水素、炭素原子1〜6個を有し且つ随時ヒド
ロキシル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基
当り炭素原子1〜3個を有するアルコキシ、アルキルメ
ルカプト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、
シアノ基またはアルコール部分に炭素原子1〜4個を有
するアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分
枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル
基、脂肪族部分に炭素原子4個までを有し且つフエニル
基が随時置換されていてもよいフエニルアルキル基、随
時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフツ素で一置
換もしくは二置換されていてもよいフエニル基、随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素及びフツ素で一置換もしく
は二置換されていてもよいフエニルアシル基、炭素原子
6個までを有するオキソアルキル基、または環式部分に
炭素原子6個までそして非環式部分に炭素原子3個まで
を有するシクロアルキル−アルキル基を表わすか、或い
は基COR4、CNまたはSO2R5を表わし、R4は水素
或いは炭素原子1〜4個を有し且つアミノ、アルキル部
分に炭素原子1〜3個を有するアルコキシカルボニル、
カルボキシル、炭素原子1〜3個を有するアルコキシ及
びトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる1個
または2個の置換基で随時置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
1〜4個を有するアルコキシ、炭素原子1個または2個
を有するアルキルチオ、ベンジルオキシまたはアミノを
表わすか、或いは随時炭素原子1〜5個を有し且つアル
キル部分に炭素原子1〜3個を有するアルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシルで置換されていてもよいアルキ
ルアミノを表わし、そしてR5は炭素原子1〜3個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フエニルまた
はメチルフエニルを表わす、の7−アミノ−1−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−キノリンカルボン酸及びその製薬学的に有用な
塩優れた抗バクテリア活性を有することが見出された。
ものであることができ、そして随時ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基で置換されて
いてもよいC1〜C4−アルキルを表わし、或いはR1と
R2は、これらが結合している窒素原子 、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換乃至三置換
されていてもよく且つ各炭素原子が1個のみの置換基を
もつことができる5員または6員の複素環式環を形成
し、R3は水素、炭素原子1〜6個を有し且つ随時ヒド
ロキシル、トリフルオロメチルメルカプト、アルキル基
当り炭素原子1〜3個を有するアルコキシ、アルキルメ
ルカプト、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、
シアノ基またはアルコール部分に炭素原子1〜4個を有
するアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい分
枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基を表わすか、或いはベンジルオキシカルボニル
基、脂肪族部分に炭素原子4個までを有し且つフエニル
基が随時置換されていてもよいフエニルアルキル基、随
時ヒドロキシル、メトキシ、塩素もしくはフツ素で一置
換もしくは二置換されていてもよいフエニル基、随時ヒ
ドロキシル、メトキシ、塩素及びフツ素で一置換もしく
は二置換されていてもよいフエニルアシル基、炭素原子
6個までを有するオキソアルキル基、または環式部分に
炭素原子6個までそして非環式部分に炭素原子3個まで
を有するシクロアルキル−アルキル基を表わすか、或い
は基COR4、CNまたはSO2R5を表わし、R4は水素
或いは炭素原子1〜4個を有し且つアミノ、アルキル部
分に炭素原子1〜3個を有するアルコキシカルボニル、
カルボキシル、炭素原子1〜3個を有するアルコキシ及
びトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる1個
または2個の置換基で随時置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは炭素原子
1〜4個を有するアルコキシ、炭素原子1個または2個
を有するアルキルチオ、ベンジルオキシまたはアミノを
表わすか、或いは随時炭素原子1〜5個を有し且つアル
キル部分に炭素原子1〜3個を有するアルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシルで置換されていてもよいアルキ
ルアミノを表わし、そしてR5は炭素原子1〜3個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フエニルまた
はメチルフエニルを表わす、の7−アミノ−1−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−キノリンカルボン酸及びその製薬学的に有用な
塩優れた抗バクテリア活性を有することが見出された。
【0005】従つて、本化合物は医薬並びに魚類の予防
及び処置を含む獣医薬のための活性化合物として適して
いる。
及び処置を含む獣医薬のための活性化合物として適して
いる。
【0006】式(I)の好ましい化合物はR1及びR2は
同一もしくは相異なるものであることができ、そして随
時ヒドロキシルまたはアミノ基で置換されていてもよい
C1〜C3−アルキル基を表わし、或 はメチルアミノで一置換または二置換されていてもよく
且つ各炭素原子は1個のみの置換基をもつことができる
5員または6員の複素環式環を形成し、R3が水素、ま
たは炭素原子1〜4個を有し且つ随時ヒドロキシル、ト
リフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り炭素原子
1個または2個を有するアルコキシもしくはアルキルメ
ルカプト基、シアノ基またはアルコール部分に炭素原子
1〜3個を有するアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基を表わすか、或いはベンジルオキ
シカルボニル基、または脂肪族部分に炭素原子2個まで
を有し且つフエニル基が随時ニトロもしくはアミノで置
換されていてもよいフエニルアルキル基を表わすか、或
いはフエナシル基、炭素原子5個までを有するオキソア
ルキル基、または環式部分に炭素原子6個までそして非
環式部分に炭素原子2個までを有するシクロアルキル−
アルキル基を表わすか、或いは基COR4、CNまたは
SO2R5を表わし、R4が水素または炭素原子1〜3個
を有し且つ随時アミノ、メトキシカルボニル、カルボキ
シル、炭素原子1個もしくは2個を有するアルコキシも
しくはトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる
1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは随
時塩素またはヒドロキシルで置換されていてもよいフエ
ニルを表わすか、或いは炭素原子1〜3個を有するアル
コキシ、アミノまたは炭素原子1〜5個を有し且つ随時
アルキル部分に炭素原子1個もしくは2個を有するアル
コキシカルボニルもしくはカルボキシルで置換されてい
てもよいアルキルアミノを表わし、そしてR5がメチ
ル、エチル、フエニルまたはメチルフエニルを表わす、
化合物である。
同一もしくは相異なるものであることができ、そして随
時ヒドロキシルまたはアミノ基で置換されていてもよい
C1〜C3−アルキル基を表わし、或 はメチルアミノで一置換または二置換されていてもよく
且つ各炭素原子は1個のみの置換基をもつことができる
5員または6員の複素環式環を形成し、R3が水素、ま
たは炭素原子1〜4個を有し且つ随時ヒドロキシル、ト
リフルオロメチルメルカプト、アルキル基当り炭素原子
1個または2個を有するアルコキシもしくはアルキルメ
ルカプト基、シアノ基またはアルコール部分に炭素原子
1〜3個を有するアルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニル基を表わすか、或いはベンジルオキ
シカルボニル基、または脂肪族部分に炭素原子2個まで
を有し且つフエニル基が随時ニトロもしくはアミノで置
換されていてもよいフエニルアルキル基を表わすか、或
いはフエナシル基、炭素原子5個までを有するオキソア
ルキル基、または環式部分に炭素原子6個までそして非
環式部分に炭素原子2個までを有するシクロアルキル−
アルキル基を表わすか、或いは基COR4、CNまたは
SO2R5を表わし、R4が水素または炭素原子1〜3個
を有し且つ随時アミノ、メトキシカルボニル、カルボキ
シル、炭素原子1個もしくは2個を有するアルコキシも
しくはトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる
1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わすか、或いは随
時塩素またはヒドロキシルで置換されていてもよいフエ
ニルを表わすか、或いは炭素原子1〜3個を有するアル
コキシ、アミノまたは炭素原子1〜5個を有し且つ随時
アルキル部分に炭素原子1個もしくは2個を有するアル
コキシカルボニルもしくはカルボキシルで置換されてい
てもよいアルキルアミノを表わし、そしてR5がメチ
ル、エチル、フエニルまたはメチルフエニルを表わす、
化合物である。
【0007】式(I)の殊に好ましい化合物はR1及び
R2が同一もしくは相異なるものであることができ、そ
して随時ヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜
C2−アルキル基を表わし、或いはR1とR2は、これら
が結合している窒素原子と一緒になつて、環員として基
N−R3を追加的に含むことができ、そして炭素原子は
随時C1〜C2−アルキルまたはヒドロキシルで一置換ま
たは二置換されていてもよく且つ各炭素原子は1個のみ
の置換基をもつことができる6員の複素環式環を形成
し、R3が水素または炭素原子1〜3個を有し且つ随時
ヒドロキシル基またはアルコール部分に炭素原子1個も
しくは2個を有するアルコキシカルボニル基で置換され
ていてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを表わすか、或いは随時フエニル
基がアミノで置換されていてもよいベンジル基を表わす
か、或いはフエナシル基、炭素原子4個までを有するオ
キソアルキル基またはシクロプロピルメチル基を表わす
か、或いは基COR4またはSO2R5を表わし、R4が水
素、炭素原子1個または2個を有し且つ随時アミノ及び
カルボキシルからなる群より選ばれる置換基で置換され
ていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原子1個
または2個を有するアルコキシまたはベンジルオキシを
表わし、そしてR5はメチルを表わす、化合物である。
R2が同一もしくは相異なるものであることができ、そ
して随時ヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜
C2−アルキル基を表わし、或いはR1とR2は、これら
が結合している窒素原子と一緒になつて、環員として基
N−R3を追加的に含むことができ、そして炭素原子は
随時C1〜C2−アルキルまたはヒドロキシルで一置換ま
たは二置換されていてもよく且つ各炭素原子は1個のみ
の置換基をもつことができる6員の複素環式環を形成
し、R3が水素または炭素原子1〜3個を有し且つ随時
ヒドロキシル基またはアルコール部分に炭素原子1個も
しくは2個を有するアルコキシカルボニル基で置換され
ていてもよい分枝鎖状または直鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを表わすか、或いは随時フエニル
基がアミノで置換されていてもよいベンジル基を表わす
か、或いはフエナシル基、炭素原子4個までを有するオ
キソアルキル基またはシクロプロピルメチル基を表わす
か、或いは基COR4またはSO2R5を表わし、R4が水
素、炭素原子1個または2個を有し且つ随時アミノ及び
カルボキシルからなる群より選ばれる置換基で置換され
ていてもよいアルキルを表わすか、或いは炭素原子1個
または2個を有するアルコキシまたはベンジルオキシを
表わし、そしてR5はメチルを表わす、化合物である。
【0008】更に、前記式(I)の7−アミノ−1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸は、下記式(I
I)
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸は、下記式(I
I)
【0009】
【化3】
【0010】のトリフルオロ−キノロンカルボン酸を適
当ならば酸結合剤の存在下において下記式(III)
当ならば酸結合剤の存在下において下記式(III)
【0011】
【化4】 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、のアミンと反
応させることによつて得られることが見出された(方法
A)。
応させることによつて得られることが見出された(方法
A)。
【0012】また、前記式(I)の化合物は下記式(I
V)
V)
【0013】
【化5】
【0014】ここで、ピペラジニル基はその炭素原子が
C1〜C4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は1個のみの置換基をもつ
ことができる、の7−ピペラジニル−キノロンカルボン
酸を酸結合剤の存在下において下記式(V)
C1〜C4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は1個のみの置換基をもつ
ことができる、の7−ピペラジニル−キノロンカルボン
酸を酸結合剤の存在下において下記式(V)
【0015】
【化6】R3X (V) 式中、R3は上記の意味を有するが、但し水素であるこ
とはできず、そしてXはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、
アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは4−ニトロ
フエノキシを表わす、の化合物と反応させる方法によつ
て得ることができる(方法B)。
とはできず、そしてXはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、
アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまたは4−ニトロ
フエノキシを表わす、の化合物と反応させる方法によつ
て得ることができる(方法B)。
【0016】さらに、前記式(I)の化合物は、式(I
V)の7−ピペラジニル−キノロンカルボン酸[ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がC1〜C4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は1個のみの置換基をもつことができる]を
下記式(VI)
V)の7−ピペラジニル−キノロンカルボン酸[ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がC1〜C4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は1個のみの置換基をもつことができる]を
下記式(VI)
【0017】
【化7】
【0018】式中、Aは炭素原子2個または3個を有す
る随時置換されていてもよいアルキレン鎖、またはアリ
ーレン基を表わす、の無水物と反応させて下記式(I
a)
る随時置換されていてもよいアルキレン鎖、またはアリ
ーレン基を表わす、の無水物と反応させて下記式(I
a)
【0019】
【化8】
【0020】ここで、ピペラジニル基はその炭素原子が
C1〜C4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は1個のみの置換基をもつ
ことができる、の化合物を生成させる方法によつて得る
ことができる(方法C)。
C1〜C4−アルキルによつて一置換乃至三置換されてい
てもよく、そして各炭素原子は1個のみの置換基をもつ
ことができる、の化合物を生成させる方法によつて得る
ことができる(方法C)。
【0021】また、前記式(I)の化合物は、式(I
V)の7−ピペラジニル−キノロンカルボン酸[ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がC1〜C4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は1個のみの置換基をもつことができる]を
下記式(VII)
V)の7−ピペラジニル−キノロンカルボン酸[ここ
で、ピペラジニル基はその炭素原子がC1〜C4−アルキ
ルによつて一置換乃至三置換されていてもよく、そして
各炭素原子は1個のみの置換基をもつことができる]を
下記式(VII)
【0022】
【化9】B−CH=CH2 (VII) 式中、BはCN、CO−R6、COOR7であり、R6は
メチルまたはエチルを表わし、そしてR7はメチル、エ
チル、n−もしくはイソプロピルまたはベンジルを表わ
す、のミカエル受容体(Michael acceptors)と反応さ
せることによつて得ることができる(方法D)。
メチルまたはエチルを表わし、そしてR7はメチル、エ
チル、n−もしくはイソプロピルまたはベンジルを表わ
す、のミカエル受容体(Michael acceptors)と反応さ
せることによつて得ることができる(方法D)。
【0023】方法Aによる反応において、出発物質とし
て2−メチルピペラジン及び1−シクロプロピル−6,
7,8−トリフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−3−カルボン酸(II)を用いる場合、その反
応過程は次の反応式によつて示すことができる:
て2−メチルピペラジン及び1−シクロプロピル−6,
7,8−トリフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−3−カルボン酸(II)を用いる場合、その反
応過程は次の反応式によつて示すことができる:
【0024】
【化10】
【0025】方法Bによる反応において、出発物質とし
てヨウ化エチル及び1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(ピペラ
ジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸を用いる
場合、その反応過程は次の反応式によつて示すことがで
きる:
てヨウ化エチル及び1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(ピペラ
ジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸を用いる
場合、その反応過程は次の反応式によつて示すことがで
きる:
【0026】
【化11】
【0027】例えば方法Bによる式(IV)と(V)と
の反応において、出発物質として1−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7
−(ピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン
酸及び無水酢酸を用いる場合、その反応過程は次の反応
式によつて示すことができる:
の反応において、出発物質として1−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7
−(ピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン
酸及び無水酢酸を用いる場合、その反応過程は次の反応
式によつて示すことができる:
【0028】
【化12】
【0029】例えば方法Cによる式(I)と(VI)と
の反応において、出発化合物として1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(ピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボ
ン酸及び無水コハク酸を用いる場合、その反応過程は次
の反応式によつて示すことができる:
の反応において、出発化合物として1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(ピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボ
ン酸及び無水コハク酸を用いる場合、その反応過程は次
の反応式によつて示すことができる:
【0030】
【化13】
【0031】例えば方法Dによる式(I)と(VII)
の反応において、出発化合物として1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(ピペラジニル−1−イル)−キノリン−3−カル
ボン酸及びメチルビニルケトンを用いる場合、その反応
過程は次の反応式によつて示すことができる:
の反応において、出発化合物として1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(ピペラジニル−1−イル)−キノリン−3−カル
ボン酸及びメチルビニルケトンを用いる場合、その反応
過程は次の反応式によつて示すことができる:
【0032】
【化14】
【0033】方法Aにおいて出発物質として用いること
ができる式(II)の1−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸は次の反応式に従つて製造することが
できる:
ができる式(II)の1−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸は次の反応式に従つて製造することが
できる:
【0034】
【化15】
【0035】上記の反応式に従い、マロン酸ジエチル
(2)をマグネシウムメチレートの存在下において2,
3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロライド(1)
でアシル化してアロイルマロネートを生成させる。
(2)をマグネシウムメチレートの存在下において2,
3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロライド(1)
でアシル化してアロイルマロネートを生成させる。
【0036】また(1)の代りに2,3,4,5−テトラ
フルオロベンゾイルフルオライドを用いることもでき
る。
フルオロベンゾイルフルオライドを用いることもでき
る。
【0037】触媒量の硫酸またはp−トルエンスルホン
酸を用いて水性媒質中で(3)の部分的加水分解及び脱
カルボキシル化により良好な収率でアロイル酢酸エチル
(4)を生じ、このものをo−ギ酸トリエチル/酢酸無
水物によつて2−(2,3,4,5−テトラフルオロベン
ゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチルに転化す
る。溶媒例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホル
ム、シクロヘキサンまたはトルエン中で(5)とシクロ
プロピルアミンとの反応により、やや発熱反応において
所望の中間生成物(6)を生じる。
酸を用いて水性媒質中で(3)の部分的加水分解及び脱
カルボキシル化により良好な収率でアロイル酢酸エチル
(4)を生じ、このものをo−ギ酸トリエチル/酢酸無
水物によつて2−(2,3,4,5−テトラフルオロベン
ゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチルに転化す
る。溶媒例えば塩化メチレン、アルコール、クロロホル
ム、シクロヘキサンまたはトルエン中で(5)とシクロ
プロピルアミンとの反応により、やや発熱反応において
所望の中間生成物(6)を生じる。
【0038】環式化反応(6)→(7)は約60〜30
0℃、好ましくは80〜180℃の温度範囲で行われ
る。
0℃、好ましくは80〜180℃の温度範囲で行われ
る。
【0039】希釈剤としてジオキサン、ジメチルスルホ
キシド、N−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド及び好ましくはN,N−ジメチル
ホルムアミドを用いることができる。
キシド、N−メチルピロリドン、スルホラン、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド及び好ましくはN,N−ジメチル
ホルムアミドを用いることができる。
【0040】この反応段階に対する適当な酸結合剤はカ
リウムtert−ブチレート、ブチルリチウム、フエニ
ルリチウム、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム並びに殊に好ましくはフツ化カリウム及び
フツ化ナトリウムである。塩基の10モル%過剰量を有
利に用いることができる。
リウムtert−ブチレート、ブチルリチウム、フエニ
ルリチウム、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム並びに殊に好ましくはフツ化カリウム及び
フツ化ナトリウムである。塩基の10モル%過剰量を有
利に用いることができる。
【0041】最終工程において起こる塩基性または酸性
条件下での(7)のエステル加水分解により、1−シク
ロプロピル−6,7,8−トリフルオロー1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(II)が誘
導される。
条件下での(7)のエステル加水分解により、1−シク
ロプロピル−6,7,8−トリフルオロー1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(II)が誘
導される。
【0042】この合成径路に対して出発物質として用い
る2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロライド
(1)は、塩化チオニルを用いて2,3,4,5−テトラ
フルオロ安息香酸から、文献により既知の普通の方法に
よつて得られる[G.G.Yokobson,V.N.Odinokov及び
N.N.VorozhtsovJr.,Zh.Obsh.Khim.36、139
(1966)]。このものは75〜80℃/17ミリバ
ールの沸点を有する。2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイルフルオライドは46〜47℃/20ミリバール
の沸点を有する(nD 20:1.4375)。
る2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロライド
(1)は、塩化チオニルを用いて2,3,4,5−テトラ
フルオロ安息香酸から、文献により既知の普通の方法に
よつて得られる[G.G.Yokobson,V.N.Odinokov及び
N.N.VorozhtsovJr.,Zh.Obsh.Khim.36、139
(1966)]。このものは75〜80℃/17ミリバ
ールの沸点を有する。2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイルフルオライドは46〜47℃/20ミリバール
の沸点を有する(nD 20:1.4375)。
【0043】出発物質として用いるアミン(III)は
既知のものであるか、或いは文献から既知の方法によつ
て得ることができる。例として次のものを挙げることが
できる:モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピ
ロリジン、ジメチルアミン、エチル−メチルアミン、ピ
ペラジン、N−メチルピペラジン、N−エチルピペラジ
ン、N−β−ヒドロキシエチルピペラジン、N−ホルミ
ルピペラジン、2−メチルピペラジン、1,2−ジメチ
ルピペラジン、シス−及びトランス−2,5−ジメチル
ピペラジン、シス−及びトランス−2,6−ジメチルピ
ペラジン、2−エチルピペラジン、2−プロピルピペラ
ジン、2−イソプロピルピペラジン並びに2−イソブチ
ルピペラジン。
既知のものであるか、或いは文献から既知の方法によつ
て得ることができる。例として次のものを挙げることが
できる:モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピ
ロリジン、ジメチルアミン、エチル−メチルアミン、ピ
ペラジン、N−メチルピペラジン、N−エチルピペラジ
ン、N−β−ヒドロキシエチルピペラジン、N−ホルミ
ルピペラジン、2−メチルピペラジン、1,2−ジメチ
ルピペラジン、シス−及びトランス−2,5−ジメチル
ピペラジン、シス−及びトランス−2,6−ジメチルピ
ペラジン、2−エチルピペラジン、2−プロピルピペラ
ジン、2−イソプロピルピペラジン並びに2−イソブチ
ルピペラジン。
【0044】出発物質として用いる式(V)の化合物は
既知である。その例として次のものを挙げることができ
る:メチルアイオダイド、メチルブロマイド、エチルア
イオダイド、エチルブロマイド、エチルクロライド、2
−ヒドロキシエチルクロライド、3−ヒドロキシプロピ
ルクロライド、4−ヒドロキシブチルクロライド、n−
プロピルブロマイド、イソプロピルアイオダイド、n−
ブチルブロマイド、イソブチルブロマイド、sec−ブ
チルクロライド、n−ペンチルクロライド、3−メチル
ブチルクロライド及びn−ヘキシルブロマイド。
既知である。その例として次のものを挙げることができ
る:メチルアイオダイド、メチルブロマイド、エチルア
イオダイド、エチルブロマイド、エチルクロライド、2
−ヒドロキシエチルクロライド、3−ヒドロキシプロピ
ルクロライド、4−ヒドロキシブチルクロライド、n−
プロピルブロマイド、イソプロピルアイオダイド、n−
ブチルブロマイド、イソブチルブロマイド、sec−ブ
チルクロライド、n−ペンチルクロライド、3−メチル
ブチルクロライド及びn−ヘキシルブロマイド。
【0045】ギ酸酢酸無水物、酢酸無水物、プロピオン
酸無水物、アセチルクロライド、クロロアセチルクロラ
イド、ジクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブ
ロライド、ブチリルクロライド、4−クロロブチリルク
ロライド、イソブチリルクロライド、3−メチルブタイ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、3−クロロベン
ゾイルクロライド、4−フルオロベンゾイルクロライ
ド、4−ニトロベンゾイルクロライド、4−メチルベン
ゾイルクロライド、コハク酸モノメチルエステルモノク
ロライド、トリフルオロメチルチオアセチルフルオライ
ド、4−ニトロフエニルN−(tert−ブトキシカル
ボニル)−グリシン、4−ニトロフエニルN−(ter
t−ブトキシカルボニル)−グリシン、4−ニトロフエ
ニルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラ
ニン、4−ニトロフエニルN−(tert−ブトキシカ
ルボニル)−L−ロイシン、4−ニトロフエニルN−
(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン、3−
メトキシプロピオニルクロライド、クロロ炭酸メチル、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸n−ブチル、炭酸ジエチ
ル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭化シアン、ジメチ
ルカルバモイルクロライド、メタンスルホニルクロライ
ド、エタンスルホニルクロライド、プロパン−1−スル
ホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、4
−トルエンスルホニルクロライド、ブタン−1−スルホ
ニルクロライド及びジクロロフルオロメタンスルホニル
クロライド。
酸無水物、アセチルクロライド、クロロアセチルクロラ
イド、ジクロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブ
ロライド、ブチリルクロライド、4−クロロブチリルク
ロライド、イソブチリルクロライド、3−メチルブタイ
ルクロライド、ベンゾイルクロライド、3−クロロベン
ゾイルクロライド、4−フルオロベンゾイルクロライ
ド、4−ニトロベンゾイルクロライド、4−メチルベン
ゾイルクロライド、コハク酸モノメチルエステルモノク
ロライド、トリフルオロメチルチオアセチルフルオライ
ド、4−ニトロフエニルN−(tert−ブトキシカル
ボニル)−グリシン、4−ニトロフエニルN−(ter
t−ブトキシカルボニル)−グリシン、4−ニトロフエ
ニルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラ
ニン、4−ニトロフエニルN−(tert−ブトキシカ
ルボニル)−L−ロイシン、4−ニトロフエニルN−
(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン、3−
メトキシプロピオニルクロライド、クロロ炭酸メチル、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸n−ブチル、炭酸ジエチ
ル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭化シアン、ジメチ
ルカルバモイルクロライド、メタンスルホニルクロライ
ド、エタンスルホニルクロライド、プロパン−1−スル
ホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、4
−トルエンスルホニルクロライド、ブタン−1−スルホ
ニルクロライド及びジクロロフルオロメタンスルホニル
クロライド。
【0046】前記反応において使用し得る式(VI)の
無水物は既知である。その例として次のものを挙げるこ
とができる:コハク酸無水物、メチルコハク酸無水物、
グルタル酸無水物、フタル酸無水物及びテトラクロロフ
タル酸無水物。
無水物は既知である。その例として次のものを挙げるこ
とができる:コハク酸無水物、メチルコハク酸無水物、
グルタル酸無水物、フタル酸無水物及びテトラクロロフ
タル酸無水物。
【0047】前記反応において使用し得る式(VII)
の化合物は既知のものである。その例として次のものを
挙げることができる:アクリロニトリル、メチルビニル
ケトン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアク
リル酸ベンジル。
の化合物は既知のものである。その例として次のものを
挙げることができる:アクリロニトリル、メチルビニル
ケトン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアク
リル酸ベンジル。
【0048】方法Aによる式(II)の化合物と式(I
II)の化合物との反応は好ましくは希釈剤中で、例え
ばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、
アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロ
パノール、イソプロパノールもしくはグリコールモノメ
チルエーテル、またはピリジン中で行われる。またこれ
らの希釈剤の混合物を用いることができる。
II)の化合物との反応は好ましくは希釈剤中で、例え
ばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、
アルコール、例えばメタノール、エタノール、n−プロ
パノール、イソプロパノールもしくはグリコールモノメ
チルエーテル、またはピリジン中で行われる。またこれ
らの希釈剤の混合物を用いることができる。
【0049】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる:トリエチルアミ
ン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(D
ABCO)、過剰量のアミン(III)または1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DB
U)。
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる:トリエチルアミ
ン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(D
ABCO)、過剰量のアミン(III)または1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DB
U)。
【0050】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般にこの反応は約20乃至200℃間、好ま
しくは80乃至180℃間で行われる。
できる。一般にこの反応は約20乃至200℃間、好ま
しくは80乃至180℃間で行われる。
【0051】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約1乃至約100バール、好ましくは1乃至10バー
ル間で行われる。
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約1乃至約100バール、好ましくは1乃至10バー
ル間で行われる。
【0052】方法Aによる方法を行う際に、カルボン酸
(II)1モル当りアミン(III)1〜15モル、好
ましくは1〜6モルを用いる。
(II)1モル当りアミン(III)1〜15モル、好
ましくは1〜6モルを用いる。
【0053】式(IV)の化合物と式(V)の化合物と
の反応は好ましくは希釈剤中で、例えばジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、アル
コール例えばメタノール、エタノール、n−プロパノー
ル、イソプロパノールもしくはグリコールモノメチルエ
ーテル、またはピリジン中で行われる。またこれらの希
釈剤の混合物を用いることもできる。
の反応は好ましくは希釈剤中で、例えばジメチルスルホ
キシド、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラン、水、アル
コール例えばメタノール、エタノール、n−プロパノー
ル、イソプロパノールもしくはグリコールモノメチルエ
ーテル、またはピリジン中で行われる。またこれらの希
釈剤の混合物を用いることもできる。
【0054】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる:トリエチルアミ
ン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(D
ABCO)または1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク−7−エン(DBU)。
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。殊に適するものとして個
々に次のものを挙げることができる:トリエチルアミ
ン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(D
ABCO)または1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデク−7−エン(DBU)。
【0055】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約20乃至180℃間、好ましく
は40乃至110℃間で行われる。
できる。一般に反応は約20乃至180℃間、好ましく
は40乃至110℃間で行われる。
【0056】この反応は大気圧で行うことができるが、
しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約
1乃至約100バール間、好ましくは1乃至10バール
間で行われる。
しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応は約
1乃至約100バール間、好ましくは1乃至10バール
間で行われる。
【0057】方法Bによる方法を行う際に、化合物(I
V)1モル当り化合物(V)1〜4モル、好ましくは1
〜1.5モルを用いる。
V)1モル当り化合物(V)1〜4モル、好ましくは1
〜1.5モルを用いる。
【0058】式(IV)の化合物と式(VI)の化合物
との反応(方法C)は希釈剤中で、例えばN,N−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ピリジンまたは水、或いはこれらの希釈剤の混合物中で
行われる。反応温度は実質的な範囲内で変えることがで
きる。一般に反応は約0℃乃至約140℃間、好ましく
は10℃乃至100℃間で行われる。
との反応(方法C)は希釈剤中で、例えばN,N−ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ピリジンまたは水、或いはこれらの希釈剤の混合物中で
行われる。反応温度は実質的な範囲内で変えることがで
きる。一般に反応は約0℃乃至約140℃間、好ましく
は10℃乃至100℃間で行われる。
【0059】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約1乃至約100バール間、好ましくは1乃至10バ
ール間で行われる。
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約1乃至約100バール間、好ましくは1乃至10バ
ール間で行われる。
【0060】酸結合剤として通常の任意の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピ
リジン並びに第三アミン、例えばトリエチルアミン及び
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンが含まれ
る。
性酸結合剤を用いることができる。これらには好ましく
はアルカリ土金属水酸化物、アルカリ土金属炭酸塩、ピ
リジン並びに第三アミン、例えばトリエチルアミン及び
1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンが含まれ
る。
【0061】方法Cによる方法を行う際に、化合物(I
V)1モル当り化合物(VI)1〜3モル、好ましくは
1〜1.3モルを用いる。
V)1モル当り化合物(VI)1〜3モル、好ましくは
1〜1.3モルを用いる。
【0062】式(IV)の化合物と式(VII)の化合
物との反応(方法D)は好ましくは希釈剤中で、例えば
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、n−プロパノールまたはグリコールモノメチルエ
ーテル或いはこれらの希釈剤の混合物中で行われる。反
応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般に
反応は約20℃乃至約150℃間、好ましくは50℃乃
至100℃間で行われる。
物との反応(方法D)は好ましくは希釈剤中で、例えば
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、n−プロパノールまたはグリコールモノメチルエ
ーテル或いはこれらの希釈剤の混合物中で行われる。反
応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般に
反応は約20℃乃至約150℃間、好ましくは50℃乃
至100℃間で行われる。
【0063】この反応は大気圧下で行うことができる
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約1乃至100バール間、好ましくは1乃至10バー
ル間で行われる。
が、しかしまた昇圧下で行うこともできる。一般に反応
は約1乃至100バール間、好ましくは1乃至10バー
ル間で行われる。
【0064】方法Dにおける方法を行う際に、化合物
(IV)1モル当り化合物(VII)1〜5モル、好ま
しくは1〜2モルを用いる。
(IV)1モル当り化合物(VII)1〜5モル、好ま
しくは1〜2モルを用いる。
【0065】新規な式(I)の活性化合物として個々に
次のものを挙げることができる: 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−7−(ピペラジン−1−イル)−キ
ノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−
(4−メチルピペラジン−1−イル)−キノリン−3−
カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(4−エチルピ
ペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジン−1−イ
ル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−キノ
リン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(4
−エチル−3−メチルピペラジン−1−イル)−キノリ
ン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペラジン−1
−イル]−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチ
ルピペラジン−1−イル]−キノリン−3−カルボン
酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−7−(2,5−ジメチルピペラ
ジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−7−(4−エチル−2,5−ジメチルピペ
ラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−7−(3,5−ジメチルピペラジン−1
−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−(3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イ
ル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−
イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピ
ル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−7−(3−エチルピペラジン−1−イル)−キノリン
−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(3−n
−プロピルピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カ
ルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(3−イソプロピ
ルピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン
酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−7−(3−イソブチルピペラジ
ン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−(3−メチル−4−n−プロピルピペラジン
−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−7−(3−メチル−4−イソプロピルピペラジ
ン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−7−(4−n−ブチル−3−メチルピペラジ
ン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−7−モルホリニルキノリン−3−カルボン
酸、及びその製薬学的に有用な酸付加塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土金属塩または水和物。
次のものを挙げることができる: 1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−7−(ピペラジン−1−イル)−キ
ノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−
(4−メチルピペラジン−1−イル)−キノリン−3−
カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(4−エチルピ
ペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1
−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−7−(3−メチルピペラジン−1−イ
ル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−キノ
リン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(4
−エチル−3−メチルピペラジン−1−イル)−キノリ
ン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−[4−
(2−ヒドロキシエチル)−3−メチルピペラジン−1
−イル]−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−[4−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチ
ルピペラジン−1−イル]−キノリン−3−カルボン
酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−7−(2,5−ジメチルピペラ
ジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−7−(4−エチル−2,5−ジメチルピペ
ラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−7−(3,5−ジメチルピペラジン−1
−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソ−7−(3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イ
ル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
7−(4−エチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−
イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロプロピ
ル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−7−(3−エチルピペラジン−1−イル)−キノリン
−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(3−n
−プロピルピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カ
ルボン酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(3−イソプロピ
ルピペラジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン
酸、1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−7−(3−イソブチルピペラジ
ン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−(3−メチル−4−n−プロピルピペラジン
−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−
オキソ−7−(3−メチル−4−イソプロピルピペラジ
ン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−7−(4−n−ブチル−3−メチルピペラジ
ン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸、1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−7−モルホリニルキノリン−3−カルボン
酸、及びその製薬学的に有用な酸付加塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土金属塩または水和物。
【0066】
【実施例】製造例 参考例A[出発物質(II)の製造]
【0067】
【化16】
【0068】マグネシウム細片24.3gを無水エタノ
ール50mlに懸濁させた。四塩化炭素5mlを加え、
反応を開始したとき、マロン酸ジエチル160g、無水
エタノール100ml及び無水トルエン400mlの混
合物を50〜60℃で滴下した。その後、混合物を50
〜60℃に更に1時間加熱し、ドライアイスアセトンで
−5℃〜−10℃に冷却し、この温度で無水トルエン8
0ml中の2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルク
ロライド(1)212.5gの溶液を徐々に滴下した。
この混合物を0〜−5℃で1時間撹拌し、一夜放置して
室温にし、氷水400ml及び濃硫酸25mlの混合物
を氷で冷却しながら流入させた。相を分離し、トルエン
による抽出をくり返し行つた。合液したトルエン溶液を
飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒
を真空下でストリツピングした。粗製の生成物として
2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル−マロン酸ジ
エチル(3)335gを得た。
ール50mlに懸濁させた。四塩化炭素5mlを加え、
反応を開始したとき、マロン酸ジエチル160g、無水
エタノール100ml及び無水トルエン400mlの混
合物を50〜60℃で滴下した。その後、混合物を50
〜60℃に更に1時間加熱し、ドライアイスアセトンで
−5℃〜−10℃に冷却し、この温度で無水トルエン8
0ml中の2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルク
ロライド(1)212.5gの溶液を徐々に滴下した。
この混合物を0〜−5℃で1時間撹拌し、一夜放置して
室温にし、氷水400ml及び濃硫酸25mlの混合物
を氷で冷却しながら流入させた。相を分離し、トルエン
による抽出をくり返し行つた。合液したトルエン溶液を
飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒
を真空下でストリツピングした。粗製の生成物として
2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル−マロン酸ジ
エチル(3)335gを得た。
【0069】水300ml中の粗製の2,3,4,5−テ
トラフルオロベンゾイル−マロン酸ジエチル(3)28
4.8gの乳液にp−トルエンスルホン酸0.3gを加え
た。この混合物を十分に撹拌しながら5時間加熱沸騰さ
せ、冷却した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液し
た塩化メチレン溶液を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下でストリツピングし
た。5回の真空下における残渣のフラクシヨンから沸点
100〜110℃/0.09〜0.1ミリバールの2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エチル(4)
160.2gを得た。融点47〜49℃。
トラフルオロベンゾイル−マロン酸ジエチル(3)28
4.8gの乳液にp−トルエンスルホン酸0.3gを加え
た。この混合物を十分に撹拌しながら5時間加熱沸騰さ
せ、冷却した乳液を塩化メチレンで数回抽出し、合液し
た塩化メチレン溶液を飽和NaCl溶液で1回洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下でストリツピングし
た。5回の真空下における残渣のフラクシヨンから沸点
100〜110℃/0.09〜0.1ミリバールの2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル−酢酸エチル(4)
160.2gを得た。融点47〜49℃。
【0070】2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル
−酢酸エチル(4)110.7g、o−ギ酸エチル93.
5g及び酢酸無水物107gの混合物を150℃に2時
間加熱した。その後、揮発性成分を水流ポンプによる真
空下で留去し、最後に広範囲の温度〜120℃で高真空
下にて留去した。粗製の2−(2,3,4,5−テトラフ
ルオロベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸エチル
(5)123.9gが残つた。このものは更に反応させ
るために十分な純度であつた。
−酢酸エチル(4)110.7g、o−ギ酸エチル93.
5g及び酢酸無水物107gの混合物を150℃に2時
間加熱した。その後、揮発性成分を水流ポンプによる真
空下で留去し、最後に広範囲の温度〜120℃で高真空
下にて留去した。粗製の2−(2,3,4,5−テトラフ
ルオロベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸エチル
(5)123.9gが残つた。このものは更に反応させ
るために十分な純度であつた。
【0071】エタノール250ml中の2−(2,3,
4,5−テトラフルオロベンゾイル)−3−エトキシア
クリル酸エチル(5)123.9gの溶液に、氷で冷却
し且つ撹拌しながら、シクロプロピルアミン23.2g
を滴下した。発熱反応が弱まつた際、室温で更に1時間
撹拌を続け、溶媒を真空下でストリツピングし、残渣を
シクロヘキサン−石油エーテルから再結晶した。融点6
3〜65℃の2−(2,3,4,5−テトラフルオロベン
ゾイル)−3−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチ
ル(6)115gを得た。
4,5−テトラフルオロベンゾイル)−3−エトキシア
クリル酸エチル(5)123.9gの溶液に、氷で冷却
し且つ撹拌しながら、シクロプロピルアミン23.2g
を滴下した。発熱反応が弱まつた際、室温で更に1時間
撹拌を続け、溶媒を真空下でストリツピングし、残渣を
シクロヘキサン−石油エーテルから再結晶した。融点6
3〜65℃の2−(2,3,4,5−テトラフルオロベン
ゾイル)−3−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチ
ル(6)115gを得た。
【0072】無水ジメチルホルムアミド400ml中の
2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−3
−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル(6)10
7.8gの溶液にフツ化ナトリウム21.2gを加えた。
その後、混合物を還流下で2時間撹拌し、この熱反応混
合物を氷上に注いだ。沈殿物を吸引濾別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて100℃で塩化カルシウム上で乾燥
した。融点167〜168℃の1−シクロプロピル−
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸エチル(7)91.2gを
得た。
2−(2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイル)−3
−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル(6)10
7.8gの溶液にフツ化ナトリウム21.2gを加えた。
その後、混合物を還流下で2時間撹拌し、この熱反応混
合物を氷上に注いだ。沈殿物を吸引濾別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて100℃で塩化カルシウム上で乾燥
した。融点167〜168℃の1−シクロプロピル−
6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸エチル(7)91.2gを
得た。
【0073】1−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸エチル(7)94g、氷酢酸600ml、水4
50ml及び濃硫酸70mlの混合物を還流下で1.5
時間加熱した。その後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈
殿物を吸引濾別し、水で十分にすすぎ、真空下にて10
0℃で乾燥した。この方法において、融点228〜23
0℃(分解)の純粋な1−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸(II)88.9gが得られた。
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸エチル(7)94g、氷酢酸600ml、水4
50ml及び濃硫酸70mlの混合物を還流下で1.5
時間加熱した。その後、この熱懸濁液を氷上に注ぎ、沈
殿物を吸引濾別し、水で十分にすすぎ、真空下にて10
0℃で乾燥した。この方法において、融点228〜23
0℃(分解)の純粋な1−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸(II)88.9gが得られた。
【0074】参考例1
【0075】
【化17】
【0076】1−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸(II)2.83g(0.01モル)、無水ピペ
ラジン4.4g(0.051モル)及び乾燥ピリジン30
mlの混合物を6時間還流させた。溶媒を真空下でスト
リツピングし、残渣を水25mlに採り入れ、氷で冷却
しながら濃塩酸でpH値1に調節し、混合物が冷却した
際、沈殿物を吸引濾別し、10%冷塩酸及びエタノール
で洗浄した。真空下にて100℃で乾燥した後、分解温
度354〜355℃を有する1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−7−(ピペラジン−1−イル)−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸塩
酸塩3.05gを得た。
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸(II)2.83g(0.01モル)、無水ピペ
ラジン4.4g(0.051モル)及び乾燥ピリジン30
mlの混合物を6時間還流させた。溶媒を真空下でスト
リツピングし、残渣を水25mlに採り入れ、氷で冷却
しながら濃塩酸でpH値1に調節し、混合物が冷却した
際、沈殿物を吸引濾別し、10%冷塩酸及びエタノール
で洗浄した。真空下にて100℃で乾燥した後、分解温
度354〜355℃を有する1−シクロプロピル−6,
8−ジフルオロ−7−(ピペラジン−1−イル)−1,
4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸塩
酸塩3.05gを得た。
【0077】参考例2
【0078】
【化18】
【0079】化合物(II)2.83g(0.01モル)
を参考例1と同様にしてN−メチルピペラジン4g
(0.04モル)と反応させ、分解温度300〜303
℃を有する1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
3.6gを得た。
を参考例1と同様にしてN−メチルピペラジン4g
(0.04モル)と反応させ、分解温度300〜303
℃を有する1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
3.6gを得た。
【0080】参考例1または2と同様にして次の化合物
が得れらた:
が得れらた:
【0081】
【化19】
【0082】
【表1】 参考例 R R1 R2 分解温度(℃) 3 H CH3 H 325−330 4 H C2H5 H 330−335 5 H CH3 CH3 310−315 6 -(CH2)2OH H H 290−293 参考例7
【0083】
【化20】
【0084】ジメチルスルホキシド35ml中の1−シ
クロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸2.83g
(0.01モル)、モルホリン0.9g(0.01モル)
及びジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.3g(0.
02モル)の混合物を140℃に5時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣に水50mlを加え、この混合
物を半濃度塩酸で酸性にし、混合物が冷却した際、生成
物を吸引濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶した。分解温度25
7〜260℃を有する1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸2.4g
を得た。
クロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸2.83g
(0.01モル)、モルホリン0.9g(0.01モル)
及びジアザビシクロ[2.2.2]オクタン2.3g(0.
02モル)の混合物を140℃に5時間加熱した。溶媒
を真空下で留去し、残渣に水50mlを加え、この混合
物を半濃度塩酸で酸性にし、混合物が冷却した際、生成
物を吸引濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶した。分解温度25
7〜260℃を有する1−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−7−(モルホリン−4−イル)−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸2.4g
を得た。
【0085】参考例7と同様にして次の化合物が得られ
た:
た:
【0086】
【化21】
【0087】
【表2】
【0088】参考例12
【0089】
【化22】
【0090】ジメチルホルムアミド50ml中の1−シ
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(ピペラジン
−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸3.5g(0.01モル)、ヨウ化イソ
プロピル3.4g(0.02モル)及びトリエチルアミン
2.1g(0.02モル)の混合物を6時間にわたり80
℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水30ml
と共に撹拌し、次に吸引濾別し、水で洗浄し、メタノー
ルから再結晶した。分解温度306〜308℃を有する
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(4−
イソプロピルピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸ヨウ化水素酸
塩2.3gを得た。
クロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(ピペラジン
−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸3.5g(0.01モル)、ヨウ化イソ
プロピル3.4g(0.02モル)及びトリエチルアミン
2.1g(0.02モル)の混合物を6時間にわたり80
℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を水30ml
と共に撹拌し、次に吸引濾別し、水で洗浄し、メタノー
ルから再結晶した。分解温度306〜308℃を有する
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−7−(4−
イソプロピルピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸ヨウ化水素酸
塩2.3gを得た。
【0091】参考例12と同様にして次の化合物が得ら
れた:
れた:
【0092】
【化23】
【0093】
【表3】 参考例15
【0094】
【化24】
【0095】1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−7−(ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸3.5g(0.01
モル)、トリエチルアミン2.1g、シクロプロピルメ
チルクロライド1.8g及びヨウ化カリウム3.3gの混
合物を80℃に6時間加熱した。その後、混合物を真空
下で蒸発させ、水30mlを加え、混合物をpH値5に
調節し、沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノールで洗浄
し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶した。分
解温度246〜248℃を有する1−シクロプロピル−
7−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イ
ル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸1.8gを得た。
−7−(ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸3.5g(0.01
モル)、トリエチルアミン2.1g、シクロプロピルメ
チルクロライド1.8g及びヨウ化カリウム3.3gの混
合物を80℃に6時間加熱した。その後、混合物を真空
下で蒸発させ、水30mlを加え、混合物をpH値5に
調節し、沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノールで洗浄
し、グリコールモノメチルエーテルから再結晶した。分
解温度246〜248℃を有する1−シクロプロピル−
7−(4−シクロプロピルメチルピペラジン−1−イ
ル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキ
ソキノリン−3−カルボン酸1.8gを得た。
【0096】参考例15と同様にして次の化合物が得ら
れた:
れた:
【0097】
【化25】
【0098】
【表4】
【0099】参考例21
【0100】
【化26】
【0101】1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−7−(ピペラジン−1−イル)−1,4−ジフルオロ
−4−オキソキノリン−3−カルボン酸3.5g(0.0
1モル)を水20ml中の水酸化ナトリウム0.4gの
混合物に溶解し、ジオキサン10ml中のコハク酸無水
物1gの溶液及び水10ml中の水酸化ナトリウム0.
4gの溶液を20℃に同時に滴下した。12時間撹拌し
た後、混合物を2N塩酸でpH値5に調節し、沈殿物を
吸引濾別し、水で洗浄し、メタノールと共に加熱し、吸
引濾別し、そして乾燥した。分解温度217〜219℃
を有する7−[4−(3−カルボキシプロピオニル)−
ピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸2.5gを得た。
−7−(ピペラジン−1−イル)−1,4−ジフルオロ
−4−オキソキノリン−3−カルボン酸3.5g(0.0
1モル)を水20ml中の水酸化ナトリウム0.4gの
混合物に溶解し、ジオキサン10ml中のコハク酸無水
物1gの溶液及び水10ml中の水酸化ナトリウム0.
4gの溶液を20℃に同時に滴下した。12時間撹拌し
た後、混合物を2N塩酸でpH値5に調節し、沈殿物を
吸引濾別し、水で洗浄し、メタノールと共に加熱し、吸
引濾別し、そして乾燥した。分解温度217〜219℃
を有する7−[4−(3−カルボキシプロピオニル)−
ピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン
−3−カルボン酸2.5gを得た。
【0102】参考例21と同様にして次の化合物が得ら
れた:
れた:
【0103】
【化27】
【0104】
【表5】 参考例 R アシル化剤 分解温度(℃) 22 HCO HCO-O-COCH3 295−300 23 CH3CO CH3-CO-Cl 248−251 24 n-C3H7CO C3H7-CO-Cl 182−186 25 C2H5OCO C2H5O-CO-Cl 204−208 26 CH3-SO2 CH3-SO2-Cl 295−296 参考例27
【0105】
【化28】
【0106】1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−7−(ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸3.5g(0.01
モル)をアクリル酸ベンジル4gと共に5時間還流下で
加熱した。この熱溶液を濾過し、分離した沈殿物を吸引
濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。分解温
度132〜135℃を有する7−[4−(2−ベンジル
オキシカルボニルエチル)−ピペラジン−1−イル]−
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸2.3gを
得た。
−7−(ピペラジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−
4−オキソキノリン−3−カルボン酸3.5g(0.01
モル)をアクリル酸ベンジル4gと共に5時間還流下で
加熱した。この熱溶液を濾過し、分離した沈殿物を吸引
濾別し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。分解温
度132〜135℃を有する7−[4−(2−ベンジル
オキシカルボニルエチル)−ピペラジン−1−イル]−
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸2.3gを
得た。
【0107】参考例28
【0108】
【化29】
【0109】メチルビニルケトンを用いて参考例27と
同様の方法を行い、分解温度155〜158℃を有する
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−7−[4−(3−オキソブチル)−
ピペラジン−1−イル]−キノリン−3−カルボン酸を
得た。
同様の方法を行い、分解温度155〜158℃を有する
1−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−7−[4−(3−オキソブチル)−
ピペラジン−1−イル]−キノリン−3−カルボン酸を
得た。
【0110】参考例29
【0111】
【化30】
【0112】A.7−(3−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−1−ピロリジニル)−1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸2
8.5g(0.1モル)、アセトニトリル200ml、
N,N−ジメチルホルムアミド100ml、1,4−ジア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン13.1g(117ミ
リモル)及び3−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−ピロリジン20.9g(112ミリモル)の混合物を
還流下に3時間加熱した。次いで、混合物の全揮発性成
分を蒸発させ、残留物を水で採取し、沈殿を吸引濾過
し、水洗し乾燥した。
ニルアミノ−1−ピロリジニル)−1−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸 1−シクロプロピル−6,7,8−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸2
8.5g(0.1モル)、アセトニトリル200ml、
N,N−ジメチルホルムアミド100ml、1,4−ジア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン13.1g(117ミ
リモル)及び3−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−ピロリジン20.9g(112ミリモル)の混合物を
還流下に3時間加熱した。次いで、混合物の全揮発性成
分を蒸発させ、残留物を水で採取し、沈殿を吸引濾過
し、水洗し乾燥した。
【0113】収率:43.2g(理論の96%) 融点:226〜227℃(分解)、グリコールモノメチ
ルエーテルから再結晶後235〜237℃(分解) B.7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩 7−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−
ピロリジニル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸43.2g(96.2ミリモル)、メタノール5
00ml及び濃塩酸500mlの混合物を室温で1時間
撹拌した。混合物の揮発性成分を真空中で除去し、残留
物をエタノール中で還流した。その混合物を次いで室温
に冷却し、残留物を吸引して取出し、エタノールで洗浄
し乾燥した。
ルエーテルから再結晶後235〜237℃(分解) B.7−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−シク
ロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩酸塩 7−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−
ピロリジニル)−1−シクロプロピル−6,8−ジフル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカ
ルボン酸43.2g(96.2ミリモル)、メタノール5
00ml及び濃塩酸500mlの混合物を室温で1時間
撹拌した。混合物の揮発性成分を真空中で除去し、残留
物をエタノール中で還流した。その混合物を次いで室温
に冷却し、残留物を吸引して取出し、エタノールで洗浄
し乾燥した。
【0114】収率:34.6g(理論の93%) 融点:305〜308℃(分解) 前記式(I)の活性化合物は低毒性であると共に、グラ
ム陽性及びグラム陰性微生物(germs)に対して、殊に
腸内菌科(Enterobacteriaceae)に対して;特に種々な
抗生物質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノ
グリコシド、スルホンアミド及びテトラシリンに耐性の
ある微生物に対して広い抗バクテリアスペクトルを示
す。
ム陽性及びグラム陰性微生物(germs)に対して、殊に
腸内菌科(Enterobacteriaceae)に対して;特に種々な
抗生物質例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノ
グリコシド、スルホンアミド及びテトラシリンに耐性の
ある微生物に対して広い抗バクテリアスペクトルを示
す。
【0115】この価値ある特性が医薬における化学治療
活性化合物として且つ無機及び有機物質、殊に全ての種
類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮
革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存に対する化合
物として使用することができる。
活性化合物として且つ無機及び有機物質、殊に全ての種
類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗料、繊維、皮
革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存に対する化合
物として使用することができる。
【0116】本発明における前記式(I)の活性化合物
は極めて広いスペクトルの微生物に対して活性である。
本化合物はグラム陰性及びグラム陽性バクテリア並びに
バクテリア様微生物を防除するため、そしてこれらの病
原体に起因する病気を予防、回復及び/または治癒する
ために用いることができる。
は極めて広いスペクトルの微生物に対して活性である。
本化合物はグラム陰性及びグラム陽性バクテリア並びに
バクテリア様微生物を防除するため、そしてこれらの病
原体に起因する病気を予防、回復及び/または治癒する
ために用いることができる。
【0117】本発明における式(I)の化合物はバクテ
リア及びバクテリア様微生物に対して殊に有効である。
従つて本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体
に起因する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に
対して殊に適する。
リア及びバクテリア様微生物に対して殊に有効である。
従つて本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体
に起因する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に
対して殊に適する。
【0118】例えば下記の病原体または下記の病原体の
複数種によつて引き起こされる局部的及び/または全身
的病気を処置及び/または予防することができる:球菌
科(Micrococcaceae)例えばブドウ球菌(Staphylococc
i)例えば黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及
び表皮ブドウ球菌(Stapa.epidermidis)(“Staph."
= Staphylococcus);乳酸菌科(Lactobacteriaceae)
例えば連鎖球菌属(Streptococci)例えば化膿連鎖球菌
(Streptococcus pyogenes)、α−またはβ−溶血性連
鎖球菌(Streptococci)、非−(γ)−溶血性連鎖球菌
(non−(γ)−haemolytic Streptococci)、エンテロ
コクシ(Enterococci)及び肺炎双球菌(Diplococcus p
neumoniae)(Pneumococci)(“Str."= Streptococcu
s);腸内菌科(Enterobacteriaceae)、例えばコリー
(Coli)群のエシエリヒア族バクテリア(Escherichiae
bacteria)例えば大腸菌(Escherichia coli)、エン
テロバクテル・バクテリア(Enterobacter bacteria)
例えばエンテロバクテル・アエロゲネス(E.aerogene
s)及びエンテロバクテル・クロアカエ(E.cloacae)
(E.= Enterobacter)、クレブシエラ属(Klebsiell
a)バクテリア例えば肺炎桿菌(K.pneumoniae)(K.=
Klebsiella)、セラシア属(Serratia)例えば霊菌(S
erratiamarcescens)、プロテウス群のプロテウス族(P
roteus)例えば尋常変形菌(Pr.vulgaris)、モルガン
変形菌(Pr.morganii)、レツトゲル変形菌(Pr.rett
geri)及び奇怪変形菌(pr.mirabilis)(Pr.= Prote
us);プソイドモナス科(Pseudomonadaceae)、例えば
プソイドモナス(Pseudomonas)バクテリア例えば緑濃
菌(Ps.aeruginosa)(Ps.= Pseudomonas);バクテ
ロイド科(Bacteroidaceae)、例えばバクテロイド属
(Bacteroides)バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス(B.fragilis)(B.=Bacteroides);ミコプ
ラズマ属(Mycoplasma)例えばミコプラズマ・ニユーモ
ニアエ(Mycoplasma pneumoniae)。
複数種によつて引き起こされる局部的及び/または全身
的病気を処置及び/または予防することができる:球菌
科(Micrococcaceae)例えばブドウ球菌(Staphylococc
i)例えば黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)及
び表皮ブドウ球菌(Stapa.epidermidis)(“Staph."
= Staphylococcus);乳酸菌科(Lactobacteriaceae)
例えば連鎖球菌属(Streptococci)例えば化膿連鎖球菌
(Streptococcus pyogenes)、α−またはβ−溶血性連
鎖球菌(Streptococci)、非−(γ)−溶血性連鎖球菌
(non−(γ)−haemolytic Streptococci)、エンテロ
コクシ(Enterococci)及び肺炎双球菌(Diplococcus p
neumoniae)(Pneumococci)(“Str."= Streptococcu
s);腸内菌科(Enterobacteriaceae)、例えばコリー
(Coli)群のエシエリヒア族バクテリア(Escherichiae
bacteria)例えば大腸菌(Escherichia coli)、エン
テロバクテル・バクテリア(Enterobacter bacteria)
例えばエンテロバクテル・アエロゲネス(E.aerogene
s)及びエンテロバクテル・クロアカエ(E.cloacae)
(E.= Enterobacter)、クレブシエラ属(Klebsiell
a)バクテリア例えば肺炎桿菌(K.pneumoniae)(K.=
Klebsiella)、セラシア属(Serratia)例えば霊菌(S
erratiamarcescens)、プロテウス群のプロテウス族(P
roteus)例えば尋常変形菌(Pr.vulgaris)、モルガン
変形菌(Pr.morganii)、レツトゲル変形菌(Pr.rett
geri)及び奇怪変形菌(pr.mirabilis)(Pr.= Prote
us);プソイドモナス科(Pseudomonadaceae)、例えば
プソイドモナス(Pseudomonas)バクテリア例えば緑濃
菌(Ps.aeruginosa)(Ps.= Pseudomonas);バクテ
ロイド科(Bacteroidaceae)、例えばバクテロイド属
(Bacteroides)バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス(B.fragilis)(B.=Bacteroides);ミコプ
ラズマ属(Mycoplasma)例えばミコプラズマ・ニユーモ
ニアエ(Mycoplasma pneumoniae)。
【0119】上記の病原体は単なる例であり、決してこ
れに拘束されるものと解釈すべきではない。
れに拘束されるものと解釈すべきではない。
【0120】本発明の抗バクテリア剤によつて予防、軽
減及び/または治療し得る病気の例として次のものをあ
げることができる:気道及び咽頭空洞の病気;耳炎;咽
頭炎;肺炎;腹膜炎;腎孟腎炎;膀胱炎;心内膜炎;全
身感染;気管支炎;関節炎;局部感染及び敗血病(sept
ic diseases)。
減及び/または治療し得る病気の例として次のものをあ
げることができる:気道及び咽頭空洞の病気;耳炎;咽
頭炎;肺炎;腹膜炎;腎孟腎炎;膀胱炎;心内膜炎;全
身感染;気管支炎;関節炎;局部感染及び敗血病(sept
ic diseases)。
【0121】本発明の抗バクテリア剤は、1種またはそ
れ以上の式(I)の化合物を無毒性の不活性な製薬学的
に適する賦形剤と共に含有する。
れ以上の式(I)の化合物を無毒性の不活性な製薬学的
に適する賦形剤と共に含有する。
【0122】また、本発明の抗バクテリア剤は投与単位
における製薬学的調製物であることができる。これは調
製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤であることを意味し、
その活性化合物の含有量は個々の投薬量の分数または倍
数に対応する。投与単位は例えば個々の投薬量の1、
2、3または4倍或いは個々の投薬量の1/2、1/3または
1/4を含有することができる。個々の投薬量は好ましく
は1回に投与する活性化合物の量、そして通常1日当り
の投薬量の全部、半分、1/3または1/4に対応する量を含
有する。
における製薬学的調製物であることができる。これは調
製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤であることを意味し、
その活性化合物の含有量は個々の投薬量の分数または倍
数に対応する。投与単位は例えば個々の投薬量の1、
2、3または4倍或いは個々の投薬量の1/2、1/3または
1/4を含有することができる。個々の投薬量は好ましく
は1回に投与する活性化合物の量、そして通常1日当り
の投薬量の全部、半分、1/3または1/4に対応する量を含
有する。
【0123】無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種種の調製物用補助剤であると理解されたい。
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種種の調製物用補助剤であると理解されたい。
【0124】好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆
された糖衣丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、
懸濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ロー
シヨン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。
された糖衣丸、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、
懸濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ロー
シヨン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。
【0125】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には活性化合物を次の通常の賦形剤と共に含ませること
ができる:例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(a)〜(i)に示した物質の混合物。
には活性化合物を次の通常の賦形剤と共に含ませること
ができる:例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、(b)バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例えばグリセ
リン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン、(f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合
物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグリ
セリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えばカオリ
ン及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタル
ク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(a)〜(i)に示した物質の混合物。
【0126】錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤
には随時不透明化剤を含む通常のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物のみを、或いは主に
腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組成
物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重合
体状物質及びロウである。
には随時不透明化剤を含む通常のコーテイング及び殻を
与えることができ、また活性化合物のみを、或いは主に
腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組成
物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重合
体状物質及びロウである。
【0127】また活性化合物を随時上記の1種またはそ
れ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくること
ができる。
れ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくること
ができる。
【0128】坐薬には活性化合物に加えて、通常の水溶
性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコー
ル、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例えば
C16−脂肪酸によるC14−アルコール)或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコー
ル、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例えば
C16−脂肪酸によるC14−アルコール)或いはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
【0129】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには本活
性化合物の1種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形
剤、例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク
及び酸化亜鉛、或いはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。
性化合物の1種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形
剤、例えば動物及び植物脂肪、ロウ、パラフイン、殿
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク
及び酸化亜鉛、或いはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。
【0130】粉剤及びスプレーには、本活性化合物の1
種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形剤、例えばラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ
酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。スプレーには追加的に
普通の噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ま
せることができる。
種もしくはそれ以上に加えて、通常の賦形剤、例えばラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ
酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。スプレーには追加的に
普通の噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ま
せることができる。
【0131】溶液及び乳濁液には、本活性化合物の1種
もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶
媒、溶解剤及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸
エステルまたはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はまた血
液と等張である無菌の状態であることができる。懸濁液
には、本活性化合物の1種もしくはそれ以上に加えて、
通常の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、懸濁剤例えばエトキシ
ル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微
結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。
もしくはそれ以上に加えて、普通の賦形剤、例えば溶
媒、溶解剤及び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、
イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ
コール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽
油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリン、グ
リセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸
エステルまたはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。非経口投与に対しては溶液及び乳濁液はまた血
液と等張である無菌の状態であることができる。懸濁液
には、本活性化合物の1種もしくはそれ以上に加えて、
通常の賦形剤、例えば液体希釈剤例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、懸濁剤例えばエトキシ
ル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微
結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天及びトラガカントまたはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。
【0132】また上記の形態の調製物には染料、保存剤
並びに芳香及び風味を改善する添加物、例えばはつか油
及びユーカリ油、及び甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることができる。
並びに芳香及び風味を改善する添加物、例えばはつか油
及びユーカリ油、及び甘味料、例えばサツカリンを含ま
せることができる。
【0133】治療的に活性化合物は好ましくは上記の薬
剤調製物中に全混合物の約0.1〜99.5重量%、好ま
しくは0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。
剤調製物中に全混合物の約0.1〜99.5重量%、好ま
しくは0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。
【0134】また上記の薬剤調製物には本発明による活
性化合物に加えて、他の治療的に活性化合物を含ませる
ことができる。
性化合物に加えて、他の治療的に活性化合物を含ませる
ことができる。
【0135】上記の薬剤調製物はそれ自体既知の通常の
方法において、例えば活性化合物を賦形剤と配合するこ
とによつて製造される。
方法において、例えば活性化合物を賦形剤と配合するこ
とによつて製造される。
【0136】活性化合物または製薬学的調製物は局所
的、経口的、非経口的、腹腔内及び/または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内または
筋肉内に投与することができる。
的、経口的、非経口的、腹腔内及び/または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内または
筋肉内に投与することができる。
【0137】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、活性化合物を随時数回に分けて
約0.5〜約500、好ましくは5〜100mg/kg
体重/24時間の合計量で投与することが有利であるこ
とがわかつた。個々の投与物は好ましくは約1〜約25
0、特に3〜60mg/kg体重の量で活性化合物を含
有する。かくして或る場合には活性化合物の上記の最少
投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合
には活性化合物の上記量を超えなければならないことも
ある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タ
イプは当該分野に精通せる者にとつてはその専門知識に
基づき容易に決定することができる。
望の成果を得るために、活性化合物を随時数回に分けて
約0.5〜約500、好ましくは5〜100mg/kg
体重/24時間の合計量で投与することが有利であるこ
とがわかつた。個々の投与物は好ましくは約1〜約25
0、特に3〜60mg/kg体重の量で活性化合物を含
有する。かくして或る場合には活性化合物の上記の最少
投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の場合
には活性化合物の上記量を超えなければならないことも
ある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タ
イプは当該分野に精通せる者にとつてはその専門知識に
基づき容易に決定することができる。
【0138】新規化合物は飼料または飼料調製物と共
に、或いは飲料水中に普通の濃度及び調製物において投
与することができる。従つて、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアに起因する感染を予防、軽減及び/また
は治療することができ、その結果として、生長及び飼料
利用の促進を達成することができる。
に、或いは飲料水中に普通の濃度及び調製物において投
与することができる。従つて、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアに起因する感染を予防、軽減及び/また
は治療することができ、その結果として、生長及び飼料
利用の促進を達成することができる。
【0139】前記参考例で製造した本発明におけるいく
つかの活性化合物のMIC値を下記第1表に示す。第1
表には比較例として下記の既知化合物のMIC値も併せ
て示す。
つかの活性化合物のMIC値を下記第1表に示す。第1
表には比較例として下記の既知化合物のMIC値も併せ
て示す。
【0140】比較例1:
【0141】
【化31】
【0142】(特開昭56−30964号公報の実施例
2の化合物) 比較例2:
2の化合物) 比較例2:
【0143】
【化32】
【0144】(特開昭56−30964号公報の実施例
3の化合物) 比較例3:
3の化合物) 比較例3:
【0145】
【化33】
【0146】比較例4:
【0147】
【化34】
【0148】ノルフロキサシン (特開昭57−62259号公報の実施例2の化合物) 比較例5:
【0149】
【化35】
【0150】シプロフロキサシン (特開昭57−77683号公報の実施例11の化合
物) 比較例6:
物) 比較例6:
【0151】
【化36】
【0152】(特開昭56−30964号公報の実施例
13の化合物) 比較例7:
13の化合物) 比較例7:
【0153】
【化37】
【0154】(特開昭57−77683号公報の実施例
15の化合物)
15の化合物)
【0155】
【表6】
【0156】
【表7】
【0157】
【表8】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/54 // C07D 215/56 401/04 211 413/04 215 (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ザイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーケルシユトラーセ46 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 1・パールケシユトラーセ75 (56)参考文献 特開 昭57−77683(JP,A) 特開 昭58−74667(JP,A) 特開 昭55−47658(JP,A) 特開 昭56−30964(JP,A) 特開 昭57−62259(JP,A)
Claims (1)
- 【請求項1】 式 (I) 式中、R1及びR2はこれらが結合している窒素原子と
一緒になつてピペラジン環、モルホリン環、チオモルホ
リン環、ピロリジン環及びピペリジン環から選ばれる5
員または6員の複素環式環を形成し、該複素環の炭素原
子は随時C 1 〜C 4 −アルキル、ヒドロキシル、アミ
ノ、メチルアミノまたはエチルアミノで一置換ないし三
置換されていてもよく且つ各炭素原子は置換基を1個の
みもつことができ、また、該ピペラジン環の窒素原子は
基R 3 で置換されており、ここで、R3は水素原子;随
時ヒドロキシル、C 1 〜C 3 アルカノイル、ニトロフエ
ニル、ベンゾイルもしくはベンジルオキシカルボニルで
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC 1 〜
C 6 アルキル基;炭素原子6個までのアルケニルもしく
はアルキニル基;シクロアルキル部分の炭素数が6個ま
でそしてアルキル部分の炭素数が3個までのシクロアル
キル−アルキル基;または基COR4 もしくはSO2R
5を表わし、ここで、R4は水素原子、随時カルボキシ
ルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のC
1 〜C 4 アルキル基またはC 1 〜C 4 アルコキシ基を表
わし、そしてR 5 は直鎖状もしくは分枝鎖状のC 1 〜C
3 アルキル基を表わす、 で示される7−アミノ−1−シクロプロピル−6,8−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリンカ
ルボン酸またはその製薬学的に有用な塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする抗バクテリア剤。
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---|---|---|---|---|
US5281612A (en) * | 1982-09-09 | 1994-01-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
DE3577089D1 (de) * | 1984-01-26 | 1990-05-17 | Abbott Lab | Antibakterielle chinolinderivate. |
CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
DE3420116A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Immunstimulierende mittel |
US5200548A (en) * | 1984-06-04 | 1993-04-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,4,5-Trihalogeno- and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives |
US5530158A (en) * | 1984-06-04 | 1996-06-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,4,5-trihalogeno- and 2,3,4,5-tetrahalogenobenzene derivatives |
DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
JPS6191183A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
IN162769B (ja) * | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
DE3441788A1 (de) * | 1984-11-15 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
EP0191185B1 (en) * | 1984-12-14 | 1990-03-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Quinoline-carboxylic acid derivatives |
US4771054A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
DE3504643A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
IL77846A (en) * | 1985-03-25 | 1989-08-15 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives |
US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
DE3685157D1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-06-11 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
DE3608745A1 (de) * | 1985-07-24 | 1987-01-29 | Bayer Ag | Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin |
US4782180A (en) * | 1985-09-09 | 1988-11-01 | Warner-Lambert Company | Process for tetrafluorobenzoic acid |
JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
DE3617803A1 (de) * | 1985-11-07 | 1987-11-19 | Bayer Ag | Verwendung von gyrasehemmern zur dekontamination von mycoplasma-infizierten zellkulturen |
US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
US4692454A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-08 | Warner-Lambert Company | Opthalmic use of quinolone antibiotics |
US4840956A (en) * | 1986-02-18 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents |
DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
DE3606698A1 (de) * | 1986-03-01 | 1987-09-03 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate |
JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
JPS63198664A (ja) * | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
GB8612137D0 (en) * | 1986-05-19 | 1986-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolone compounds |
US4762845A (en) * | 1986-05-21 | 1988-08-09 | Abbott Laboratories | 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids |
DE3635218A1 (de) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | Bayer Ag | 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US5290934A (en) * | 1987-04-16 | 1994-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
DE3724466A1 (de) * | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
JPH02138278A (ja) * | 1987-10-12 | 1990-05-28 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | キノロンカルボン酸化合物 |
US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
US5233091A (en) * | 1988-06-21 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
US5103040A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-07 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
DE3918544A1 (de) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren |
FR2657895A1 (fr) * | 1990-02-05 | 1991-08-09 | Inst Textile De France | Materiau antiseptique a greffons complexes par des ions metalliques et procede de preparation. |
JP2644610B2 (ja) * | 1990-06-12 | 1997-08-25 | 三共株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
DE4128681A1 (de) * | 1991-08-29 | 1993-03-04 | Bayer Ag | Substituierte mandelsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
US5221676A (en) * | 1992-02-06 | 1993-06-22 | Warner-Lambert Company | 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents |
FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
US5330992A (en) * | 1992-10-23 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones |
CA2114981A1 (en) | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
WO1995005373A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Novel quinolone carboxylic acid derivatives |
AU683569B2 (en) * | 1994-07-18 | 1997-11-13 | Sankyo Company Limited | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative |
EP0994878B1 (en) | 1997-06-26 | 2001-11-28 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivatives |
WO2005026145A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
US20080139574A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
CN102516167A (zh) * | 2011-11-22 | 2012-06-27 | 太仓市运通化工厂 | 一种喹诺酮类化合物的合成方法 |
US9573902B2 (en) * | 2013-02-15 | 2017-02-21 | Laurus Labs Private Ltd. | Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3149104A (en) * | 1961-01-03 | 1964-09-15 | Sterling Drug Inc | 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters |
NL7101049A (ja) * | 1970-01-28 | 1971-07-30 | ||
SE444566B (sv) * | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
JPS5653656A (en) * | 1979-10-05 | 1981-05-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Quinoline derivative and its preparation |
JPS56128764A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-08 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative and its preparation |
DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4620007A (en) * | 1980-09-03 | 1986-10-28 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid |
JPS5762259A (en) * | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
IE52125B1 (en) * | 1980-10-02 | 1987-06-24 | Fox Charles L Jun | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-line carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy |
SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
JPS57145862A (en) * | 1981-03-06 | 1982-09-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Quinolinecarboxylic acid derivative |
ES8304117A1 (es) * | 1981-06-11 | 1983-02-16 | Warner Lambert Co | "un procedimiento para preparar sales de compuestos de naftiridina y quinoleina". |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4473568A (en) * | 1983-03-01 | 1984-09-25 | Warner Lambert Company | Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines |
CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
DE3420116A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Immunstimulierende mittel |
JPS6191183A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
DE3441788A1 (de) * | 1984-11-15 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
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