SE444566B - 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav - Google Patents

Description

7809411-7 2 Ändamålet med föreliggande uppfinning är sålunda att åstadkomma sådana derivat samt farmaceutiska preparat och .innefattande åtminstone ett sådant derivat och ett förfarande för framställning av kinolinderivate-t.

Uppfinningens ändamål uppnås genom ett derivat enligt patentkravets 1 kännetecknande. del, ett farmaceutiskt preparat enligt patentkravets 4 känne- tecknande del och ett förfarande enligt patentkravets 8 kännetecknande del.

Närmare bestämt utgöres gkinolinderivatet enligt uppfinningen av ß-halogen-l-substituerad-7-substituerad-amixio-fll-oxo-l Jl-dihydro-kinolin-ß- karboxylsyra med formeln I: COOH (I) i vilken RI är en lägre alkyl, en benzyl, vinyl, allyl, en lägre hydroxialkyl eller en lägre halogenalkylgrupp, var och en av Rz och R3 är en lägre alkyl- grupp, varvid benämningen "lägre alkyl" betecknar en, alkylgrupp med 1 till 5 kolatomer, företrädesvis 1 till 2 kolatomer, eller också kan Rz och R3 tagna till- sammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bilda en heterocyklisk ring, innehållande kväveatomen och vald ur följande grupp: pyrrolídin, piperidin, hydroxipiperidin, morfolin eller fl-substituerad piperazinyl med formeln / \ N- n-n» , i vilken R är en metyl, allyl, fenyl, benzyl, ß-hydroxietyl eller formyl X är en klor-, fluor- eller bromatom H2, H3 också kan tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, bilda en 1-piperazinylgrupp, varvid X är en klor- eller bromatom, och dessas farma- ceutiskt acceptabla, ej giftiga syresatta salter. s 7809411-7 Förfarandet är avsett för framställning av föreningar med formeln I, i vilken X är en fluoratoml och Rl är en vinylradikal och k ä n n e t e c k - n a s d ä r a v, att det innefattar följande steg: , _ a) alkylering av klor-7-etoxikarbonyl-3-fluor-6-oxo-4-díhydro-l,4-kino1in O , ” F cooczns (lv) c1//“/ n medelst en halogen-Z-etanol X-CHZ-CH ZOH (där X är en halogenatom) i närvaro av en bas för bildande av klor-7-etoxikarbonyl-ß-fluor-G- (hydroxi-2-etyl)- l-oxo-ßl-dihydro- 1 , ll-kinolin O h V - L//cooc2a5__ f \ \ _ (v) N/ cnz-cnzou b) behandling av den sålunda erhållna estern enligt formeln V med ett kloreringsmedel, företrädesvis tionylklorid, för bildande av klor-7- (ß-kloretyD- 1-etoxilcarbonyl-3-fluor-6-oxo-4-dihydro-1 A-kinolin COOCZHS (VI) Cl N Cl CH2CH2 d.. .ewflonaaavwæd-.wwl..uemuzf 7809411-7 c) förtvålning av föreningen VI med. ett överskott på akalihydroxid i en' hydroalkoholisk lösning följt av neutralisering för bildande av klor-7-flur-6-oxo-4-vinyl- l-díhydro- 1 , ll-kirlolin-S-karboxylsyra: F O COOH (v11) ÅCH=CHZ \. dflcondensation av föreningen enligt formel VII mek en sekundär amin med formeln ,-"R2\NH (11) / . RB för erhållande av den önskade föreningen.

Substitutionsreaktionen är selektiv och äger företrädesvis rum vid klor- atomen i 'I-position. När X = Cl leder i själva verket syrorna (I), underkastade katalytisk hydrering i alkalisk miljö i närvaroav palladixierat kol, uteslutande till bildning av motsvarande alkyl-l-diallcylamino-'I-oxo-ll-diliydro-lA-kinolin-S- karboxylsyror. i lReaktionen mellan dihalogensyran (Ill) och amínerna (II) utföres företrä- desvis genom uppvärmning av de två reagerande föreningarna, som får deltaga i åtminstone molekulära proportioner i närvaro av en acceptor för den under reak- tionen bildade hydraciden. _ Som hydracidacceptorer kan man antingen använda oorgaziiska acceptorer, som t ex karbonater av alkalimetaller, eller företrädesvis, organiska acceptorer såsom tertiära alkylaminer, exempelvis trietylamin eller tributylamin. I detta fall har man för en molekyl av dihalogensyra (III) ett ringa överskott (1,1 till 1,5' molekyler) på sekundär amin och ett avsevärt överskott på tertiär amin (2 till 10 molekyler). i s 7809411-7 Hydracidens acceptor kan likaledes vara .ett överskott på den sekundära basen, som deltager i reaktionen: för en molekyl av dihalogensyran (lll) kan. man t ex använda från 2 till 10 molekyler av sekundär amin R2R3NH.

Eftersom kloratomen i 7-position i dihalogensyran är förhållandevis lite reaktiv, så är det för att reaktionshastigheten skall bli. tillräckligt stor, önsk- värt att arbeta vid temperaturer liggande mellan 100 och 200°C, företrädesvis mellan 110 och 150°C.

Det är önskvärt för reaktionens förlopp att arbeta i ett lösningsmedel av sådant slag, att efter- dihalogensyrans upplösning miljön förblir homogen. Prov-- tagníng medger mätning av den bildade joniserade kloren liksom en bestämning _av processens förlopp. För detta ändamål använder man företrädesvis lösnings- medel, vars kokpunkt åtminstone är lika med 100°C. Bland dem, som motsvarar detta villkor, kan nämnas: alifatiska alkoholer, glykol, gykoletrars oxider (som t exvmetylglykol), dinzetylformamid, dimetylacetamid och dimetylsulfoxid. ' När reaktionen äger rum med piperazin för att erhålla ett monosubstitu- tionsderivat av detta sistnämnda (R4 = H, n = 0), är det nödvändigt, när man V använder de ovan Omnämnda lösningsmedlen, att använda ett betydande överskott på piperazin (6 till 10 moler per mol dihalogensyra). Trots detta försiktighets- mått bildas det alltid mer eller mindre betydande mängder av disubstituerat N,N'- derivat av piperazin, vilket minskar utbytet av önskat monosubstituerat- derivat. och gör dess isolering och- rening svårare. i i Enligt uppfinningen har man funnit, att reaktionens selektivitet i hög grad kan förbättras genom att man som lösningsmdedel använder pyridin. eller dess metylderivat (picolin, lutidin, collidin). Användningen företrädesvis av pyridin tillåter inte bara att bildningen av disubstituerat NJW-piperazinderivat kan redu- ceras, utan även att man ej behöver använda alltför stort överskott av piperazin. l detta lösningsmedel tillåter 2 till 5 moler piperazin per mol av alkyl-l-halogeno- 6-klor-7-oxo-4-dihydro-1,4-ldnolin-3-karboxylsyra en fullständig reaktion på 4 till 10 timmar under temperaturförhållanden, somovanangivits. På samma sätt utgör, när man arbetar med andra sekundära aminer, i synnerhet N-substituera- de piperaziner, pyridinetett fördelaktigt lösningsmedel, som medger att man und- viker alltför stort överskott =på basiskt reagerande medel och befordrar reaktio- nen, som med samma temperatur och lika stora koncentrationer av reagerande föreningar försiggår snabbare än i de ovannämnda lösningngsmedlen. _ Vad dessutom beträffar pyridinets förhållandevis låga kokpunkt, så är det lättare att avlägsna det ur reaktionsmiljön, vilket underlättar reaktionspro- i duktens isolering, som oftast erhålles med ett gott utbyte. ' Man kan likaledes använda blandningar av de ovannämnda lösningsmedlen. 7809411-7 v o _ I detta fall, då den använda aminen har, en lägre kokpunkt än den tem- peratur, som.är nödvändig för reaktionen, kan denna försiggå i autoklav.

De använda kvantiteterna av lösningsmedlen (eller blandningar-av dem) är sådana, att koncentrationen av de deltagande substanserna utgör mellan 10 och 30%. _ .

För reaktionstemperaturer liggande mellan 110 och 150°C beror reaktio- nens varaktighet på basens reaktionsförmåga. Alltefiter omständigheterna avlägs- nas åtminstone 9096 av halogenen i joniserad form .under uppvärmningstider' varie- rande mellan 2 och 20 timmar. ' Reaktionsproduktens isolering beror på dess egna fysiska och kemiska egenskaper och på egenskaperna hos lösningsmedlet eller lösningnsmedlen, som använts. Beroende på dessa faktorer kan man skilja mellan följande fall: a) efter de reagerande ämnenas upplösning utfälles reaktionsprodukten under uppvärmningsförloppet, b) reaktionsprodukten kristalliserar i reaktionsmiljön efter det att tempe- “ raturen återgått till rumstemperatur.

I dessa båda fall avkyles blandningen och eventuellt utspädes den med vatten eller en lägreåalkohol och den fasta beståndsdelen lufttorkas. c) produkten förblir i upplöst tillstånd efter avkylningen. I detta fall' I koncentreras blandningen till torrhet. Till återstoden sättes vatten, vilket oftast medför en delvis utfällning av produkten. Den starkt alka- liska blandningen bringas upp till ett pH-värde av 7 - 7,5 genom till- sättning av en oorganisk eller organisk syra, och utfällningen luft- - torkas. ß i Enligt en variant av förfarandet upplöses reaktionsprodukten fullständigt efter den ovannämnda koncentrationen och tillsatsen av vatten genom att man tillsätter en lösning av en alkalimetallhydroxid.. Den sålunda erhållna lösningen kan ibland uppvisa en lätt grumlighet framkallad av närvaron av icke sura ämnen, som avlägsnas genom filtrering, eventuellt i närvaro av benkol, eller också genom extraktion medelst ett lämpligt lösningsmedel. Den alkaliska lösningen bringas upp til1.ett pH av 7 - 7,5, och reaktionsprodukten isoleras på sätt, som i det föregående angivits. ' i De fasta beståndsdelarna kan eventuellt efter iieutraliseringan extraheras medelst ett lämpligt lösningsmedel. Efter koncentration av extraktet får man då en råprodukt, som i likhet med föregående fallrenas' genom omkristallisering i ett lämpligt lösningsmedel. ' l När i den allmänna formeln (I) RI representerar en vinylradikal, kan för- eningarna enligt uppfinningen framställas enligt två förfaranden, allteftersom vinylsubstituenden-i 1-position bildats i början av syntesförfarandet (förfarande ,7i 7809411-7 A) eller i slutet av nämnda förfarande (förfarande B). Det 'efterföljande reak- tíonsschemat schematiserar de olika stegen i dessa två förfaranden i,det fall, där X i den. allmänna formeln (I) är en fluoratom. Dessa två metoder använder klor-7-etoxíkarbonyl-S-fluor-G-(hydroxy-2-Éetyl)-l-oxo-ll-diliydro-l A-kinolin (V) som medium. _ Mediet (V) erhålles genom alkylering av klor-7-etoxikarbonyl-3-fluor-6- oxo-ll-dihydro-IA-kinoün (IV) med hjälp av en halogeno-Z-etanol XCH2~CH2OH, (där X representerar en halogenatom) i närvaro av ett basiskt verkande medel, t ex ett neutralt karbonat av en alkalimetall. Reaktionen försiggår företrädesvis i D.M.F. (dimetylformamid) vid en temperatur liggande mellan IOOAoch 120°C.

För en mol av estern (IV) i en lösning av 5 till 10 gånger dess vikt D-NLF. an- vänder man företrädesvis ett överskott på alkalikarbonat (2 till 3 moler) och ett överskott på halogenetanol (4 moler). Reaktionen avslutas, när pH-miljön blivit neutral, vilket i det fall, då man använder brometanol, uppnås efter 4 timmars uppvärmning. När man använder kloretanol som alkyleringsmedel, föreligger in- tresse att påskynda reaktionen vid arbete i närvaro av en alkalibromid t ex ka- liumbromid, som användes i en proportion 0,1 mol till 1 mol för varje mol av klor- Z-etanol. Efter koncentration under vakuum och utspädning med vatten utfälles estern (V) (smältpunkt 202°C). Den lufttorkas och omkristalliseras i ett lämpligt lösningsmedel. ' cooczss xcuzcuzofl ---9 on' i s 4~44---~ -'i'“"*2ï«'*w 'M ,., h V ï V' .P . _. 7809411-7 Förfarande A :7 o F / cooczus Cl \ gå -c c1 (vi) H2 H2 ou' Förfarande B 0 F / v ,coon c1 \ É/ u -c ou (nu 2 H2 9 7809411-7 Enligt förfarande A leder den behandlade estern.(V) enligt ett i och för sig känt förfarande medelst ett halogeniserande medel, företrädesvis tionylklorid, till bild- ningen av klor-7-(ß-kloretyD-l-etoxikarbonyl-S-fluor-6-oxo-4-dihydro-l,4-kino- lin (VI), smältpunkt 22200. Den sistnämnda, uppvärmd med ett överskott av en alkalimetallhydroxid i hydroalkalisk lösning, ger efter surgörning klor-7-fluor-6- oxo-zi-vinyl-i-dihyaro-ifi-kmonn-s-karboxyisyra (v11), smäizpunk: 21o°c. Genom uppvärmning under tidigare beskrivna förhållanden med i: sekundär amin RIRZNH föreningarna (VIII) enligt uppfinningen, i vilka RI = yl, och vilka isoleras och renas enligt de metoder, som nämnts ovan.

I motsats till vad som tidigare beskrivits för derivat med den allmänna formeln (I), där RI är en lägre alkyl, är överföringssteget (VID-å (VIII) här mer komplicerat. Den bildade kvantiteten av joniserad klor överskrider oavsett reaktionsfórhållandena sällan 60% av det teoretiskt möjliga, och reaktionsproduk- tema (VIII) fås blott med ett relativt ringa utbyte. - Enligt förfarande B ger estern (V) efter förtvälning medelst en alkalihydroxid följt av surgörning klor-7-fluor-6-(ß-hydroxietyD-l-oxo-ll-dihydro-l.ll-kinolin-ß- karboxylsyra (IX), smältpunkt 266°C. Den sistnämnda behandlad (med ett över- skott på en sekundäramin HNR2R3 under de i det föregående beskrivna villkoren ger en dialkylamino-7-fluor-6-(ß-hydroxietyD-l-oxo-II-dihydro-lA-kinolin-S-kar- boxylsyra (X). En syravav denna typ behandlad i en återflödesprocess med tio- nyllclorid under 2 till 4 timmar ger efter avdunstning av överskottet på reageran- de medel och upptagning av återstoden i etanol en dialkylamino-'l-etoxilcarbonyl- 3-(ß-kloretyD-l-fluor-B-oxo-ll-dihydro-lA-kinolin (XI). Förtvålningen av estrar- na (XI) med en alkalimetallhydroxid i en alkoholhaltig vattenlösning. ger efter neutralisering föreningarna (VIII) enligt uppfinningen, i vilka substitution till en vinylradikal skett på bindningsstället 1. _ Förfarandet A är avsett för de fall, då'R2R3N-radikalen uppvisar funk- tioner som är känsliga för tionylkloriden, som används i steget (X)-9(XI) i förfarandet B.

Följande »exempel av icke begränsande natur ges för att belysa uppfin- ningen. _ , De angivna smältpunkterna har bestämts på ett Kofler-'block för tempera- turer nnderstigande 260°C och 'på ett Maquenne-block för temperaturer översti- gande 2eo°c.

Såvida intet annat angives, har de meddelade analyserna utförts på reak- tionsproclukter, som torkats vid 150°C under vakuum (5 mm HG). v- 7so9411~7 16 Exempel 1 .

Klor-6-etyl- 1- (metyl-ll-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydro-1 A-kinolinß-karboxylsyra 4,3 g av diklor-ß,'Y-etyl-l-oxo--l-dihydro-l/l-kinolin-S-karboxylsyra och -9 g av metyl-l-piperazin löst i 45 cm3 dimetylsulfoxid (D.VM.S.O) omskakas och värmes vid 110°C. En kvantitativ analys av Cl--jonerna i reaktionsmiljön visar, att efter 4 timmars uppvärmning 80% av den teoretiska mängden halogen (för av- lägsnande av en kloratom) uppträder i joniserad form. Uppvärmningen och om- skakningen fortsättes under ytterligare 3 timmar. Reaktionsprodukten utkristalli- seras genom avkylning. Den lufttorkas, tvättas med etanol och rekristalliseras i 40 'm3 metyiglykøl. .

Man erhåller 2,7 g klor-G-etyl-l-(metyl-fl-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro- lA-kinolín-B-karboxylsyra, smältpunkt 26000. e I Analys av C17H2oC1N3O3 (molekylvikt 349,8) Kalkylerat värde 96 C 58,36 H 5,76 N 12,01 Cl 10,13 Erhållet värde 96 C 58,12 H 5,70* N 12,00 Cl 10,48 Kontrollförsök _ 1,75 g av ifrågavarande syra upplöses i 30 cm3 70-procentig etanol med tillsats av .5 cma N natriumhydroxid..Man tillför 1,4 cm3 trietylamin. Den sålunda erhållna lösningen omskakas i vätgasaunosfär med aunosfärtryck och vid rums- temperatur»(23°) i närvaro av 0,8 g 5-procentigt palladierat kol, som dessför- innan blivit mättat i närvaro av 5 cma etanol. Absorptionen (135 cm3 teoretisk vølym för 1 moi = 121 m3) upphör efter, 2 am. ao mm. Lösningen finrems och koncentreras till torrhet under vakuum. återstoden upplöses i 20 cm3 vatten och 0,3-cm3 ättiksyra tillsättes. Fällnixigen (hydroklorid) rekristalliseras i 100 cma av med natriumacetat mättad vattenlösning. De fasta beståndsdelarna luft- toz-kas och rekristalliseras i metylglykol. Man erhåller 0,65 g etyl-l-(metyl-ßl-pi- perazinyl)-7-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-karbo:rylsyra, smältpunkt 21500, iden- tisk (smältpunkt, infrarött spektrum).med den produkt, som erhållits genom kon- densation av metyl-l-piperazín och klor-7-ety1-1-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-kar- boxylsyra. - i' Exempel 2 4,3 g (0,0l5 mol) av diklor-ö,'I-etyl-l-oxo-ll-díhydro-l/l-kinolin-S-kar- boxylsyra och 9 g av metyl-l-piperazin löst i en blandning av metylglykol (45 cm3) och dimetylformamid (10 cms) värmes under kondensåterflöde. Efter 6 tim- mar har 75% av den teoretiska mängden joniserad klor frigjorts i blandningen.

Uppvärmningen får pågå ytterligare 2 timmar. Lösningen koncentreras till torr- het under vakuum. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekristalliseras i me- tylglykol och ger 2,78 g av klor-6-etyl-1-(metyl-4-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro- IA-kinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 260°C, identisk med föreningen beskri- ven i Exempel 1. f. w-seæ. _ _;~._J~==;f=1~,:>~'-¿f:'~=~*:-- _..- _~_-j;. v,- ¿-.- “.l. -¿.-;.:.,-..1_, «,_;.f__ -__~,«4 _«~;..~._,, ¿-;_ _. . i _ S ._>.__.._,-_...,......«~w.,_...-........,..H.......__.. H t ,........-.qa.-..~a.a»ms.smsm.-wm\=u.w. m. 11” -7809411-7 Exemgel 3 I , . , ~ Klor-6-etyl-l-oxo-ll-píperazixiyl-7-dihydro-1 A-kinolin-S-karboxylsyra . 2,86 g av diltlor-Gfl-etyl-l-oxo-ll-dihydro-lA-ldnolin-S-karboxylsyra och 10 g píperazin i 30 cm3 dimetylsulfoxid omskakas och' värmes vid 1100C. Efter 2 timmar är reaktionen fullständig. Efter avdunstning av lösningsmedlet under starkt vakuum tages återstoden upp i 20 cm3 vatten. De fasta beståndsdelarna, som faller ut, lufttorkas och rekristalliseras i 50 cm3 av en blandning av etanol (1 volymsenhet) och metylglykol (1 volymsenhet), vilket möjliggör avlägsnandet av en olöslig förorening, som avskiljes genom filtrering av den varma lösningen.

Kristallerna» som utfälles genom avkylning, lufttorkas och rekristalliseras i san:- ma lösningsblandning. Man erhåller 1,2 g klor-6-ety1-1-oxo-4-piperazinyl-7-di-_ hydro-1A-lcinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 228 - 23200.

Analys av Clöl-llaClNsOs, (molekylvikt 335,8) Kalkylerat värde % C 57,22 H 5,40 N 12,51 Cl 10,56 Erhållet värde 96 C 56,99 H 5,57 N 12,611 Cl 10,79 Denna produkt är hygroskopisk. I fuktig atmosfär tar den upp vatten ' 0 i och övergår till ett dihydrat, som förlorar sitt kristallvatten mellan 100 och 150 C. smänpunk: (nanm-iden) 228 + zso°c.

Anaiys av cmnlscmsošs, 2 H20 (moiekyivm: 371,8) -Kallcylerat värde 96 C 51,68 ll 5,96 N 11,30 Erhäner värde 96 c 51,48 H 5,71 N 11,11 Exemgel 4 Klor-ß-etyl-l- ( B-hydroxietyl)-4-piperazinyl- 7-oxo-4-dihydro- 1 , 4-kinolin-3-kar- pgxylsyra.

På sätt som beskrivits i Exempel 1 värmes 4,3 g diklor-öfi-etyl-l-oxo- 4-dihydro-1A-kinolin-B-karboxylsyra och 10,6_g av ß-hydroxietyl-l-piperazin i 45 cm3 D.M.S.O. (dimetylsulfoxid) under 3 timmar vid 110°C. Efter avdunstning av lösningsmedlet under starkt vakuum tages den viskosa återstoden upp i 20 cma isopropanol. Blandningen omskakas och uppvärmes under kondensåterflöde under 20 minuter. Efter att ha fått stå över en natt vid 406, lufttorkas de fasta beståndsdelarna och tvättas med etanol samt rekristalliseras i metylglykol (15 cma). Man- erhåller 3,5 g klor-ö-'etyl-1-(ß-hydroxietyl-ll-piperazirxyl)-7-oxo-4--di- nyam-i.ekinonn-s-karbøxynyra, smäitpunk: z1s°c.

Analys av (31811220111304 (molekylvikt 425,9) Kalkylerat värde 96 C 56,91 H_5,84 N 11,06 Cl 9,33 Erhållet värde 96 C 57,18 H 5,91 “N 11,27 Cl 9,18 Exemgel 5 ' - (Benzyl-ll-piperazinyb-7-klor-6-ety1-1-oxo-4- dihydro-1 ,4-kinolin-3-karboxylsyra .

I 4,3 g av diklor-ö",7-ety1-1-oxo-4-diliydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra och 10,5 g av benzyl-l-piperazin löst i 45 cm3 D.M.S.O. omskakas och värmes vid r 7809411-7 _ H o _ 110 C. Efter 2 timmar motsvarar antalet Cl -joner i blandningen 94% av den kal- kylerade mängden för eliminering av en halogenatom. Efter avdunstning av lös- - ningsmedlet isoleras reaktionsprodukten på samma sätt som i föregående exempel.

Den renas genom rekristallisering i metylglykol. Man erhåller 3,2 g (benzyl-fl- piperazinyl)-7-klor-6-etyl-l-oxo-fl-dihydro-lA-kinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt v . _ 228 C.

Analys nv o23r124c11~13o3 (nnlekylvikr 425,9) Kalkylerat värde 9., C 64,85 H 5,68 N 9,86 Cl 8,32 srnännm van-an e, c 54,75 a 5,52 N 9,57 c1 5,39 Exemgelmfi Klor-ß-etyl-l-(formyl-4-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra. 4,3 g av diklor-ö,7-ety1-1-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-karboxylsyra, 10 g formyl-bpiperazin och 45 cm3 D.M.S.O. värmes under 3 timmar' vid 110 - IZOOC.

Reaktionsprodukten isoleras och renas på samma sätt som i föregående exempel. _Man erhåller 2 g av klor-ö-etyl-l-(formyl-Il-piperazinyß-7-oxo-4-dihydro-1,4- kínolin-ß-karboxylsyra, som under sönderdelning' smälter vid cirka 30000.

Analys av C17l-I18C1N3O4 (molekylvilct 363,79) Kalkylerat värde 95 C 56,12 H 4,98 N 11,55 Cl 9,74 Erhållet värde 95 C 56,13 H 5,19 N 11,42 Cl 9,70 Exemgel 7 ' Klor-B-etyl- 1-morfolin-7-oxo-4-dihydro- 1 , ll-kinolin-S-karboxylsyra .

Under samma förhållanden som i Exempel 6 värmes den dihalogeniserade syran (4,3 g) och morfolin (10 cm3) _i D.M.S.O. (45 cm3) under 3 timmar vid' 11000. Genom avkylning bringas reaktionsprodukten att kristallisera. Den luft- torkas och rekristalliseras i 40 cm3 av en blandning av D.M.F. (dimetylformamid) (1 volymsenhet) och metylglykol (1 volymsenhet). Man erhåller 3,3 gav klorg-Gë- etyl-1-morfolin-7-oxo-4-dihydro-1A-ldnolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 266 C.

Analys av C15H17C1N2O4 (molekylvikt 336,8) Kalkylerat. värde 95 C 57,05 H 5,08 .N 8,32 Cl 10,52 Ernäneçi värde 96 c 55,82 H 5,31 N 8,59 c1 10,74 Exemgel 8 mnr-e-ncyl-1-nx0-4-piperidin-v-d1hydrn-1A-kmnnn-s-knrbnxylsyrn 4,3 g av diklor-G,7-etyl-1-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra och 5,5 m3 .piperidin 1zss: i en blnnaning av 20 m3 D.M.F. nen zo nns nezylglyknl, värmes under 5 timmar vid IIOOC. Efter koncentration under vakuum upptages återstoden i 50 cms isopropanol. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekris- talliserras i metylglykol (50 cm3). Man erhåller 2,4 g av klgr-ß-etyl-1-oxo-4-piper- idin-7-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 230 C. ~ 13 7809411-*7 Analys av C17H19C1N2O3 (molekylvikt 334,8) Keikyleret värde 2; c 60,98 . H 5,72 N 8,37 Erhånet värde a, c 60,97 H 5,81 N 8,21 Exempel 9 _ ' ~ _K¿»r-ö-etyl-l-oxo-ll-pyrrolidin-'I-dihydroé-1/l-kinolin-ß-karboxylsyra En blandning av diklor-G,'Z-etyl-l-oxo-Il-dihydro-lA-ldnolin-ß-karboxyl- syra (4,3 g)°, pyrrolidin (10 cms) och D.M.S.O. (45 ams) värmes under 2 tim- mar vid 110 C. Reaktionsprodukten utfälles delvis. Efter avkylning lufttorkas den och rekristalliseras i D.M.F. (50 cm3). Man erhåller 3 g klor-S-etyl-l-oxo-ll pyrrolidin-7-dihydro-1/bkinolinëiš-karboxylsyra, smältpunkt 32500.

Analys av C16H17ClN2O3 (molekylvikt 320,8) Kelkyleret värde 96 c 59,90 H 5,34 N 8,73 c1 11,05 Erhåuer värde 96 c 59,93 H 5,43 N 8,70 c1 10,90 Exempel” m ~ i Klor-S-dimfgylamin-7-etyl-1-oxo-4-dihydro-1 A-kinolin-B-karboxylsyra 13 g dimezyiemin nppiöeee i en blandning ev 11.111: (20 ens) - neryl- glykel (20 ena). men fiueäuer 4,3 g dflder-s,'z-eryi-i-exe-a-dihydre-a,4-1n:ne- lin-S-karboxylsyra och blandningen värmes under omrörning i en autoklav vid 120 - 13000 under 7 timmar. Efter avkylning koncentreras lösningen till torrhet under vakuum, och återstoden tages upp i 20 cm3 vatten. De fasta bestånds- delarna lufttorkas och rekristalliseras imetylglykol (30 cma). Man erhåller 3,9 g av klor-6-dimetylamin-'Z-etyl-l-oxo-Il-díhydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra, smält- punk: 21o°c. _ 'Analys ev (11411150111203 (meiekyivikr 294,7) Kalkylerat värde Q; C 57,05 H 5,13 N 9,51 Erhållet värde 96 C 57,60 H 5,14 N 9,22 Exempel 11 v (Allyl-ll-piperazinyl)-7-klor-6-etyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolinß-karboxylsyra I 2 gav diklor-ß,7-ety1-1-oxo-4-dihydro-1/il-lcinolin-S-karboxylsyy-a, 3,8 g av allyl-l-piperazin och 20 cm3 pyridin värmes under kondensåterflöde. Efter 2 timmar är syrans upplösning fullständig. Efter 11 timmar visar en kvantitativ analys av--den-joniserade kloren (93 95 av det teoretiskt möjliga) att reaktionen Cl 10,59 Cl 10,79 Cl 12,03 Cl 11,82 är praktiskt taget fullständig. Lösningen koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden tages upp i vatten' (20 erna) och suspensionen bringas under omrör- ning upp till ett pH-värde av 7,5 genom att ättikssyra tillsättes. Fällningen luft- torkas, tvättas i vatten och rekristalliseras i metylglykol. Man erhåller 72,05 g (allyl-4-piperazinyD- 7-klor-6-etyl-l-oxo--fl-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra , smältpunlct 21206. 7809411-7 14 Analys av C19H22ClN3O3 (molekylvikt 375,85) Kalkylerat värde % C'60,71 H 5,90 ' N 11,18 Cl 9,43 Erhållet värde 96 C 60,47 H 5,99 ~ N 11,07- Cl 9,29 Exempel 12 Klor-G-etyl-l-oxo-ll-(fenyI-Il-piperazinyD-7-dihydro-1 ,4-kinolin-3-karboxylsyra 2,15 g av diklor-öfl-etyl-l-oxo-/l-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra, 6,5 g av fenyl-l-piperazin och 20 cm3 pyridin värmes underlß timmar under kondensäterflöde. lösningsmedlet avlägsnas under vakuum och återstoden tages upp i 20 cm3 vatten. Den" erhållna suspensionen omröres och bringas upp till pH-värdet 7 genom tillsats av ättikssyra. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekristalliseras i metylglykol. Man erhåller 1,7 g klor-G-etyl-l-oxo--i-(fenyl- fi-piperezinyn-'z-dihydre-iA-idnenn-s-kerbexyleyre, emänpunk: 234 - zss°c.

Analys av C22H22C1N3O3 (molekylvikt 441,88) Kalkylerat värde 96 - C 64,15 H 5,38 ' N 10,20 Cl 8,61 Erhållet värde 96 C 63,81 H 5,57 N 9,95 Cl 8,74 ' Exempel 13 17,2 g av diklor-fi,7-etyl-l-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra, 160 cms pyridin och 26 cma metyl-l-piperazin värmes under kondensåterflöde och omrörningf Efter 14 timmar motsvarar den kvantítatívt analyserade mängden evaeedeedad me: se: av de: :ewamic mange.

Lösningsmedlet avdunstas 'under vakuum. Äterstoden tages upp i 300 cm vatten. Suspensionen omskakas och man tillsätter en till hälften utspädd lösning av Ettíkßyn, ända tills att pH-värdet i blandningen ligger mellan 7,5 och 8.

Blandningen får sedan stå över en natt vid 4062 De fasta beståndsdelarna luft- torkas, tvättas i vatten och därpå i alkohol samt rekristalliseras i 200 cma metyl- 3 ' glykol. Man erhåller 17,2 g klor-6-etyl-1-(metyl-fl-piperazinyß-7-oxo-4-dihydro- o . 1,4-kinenn-s-kerbexyleyre,' emäupunk: zso c, identisk: like med produkten be- skriven i Exempel 1.

Exempel 14 14,3 g_ av diklor-ö,7-etyl-1-oxo-4-dihvdro-1,4-kinolin-3-karboxylsyra, 17,2 g av piperazinanhydríd och 150 cms pyridin värmas under kondensåterílöde och omrörning=under~6 timmar. Från och med den första kvarts timmen är lös- ningen homogen. Efteromkring 1 .timma och 30 minuter observerar man bildning- en av en fällning (klorhydrat av reaktionsprodukten). Efteravkylning utspädes blandningen med 80 cm3 vatten och lösningen koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden tages upp i 100 cm3 vatten. “Den erhållna suspensionen' om- skakas och bringas upp till ett pl-I-värde av 7,5 på sätt som beskrivits i före- gående exempel. Fällningen lufttorkas och tvättas i vatten, varefter den rekris- talliseras i en blandning av metylglykol (1 volymsenhet) -etanol (1 volymsenhet).

:FJ »f ffffi' i 1s 7809411-7 Man erhåller 15 g av klor-S-etyl-l-oxo-/l-piperaáinyl-'Z-dihydro-l/l-kinolin-B-kar- boxylsyra, smältpunkt 228 - 232°C, identisk med produkten i exempel 3.

Exempel* 15 Klor-G-metyl-l-(metyl-4-piperazinyD-7-oxo-4-diliydro-l A-kinolin-S-karboxylsyra 2,18. g av diklor-G,7-metyl-l-oxo-4-díhydro-1A-lcinolinß-karboxylsyra, 3,5 cm3 metyl-l-piperazin och 25 cm3 dimetylsulfoxid värmes vid 110°C under 3 timmar. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum och återstoden tages upp i 100 cm3 vatten. Suspensionen omskakas och tillsättes med 20 cm3 AN soda. Den erhåll- na lätt grumliga lösningen omskakas med benkoloch filtreras, varefter dess pH- värde bringas upp till 7,5 genom tillsats av ättiksyra. Fällningen lufttorkas, tvät- tas med vatten och rekristalliseras imetylglykol. Man erhåller 1 g klor-ö-metyl- 1-(metyl-4-piperaziny1)-7-oxo-4-dihydro-l/l-lcinolin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 286°C.

Analys av C16H18C1N3O3 (molekylvilct 335,78), Kalflkylerat värde 96 C 57,22 H 5,40 N 12,51 Erhållet värde 96 C 57,51 H 5,98 . N 12,65 'Exempel 16 Klor-öfmetyl-1-morfolin-7-oxo-4-dihydro-1 /l-lcinolinß-lcarboxylsyra 2,18 g diklor-Sfl-metyl-l-oxo-ll-dihydro-l,4-kínolin-3-karboxylsvra, 3 m3 morfoun och ao m3 n.M.s.o. vämes under s rimmar vid 125 - 1so°c. :nu fullständiga upplösningen av den dihalogeniserade syran tar ungefär 3 timmar, varefter reaktionsprodukten utfälles i blandningen. Sedan temperaturen nedbragts till rumstemperatur, utspädes blandningen med 30 cms vatten. Fällningen luft- torkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i en blandning av D.M.F. (en volymsenhet) och metylglykol (1 volymsenhetfl Man erhåller 1,68 g klor-G-metyl-l- morfolin-7-oxo-4-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 334°C.

Analys av C15H15C1N2O4 (molekylvikt 322,74) Kalkylerat värde 96 C 55,82 H 4,68 N 8,68 Ernäue: värde .96 'c 55,72 H 4,65 N 8,35 Exempel 17 Klor-ö-metyl-l-oxo-4-piperazinyl-7- dihydro-l A-lcinolin-S-karboxylsyra 2,45 g av diklor-ö,7-metyl-1-oxo-4-dihvdro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra, 3,1 g piperazin och 30 cm3 pyridin värme-s under 8 timmar under kondensåter- flöde. Den dihalogeniserade syran igår snabbt i lösning. Efter 5 timmar uppkom- mer en fällning huvudsakligen bildad av reaktionsproduktens klorhydrat. Lös- ningsmedlet avdunstas och återstoden tages upp i 100 cm3 vatten, varefter 20 cm3 N soda sättes till blandningen. Den lätt grumliga lösningen bringas till pH-värdet lkinolin-3-karboxylsyra, smältpunkt 288°C. enheter). Man erhåller 1,32 g lclor-fi-metyl-l-oxo-ll-píperazínyl-7-díhydro-1,4- Analys av ClslímClNsOa (molekylvíkt 321,76) _ Kalkylerat värde _95 C 55,98 H 5,01 N 13,06 Erhållet värde 95 C 56,04 H 5,22_ N 12,80 Exemgel 18 Brom-ö-etyl-I-(metyl-fl-piperazínyD-7-oxo-4-díhydro-l , 4-kínolin-3-karboxylsyra 3,3 g av brom-ö-klor-7-ety1-1-oxo-4-díhydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra a (0,01 mol) och 4,5 cm3 metyl-l-píperazín (0,04 mol) upplöst i 30 cm3 dimetyl- sulfoxíd värmes under 4 timmar vid 1l0°C. Efter avkylníng utspädes *lösningen med 250 cma vatten. Den bildade fällnízagen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristallíseras i 50 cm3 metylglykol. Man erhåller 1,3 g brom-ö-etyl-l-(metyl-ll- píperazinyD-7-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-karboxvlsyra, smältpunkt 290°C (sön- derdelníng).

- Analys av C17H2oBrN2O3 (molekylvíkt 394,26) Kallcylerat värde 96 C 51,78 ll 5,11 N 10,65 Br.20,26 Erhållet värde 95 C 51,72 H 5,36 N 10,56 Br 20,24 Brom-ö-klor-7-etyl-1-oxo-4-díhydro-1A-kinolín-ß-karboxylsyra framställes enligt ett :l och för sig känt förfarande, varvid man utgår från klor-3-brom-4- anilin. e _ _ - 23 g klor-3-brom-4 anilin' och 23 g etoximetylenmalonat av etyl värmes vid 1l0°C i en glaskolv försedd med en nedåtlutande kondenskylare, som tillåter tíllvaratagandet av den bildade alkoholen. Reaktíonen avslutas efter 2 timmars uppvärmning. »Efter avkylnmg rekrístallíseras de fasta beståndsdelarna i cyklo- hexan. Man erhåller 33 g (8896 utbyte) av klor-3-brom-Il-anilizametylenmalonat av etyl, smältpunkt 86 - 87°C. ' i p -~ 33 g av sistnämnda förening tillsättes med 50 cm3 Dowtherm uppvärmt till 250°C och omskalcas i en glaskolv försedd med en nedåtlutande kylanordning, som tillåter tillvaratagandet av den under reaktionen bildade alkoholen. Reaktíon- en avslutas efter 15 minuters uppvärmning. Efter avkylníng upptages kolvens innehåll i 200 cms etylacetat. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekrístal- liseras idímetylformamid. Manerhåller 27,9 g av brom-ö-klor-'ï-etoxílcarbonyl-ß- hydroxi-ßl-kinolin, smältpunkt 368 '-~ 370°C (sönderdelníng). , , y. 'a M_E' I 'r 170 0 7809411-7 - _13 g av brom-B-klor-'I-etoxikarbonyl-Brhydroxi-ll-kínolin, 11 g kalium- karbonat och 101-. :m3 dimetylíormamid värmes under 1 timma vid 110°C under omrörning. efter avkymmg :in so°c :insättas :andningen med 16 :m3 eryijodia, varefter den värmas vid 110°C under!! timmar. Efter koncentration under va- kuum tages återstoden upp i 200 cm3 vatten. Blandningen extraherasl med kloro- form (3 x 100 cm3),_de organiska lösningarna tvättas tillsammansi vatten, tor- kas (MgSO4) och koncentreras till torrhet. Återstoden rekristalliserasi 95 cm3 isopropanol och ger 10 g brom-B-ltlor-'I-etyl-1-oxo~4-dihydro-1A-etoxilcarbonyl-B- kinolin, smältpunkt l66°C. V - 10 g av sistnämnda ester sättes till en hydroalkoholisk lösning av kaustiksoda (NaOH: 2,25 g, vatten 50 cm3, etanol: 100 cms). Blandningen värmes under 30 minuter under kondensåterflöde. “ Lösningen koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden löses i 100 cm vatten. Lösningen surgöres genom tillsats av 3,4 cma ättiksyra. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och re- kristalliseras i D.M.F. (90 m3). Man erhåller 8,1 g (89%) av brom-6-klor-7-etyl- 3 v? š 1-oxo-4- ; , -dilijrdro-lA-lcinplinß-karboxylsyra, smältpunkt 320°C (sönderdelning). i Exemgel 19 u Brom-6-etyl-1-morfolin-7-oxo-4- dihydro-l A-kinolin-S-karboxylsyra 3,3= g. av i brom-6-klor-7-etyl-l-oxo-ll-dihydro-l/l-kinolin-ß-karboxylsyra och 3,5 g morfolin löst i 30 ams D.M.S.O. värmes under 6 *timmar vid 110°C.

Efter avkylning utspädes blandningen med 200 cma vatten ._ Fällningen luft- torkas, tvättas i vatten och rekristalliseras i metylglykol (50 cma). Man erhåller 2,4 g (utbyte 6396) av.brom-ö-etyl-1-morfo1in-7-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-ß-kar- boxylsyra, smältpunkt 266°C. l Analys av Cml-lflBrNzOli (molekylvikt 380,5) Kalkylerat värde 96 C 50,50 H 4,50 N 7,36 Erhâllet värde 96 C 50,38 H 4,68 N 7,09' Eztemgel 20 Etyl- l-fluor-ß- (metyl-éf-piperazingyb-7-oxo-4-dihydro- 1 , ll-kinolin-S-karboxylsyra . 113 g.(0,42 mol) av ldor-'ï-fluor-B-etyl-l-oxo-ll-diliydro-lA-kinolin-S--kar- boxylsyra, -170 g- ("1,68 mol) av metyl-l-piperazin och 600 cm3 D.M.S.O. omska- kas och värmes vid 110°C under 7 timmar och 30 minuter.

Lösningsmedlet avlägsnas genom destillation under vakuum. Återstoden tages upp i 1300 cm3 a,v en tioprocentig ättiksyrelösning. Blandningen omskakas och värmas vid 6900. Den svagt grumliga lösningen tillsättes med 10 g benkol och omröres under en halvtimme vid samma temperatur. Efter filtrering och avkyl-V ning bringas lösningen till pH-värdet 7,5 under intensiv omrörning genom tiil- sats av en lösning aVcNaOI-l (SN). Efter att ha .fått stå över en natt vid 4 C karbonat vlirmes under omrörning i' en glaskolv försedd med en kylanordning 'flöde under 1 timma och 30 minuter i en hydroalkoholisk sodalösning (NaOH: »30 g, 7809411-7 fw temperatur lufttorkas fällningen, tvättas i vatten och torkas. Råprodukten (85 g) rekristalliseras i 500 cm3 D.M.F. Man erhåller 80 g etyl-l-fluor-ö-(metylell-pi- perazínyl)-7-oxo-4-dihydro-1/l-kinolínß-karboxylsyra, smältpunkt 270 - 27200 (sön derdelning) . - g Analys av C17l-I20FN3O3 (molekylvikt 333,35) g Kalkylerat värde få ' C 61,26 H 6,00 N 12,61 Erhâllet värde Q; C 60,94 H 5,93 á N 12,75 Klor-'I-fluor-G-etyl-l-oxo-ll-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra, som an- vändes som råvara, har framställts med ett i och för sig känt förfarande: - 165 g av klor-3-fluor-i-4-anilin och 254 g av etoximalonat av etyl omska- kas och värmes vid 130°C. Den underlreaktionens förlopp bildade alkoholen upp- samlas medelst destillation. Reaktionen avslutas om en timme och 30 minuter.

Reaktionsprodukten kristalliseras genom avkylning, smältpunkt 68 - 69°C. 0- 119 g lckšr-3-f1uor-4-aniliiimetylenmaloxåat av etyl löst vid en temperatur av 100 C i 200 cm Dowtherm sättes till 200 cm av samma lösningsmedel, omröres kraftigt och värmes vid 25000 i en glaskolv försedd med en nedåtlutande kon- denskylare. Efter tillsättningen vidmakthålles denna temperatur och omrörningen linda tills den under reaktionen bildade alkoholen har slutat att destillera över, vilket tar ungefär 45 minuater. Efter avkylning lufttorkas den bildade fällningen, den tvättas i aceton och torkas återigen i luften. Man erhåller 91 g av klor-7- etoxikarbonyl-ß-fluor-ß-hydroxi-ll-kiziolin, smältpunkt 33500 (sönderdelning). - 80,845 g av sistnämnda ester, 500 cms dimetylformamid och 82,8 g kalium- för kondensåterflöde under 1 timma vid IIOOéC. Under denna tidsrymd går råma- terialet i lösning. Efter avsvalning till 60, C tillsätter man fortfarande under oin- tensiv omrörning, 187 g etyljodid". Blandningen omskakas och värmes vid 110 C, linda tills lösningen enligt pH-papperets indikation är praktiskt taget neutral, vilket tar en tid av 5 till 6 timmar i anspråk. Efter koncentration under vakuum tages återstoden upp i 250 cms vatten och blandningen extraheras med kloroform (2 x 300 cm3)'._ Den organiska lösningen tvättas med vatten, torkas (MgSO4), och koncentreras därefter till torrhet under vakuum. Återstoden rekristalliseras i isopropanol (100 cm:3).-Man erhåller 83 g k1or-7-etoxilcarbonyl-S-etyl-i-fluor-fi- oxo-ll-dihydro-IA-kinolin, som smälter i två oomgângar, först vid 14500 följt av stelning och sedan smältning återigen vid 162 C. - 113 g av denna ester förtvâlas genom uppvärmning under kondensäter- vatten: 300 m3. etanol: 100 ams). Vid slutet av den alkaliserande behandlingen tillsättes lösningen med 10 g benkol, filtreras och neutraliseras genom tillsats av 46 cm3 ättiksyra. Fällningen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i - p; 7809411--7 19 D.M.F. (550 cma). Man erhåller 95 g klor-7-f1uor-6-ety1-1-oxo-4-dihydro-1,4- kinolin-B-karboxylsyra, smältpunkt 227°C.

Exempel 21 53,9 g av klor-7-f1uor-6-etyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra och 80 g metyl-l-piperazin i suspension i 300 c1n3pyridin uppvärmes under om- rörning och med kondensåterflöde under 16 timmar. Efter omkring 1 timmes upp- _ värmning går syran i lösning, och reaktionsprodukten börjar delvis utfällas ef- ter den andra timmen. Efter 14 timmar uppträder 93% av den teoretiska klormäng- deni joniserad form. - Efter avkylning tillsättes blandningen med A250 cm vatten och koncentre- ras till torrhet underïvakuum (15 minuter vid 100°C) för att så fullständigt som möjligt avlägsna pyridinet och överskottet på metylpiperazin. Återstoden upptages i 800 cm3 vatten, blandningen omröres starkt och tillsättes med ättiksyra (55 cm3) för att lösa upp de fasta. beståndsdelarna. Den svagt grumliga lösningen tillsättes med 5 g benkol, omröres under 30 minuter, filtreras och bringas där- efter till pH-väret 7 genom tillsats av NaOH (SN), Efter att ha fått stå över en natt vid 4°C temperatur, lufttorkas fällningen, samt tvättas med vatten och med 3 alkohol., Man erhåller 43,7' g etyl-l-fluor-B-(metyl-ll-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydro- 1,4-kinolin-3~karboxylsyra, identisk med rektionsprodukten i exempel 20.

Metansulfonat 3,33 g av sistnämnda syra (0,01 mol) suspenderas i 50 cms etanol, bland- ningen värmes under kondensäterflöde och man tillsätter 1 g (0,011 mol) mm sulfonsyra. Rävaran går i lösning och sedan sker en utfällning av saltet. Efter 5 minuter kyles blandningen ner till 0°C, de fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekristalliseras sedan i metanol. Man erhåller på detta sätt 3,8 g metansulfo- nat, smältpunkt 284 - 286°C (sönderdelning). ~ - Analys av C17H20FN3O3, HO3SCH3 (molekylvikt 429) Kalkylerat värde 96 C 50,03 H 5,63 N 9,78 erhåller väi-ae % c 50,49 H 6,04 N 9,55 S 7,45 S 7,39 7 8 0 9 4 1 1 - 7 z ° _ Exempel 23 (Allyl-ll-piperazinyl)-7-ety1-l-fluor-B-oxo-Il-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra 27 g (0,1 mol) av klor-'I-etyl-l-fluor-B-oxo-ll-dihydro-lA-kinolin-S-kar- boxylsyra, 50 g allyl-l-piperazin (0,4 mol) och 150 cm3 D.M.S.O. omröres och värmes vid 110°C under 8 timmar, under vars förlopp'reaktionsprodukten delvis utfälles.

Efter avkylning tages det hela upp i 300 cm tvättas med vatten och rekristalliseras i 220 :m3 metylglykol.

Man erhåller 20,5 g (ally1-4-piperzinyD-7-ety1-l-fluor-ö-oxo-ll-dihydro- 1,4-kinolin-3-karboxylsyra, smältpunkt 236°C. < Analys av C19H22FN3O3 (molekylvikt 359) Kalkylerat värde 52; C 63,50 H 6,13 arhänez vände 96 c sans H 6,22 Efterfdljande tabell I' ger konstanterna för de föreningar, som erhållits genom de i exemplen 21 - 23 beskrivna förfarandena; 3 vatten, fällningen lufttorkas, N 11,69 N 11,12 Exempel'31. lfluor-ß-metyl- 1- (metyl-4-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydrol- 1 , 4-kinolin-3-karboxylsyra 2,55 g (0,01 mol) klor-'ï-fluor-B-metyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S-kar- boxylsyra, 4,5 m3 mecyl-i-piperazm (p,o11 mel) och az m3 n.M.s.o. värmas under 4 timmar vid 110°C. Efter avkylning upptages blandningen i 150 erna-vat- ten, Den kxistalliniska fällningen lufttorkas, tvättas och rekristalliseras i 100 cm3 metylglykol. Man erhåller 1,3 g av fluor-6-metyl-1-(metyl-4-piperazinyl)-74 oxo-4-dihydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 304°C (sönderdelxiing).

Analys av C16H18FN3O3 (molekylvikt 319,32) Kalkylerat värde 96 C 60,18 H 5,68 .N 13 ,16i Erhället värde 9:, n C 60,58 H 5,85 .N 12,99 Klor-'l-fluor-fi-metyl-1-oxo-4-dihydro-l A-kínolin-Zš-karboxylsyran , som använts för denna syntes har framställts utgående från lclor-Y-etoxilcarbonyl-Ii- fluor-G-kinolin beskriven i exempel 20. _ - 14 g av klor-7-etoxikarbonyl-B-fluor-S-kinolin, 14 g av kaliumkarbonat och 180 cms av D.M.F. omröres och värmes vid 110°C under 1 timma i en kolv försedd med anordning för kondensåterflöde genom kylning. Efter avsvalning till 50°C tillsätter man droppvis 30 cma metyljodid. Blandningen omröres och värmes vid 70 - 80°C temperatur ända tills den blivit neutral, vilket tar omkring 8 tim- mar i anspråk. Efter koncentration till torrhet under vakuum tages återstoden upp i 100 cm3 vatten. Blandningen extraheras med kloroform (3 x 50 cm3), den organiska lösningen torkas (MgSO4) och koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden rekristalliseras i etanol (200 cm3), Man erhåller 13,5 g av klor-7- etoxikarbonyl-S-fluor-S-metyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolín, smältpunkt 220°C._ 3* 7809411-7 - 5 g _av denna ester förtvålas genom att under 30 minuter under kon- densåterflöde uppvärmás med en hydroalkoholisk lösning (NaOH: 1,4 g, vatten: 50 cm3, etanol: 50 cms). Lösningen neutralíseras med ättiksyra (2 cm3). Fäll- ningen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i I).M.F-. (55 omg).

'Man erhåller 4,05 g lclor-'I-fluor-ö-metyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S-karboxyl- syra, smältpunkt 342°C .

Exemgel 33 Fluor-ö-metyl-l-morfolin-'Z-oxo-ll-dihydro- 1 A-kínolinl-ß-karboxylsyra 2,55 g (0,01 'mol) av klor-7-fluor-6-mety1-l-oxo-fl-dihydro-1,,4~1tino1in-3- karboxylsyra, 3,5 cm3 morfolin (0,01 mol) och 34 cm3 D.M.S.O. värmes under 7 timmar vid l10°C under omrörning. Reaktionsprodukten utfälles efter 5 timmars uppvärmning. Efter avkylning utspädes blandningen med vatten (100 cms) och de fasta beståndsdelarna lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i D.M.F. (45 cma). Man erhåller fluor-G-'metyl-l-morfolin-'l-oxo--i-dihydro-lA-kíno- lin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 316°C (sönderdelning). " Analys av C15H15FN2O (molekylvilct 306,3) Kalkylerat värde 96 C 58,78 H 4,93 Erhâllet värde 95 C 58,42 H 5,17 ggremgel 34 Allyl- 1 -fluor-ö- (metyl-ßl-yiperazinyD- 7-oxo-4- dihydro- 1 , 4-ldnolin-3-karboxylsyra N 9,14 N 9,29 1,4 g av allyl-l-lclor-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra (0,005 mol), 2,5 cm3 metyl-l-piperazin (0,02 mol) och 21 cm3 pyridin värmesr under 20 timmar under kondensåterflöde. Lösningsmedlet avdrives under vakuum (15 mm Hg) vid 10000. Återstoden tages upp i 25 cma vatten, suspensionen om- röres och dess pil-värde bringas till 7,5 genom tillsats av ättilcsyra. Blandningen extraheras med kloroform (4 x 10 cms), den organiska lösningen torkad i närvaro av MgSOå avdunstas till torrhet och återstoden rekristalliseras i 10 cm3 isopro- panol.

Man erhåller 1 g av allyl-l-fluor-B-(metyIA-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro- iækmonn-s-karboxylsyra, smänpunk: 2os°c.

Analys av CwlizgFNßOß (molekylvikt 345 ,36) Kalícyierat värde å; C 62,50 H 5,84 N' 12,17 Erhållet värde % C 62,28 H 6,00 N 12,15 Allyl-l-lclorl 7-fluor-6-oxo-4-dihydro-l , ll-kinolin-ß-karboxylsyran , som an- vänts i detta 'exempel och i de följande, har framställts utgående från klor-UZ- etoxilxarbonyl-ß-fluor-ö-hydroxi-fl-kinolin. - , ' - 13,5 g av klor-7-etoxikarbonyl-Zš-fluor-ö-hydroxi-ßl-ltinolin och 13,8 g kaliumkarbonat i 160 cm3 D.M.F. omröres och värmas vid 11000 under l timme i en kolv 'försedd med en kylningsanordning för kondensåterflöde._ Efter avsval- ,, ,,.._..-.-..--,1-~..~_....._...,.._,..._..._. __" _ 22 7809411-7 . 0 ' ning till 60 C tillsättes lösningen med 24 g allylbromid. Blandningen omröres och värmes vid 100°C ända tills den blivit neutral (vilket tar cirka 6 timmar). Lös- níngsmedlet avdunstas under vakuum, återstoden tages upp i 300 cms vatten och reaktionsprodukten extraheras med kloroform (3 x 100 cm3). De organiska lösningarna tvättas tillsammans i vatten, torkas i närvaro av MgSO4 och avduns- tas till torrhet. Återstoden rekristalliseras i 72 cm3 isopropanol. Man erhåller 12 g allyl-l-klox*7-etoxilzarbonyl-ß-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin, smältpunkt 162 ~l1s4°c. ' ^ - 9 g av denna ester fórtvålas genom värmning under 1 timma under kon- densåterflöde meden hydroalkoholisk sodalösning (NaOl-I: 2,9 g, vatten: 40 cm3, etanol: 70 cms). Lösningen "surgöres medan den ännu är varm genom tillsats av ättiksyra (2,9 cm3). Efter avkylning lufttorkas de fasta beståndsdelarna, tvättas med vatten och rekristalliseras i 40 cms av en blandning av D.M.F. (1 volyms- enhet) och etanol (1. volymsenhet).

Man erhåller 6,5 g av allyl-1-klor-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S- karboxylsyra, smältpunkt 23400.

Exemgel 36 - Allyl-l-fluor-B- (ß-hydroxietyl-Ilgniperazinyl)-7-oxo-4-diliydro-1 , 4-kinolin-3- karboxglsyra Denna syra erhålles med samma tillvägagångssätt, som beskrivits 1' Exem- pel 35, genom att 'man byter utpiperazin mot en ekvivalent kvantitet ß-hydroxi- etyl-l-piperazirå (5,2Acm3). Råprodukten rekristalliseras i 20 cma isopropanol, smältpunkt 171 C. Utbyte: 1,5 g.

Analys av C19H22FN3O4 (molekylvikt- 375,38) Kalkylerat värde 95 C 60,80 H 6,18 N 11,13 Ernåner värde 95 c 60,92 H 6,15 N 1o,9'z zs 78094110-7 Exemgel 37 ' _ ~ Ally1-1-(allyl-ll-p-iperazinjl)-7-f1uor-6-oxo-4-dihydro-l ,4-kinolin-3-karbo'xy1s yra Denna syraframställes med det i Exempel 35 beskrivna tillvägagångssät- tet genom att man byter ut piperazin mot en ekvivalent kvantitet (6,05 g) av allyl-l-piperazin. Råprodukten rekristalliseras i etanol (20 cm3). Utbyte: 1,5 gf smänpunkr 1ss°c.

' Anmys av c201122FN3o3 (molekylvmr 371) , Kalkylerar värde % (t 64,67 H 5,96 N 11,15 Erhållet värde 95 C 64,90 H 6,14 , N 11,28 Exemgel 38 Allyl- 1- (benzy1-4-piperaziny1)-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-1 A-kinolin-ß-karboxylsyra 2,8 g ' (0,01 mol) av allyl-l-klor-'I-fluor-6-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra, 7,2 g (0,04 mol) benzyl-l-piperazin och 15 cma D.M.S.O. omröres och värmes under 6 timmar vid IIOOC. Iösningsmedlet avlägsnas genom destillation under' vakuum. Återstoden upptages i 40 cmsvatten. Suspensionen bringas till ett pH-värde av 7,3 genom tillsats av ättiksyra. Fällningen extraheras med kloroform (4 x 20 cm3). Den organiska lösningen tvättas med vatten och får därefter avdunsta till torrhet.

Kvar blir en viskös återstod, som kristalliserar genom blandning med 10 cms iso- propanol. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekrístallíseras i metylglykol (30 ams). Man ernåner 1,5 g syra, smältpunk: 2o3°c.

Analys av C24H24FN3O3 (molekylvikt 421,45) Kalkylerat värde 96 C 68,42 H 5,73 N 9,97 Erhållet värde 91; C 68,58 H 5,91 N 9,90 Exemgel 39 .

Allyl-l-fluor-B-morfolin-'I-oxo-ll-dihydro-l , ll-kinolin-S-karboxylsyra 1,4 g (0,005 mol) av allyl-l-lclor-'I-fluor-G-oxo-ll-dihydro-1A-kinolin- S-karboxylsyra och 1,75 cm3 morfolin i 22 cms pyridin värmes under kondensåter- flöde under 20 timmar. Reaktionsprodukten isoleras på sätt, som beskrivits i Exempel 35. Den renas genom rekristallisation i metylglykol (25 cm3), utbyte: 1 g (63%) smältpunkt 210 C. .

-~ »Analys av c171117FN2o4 (mølekynwix: 332,33) Kalkylerat värde 96 C 61,43 H 5,15 N 8,43 Erhållet värde 95 C 61,45 H 5,24 N 8,29 Exemgel 40 _ _ Benzyl-l-fluor-ö-(metyl-ll-piperazinyl)-7-oxo-4-dihj¿dro-lgl-kinolin-S-karboicylsyra 1,65 g (0,005 mol) av benzyl-l-klor-7-f1uor-6-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3- karboxylsyra, 2,5 cms metyl-l-piperazin och 12 cm3 pyridin värmes under 9 tim- mar under kondensåterflöde. Reaktionsprodukten isoleras på sätt, som beskri- '* i I ' = 7809411-7 vits i Exempel 35. Den renas genom rekristallisation i metylglykol (20 cm3). Man erhåller l g av benzyl-l-fluor-ö-(metyl-4-piperaziny1)-7-oxo-4-dihydro-1,4-kino- lin-Zl-karboxylsyra, smältpunkt' 26600 i Analys av czznæx-*Nsog (molekyivikr 384,32) Kalkylerat värde % C 66,83 H 5,56 N 10,68 Erhället värde 96 C 66,95 H 5,85 N 10,33 Benzyl-1-klor-'l-fluor-B-oxo-/l-dihydro-1A-kinoliri-S-karboxylsyran fram- ställes utgående från klor-7-etoxikarbony1-3-fluor-6-hydroxi-4-flcinolin; ' - 16,2 g av klor-7-etoxikarbony1-34f1uor-6-hydroxi-4-kinolin, 16,8 g ka- liumkarbonat och 150 cma D.M.F. värmes under omrörning under 1 timme i en kolv, försedd med en kylanordning för kondensåterflöde. Man tillsätter 27,5 cm3 benzylklorid och fortsätter med uppvärmningen och omrörningen tills blandning- ens pH-värde blivit neutralt, vilket tar cirka 2 timmar i anspråk. Det mesta av lösningsmedlet avlägsnas genom destillation under vakuum (15 mm Hg) vid 10000. Återstoden tages upp i 300 cm3 vatten. Blandningen extraheras med 3 x 100 cm tkloroform. Det organiska extraktet tvättas med vatten i närvaro av MgSOQ och avdunstas till torrhet. Ãterstoden rekrístalliseras i metylglykol. Man erhåller 17,5 g (81 96) av benzyl-1-klor-7Äetoxikarbony1-3-fluor-6-kinolin, smältpunkt 211 - 212°c. ' 17,5 g av denna ester förtvålas genom uppvärmning och omrörning under 1 timma med om hydroalkoholísk sodalösning (NaQH: 3,9 g, vatten: 75 cmê, etanol: 50 cm3).“ Saltet, som delvis utfällts, upplöses genom tillsats av 150 cm vatten. Lösningen tillsättes med 6 cm3 ättiksyra. _ i Fällningen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i 170 cm metylglykol. Man erhåller 15,4 g benzyl-1-klor-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-1,4-kino- lin-Il-karboxylsyra, smältpunkt 250°C.

Exempel 41 Fluor-ö- (metyl-fl-piperaziziyl)-7-oxo-4-vixiylf 1- dihydro- 1 , 4-kinolin-3-karboxy1syra gFörfarande A 2 i .1,3 g .av klor-7-f1uor-6-oxo-4-vinyl-Ifdihydro-1,4-kinolin-3-karboxylsyra och~2,5 cma metyl-l-*piperazirx i lösning i 13 cms värmes under 17 timmar under kondensåterflöde. Efter koncentration under vakuum till torrhet, tas åter- stoden upp i 10 cm3 NaOH N.. Lösningen, som är starkt brunfärgad, uppvärmes och omröres tillsammans med benkol (0,5g). Efter filtrering bringas den till ett pl-I-värde av 7 genom tillsats av ättiksyra, varefter den extraheras med kloroform (4 x 10 m3). De organiska extrakten avdunstas tillsammans till torrhet, och återstoden rekristalliseras i etanol. Den erhållna fluor-ö-(mety1-4-piperazinyD-7- oxo-»l-vinyl-l-dihydro-l,4-lcinolin-3-karboxylsyran har en smältpunkt på' 242°C. 3 25 7809411-7 Analys av C17H18FN3O3 (molekylvikt 331,3) Kalkylerat värde % C 61,59 H 5,47 N 12,68 Erhållet värde V 95 C 61,38 H 5,66 N 12,51 IGor-7-fluor-6-oxo-4-vinyl-l-dihydro-l,4~kinolin-3-karboxylsyran, som är I nödvändig för denna syntes, erhålles som beskrivits genom följande steg: ' i -- 8,1 g av k1or-7-etoxikarbonyl-3-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin, 8,2 g kaliumkarbonat och 70 cm3 D.M.F. omröres och värmes vid 110°C under 1 tim- me. Efter avsvalning till 60°C tillsättes blandningen med 15 g brom-2-etanol, varefter den omröres och värmes vid 110°C under 4 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet under vakuum tillsättes 100 cm3 vatten till återstoden, varefter extraktion göres med kloroform (4 x 100 cma). De organiska extrakten tvättas tillsammans i vatten (2 x 100 cms), torkas i närvaro av Na2S04, filtreras och koncentreras sedan till torrhet. Äterstoden rekristallíseras i etanol (150 cmß).

Man erhåller 6,75 g (utbyte: 6795) av klor-'I-fluor-ö-etoxilcarbonyl-'3-(ß-hydroxi- ety1)-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin, smältpunkt 202°C. l - 27 g av sistnämnda ester sättes i omgångar till en omskakad och avkyld lösning av pyridin (8,1 cma) i tionylklorid (54 cmß). Tillsättningen sker med en sådan hastighet, att temperaturen i blandningen förblir mellan 0° och 5°C. Efter återgång till rumstemperatur värmes lösningen under 1 timme under kondensäter- flöde, överskottet på reagens avlägsnas genom destillation under vakuum. Äter- stoden hälles under omrörning ned i 100 cm3 iskallt vatten. Suspensionen neut- 'raliseras genom tillsats av en tioprocentig lösning av NazCOs. Fällniiigen luft- torkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i etanol (480 cm3). Man erhåller 22,4 g (utbyte: 80%) av klor-'I-(ß-kloretyD-1-etoxikarbonyl-3-f1uor-6-oxo-4-dihyd- ro-1 A-kinolin, smältpunkt 222°C. ~ - 5,9 g av denna ester sättes till en hydroalkoholisk sodalösning (NaQH: 8,5 g, vatten: 80 cms, etanol: 30 cm3). Blandningen värmes under 2 timmar un- der kondensåterflöde. Efter esterns upplösning utfaller det bildade natriumsaltet.

Det upplöses under kondensåterflöde genom tillsats av vatten (50 cm3); Lösningen surgöres genom saltsyra, fällnirigen lufttorkas, tvättas med vatten och sedan ' med etanol. Man erhåller 4,8 g av klor-7-fluor-6-oxo-4-vmyl-l-dihydro-l,4-kino- lin-B-karboxylsyra, smältpunkt 210°C. - Exempel 42 Fluor-6-morfolin-7-oxo-4-viny1-1-dih y dro-1 A-kinolin-S-karboxylsyra 2,6 g av lclor-7-fluor-6-oxo-4-vixxyl-hdihydro-lA-kinolin-S-karboxylsyra, 3,5 cxna morfolin och 30 cm3 D.M.S.O. värmes under 15 timmar (under kondens- ' återflöde. Lösningsmedlet avlägsnas genom destillation under vakuum och åter- stoden tages upp i 20 cma etanol. De olösliga fasta beståndsdelarna lufttorkas 7809411-7 26 s och rekristalliseras i 8 cznß 1' en blandning av metylglykol (1 volymsenhet) -etanol (1 volymsenhet). Man erhåller 0,4 g fluor-G-morfolin-7-oxo-4-viny1-1-dihydro-l,4- kinolin-Il-karboxylsyra, smältpunkt 218-- 220°C. i Analys av C16l-I15FlJ2O4 (molekylvikt 318,29) - Kalkylerat värde 5% C 60,37 H 4,75 N 8,79 Erhållet värde 95 C 60,37 TH 4,98 i N 8,62 Exempel 43 ,.

Fluor-6-(metyI-ll-piperazixiyl)-7-oxoë4-wrinylfl-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra gFörfarande Bl s* a) 28 g av klor-7-fluor-6-(ß-hydroxiety1)-l-oxo-fl-dihydro-lA-kinolin-S- karboxylsyra, 40 g metyl-l-piperazin och 200 cm3 pyridin värmes under 18 tim- mar under kondensäterflöde. Lösningsmedlet avdrives genom destination under vakuum. Återstoden tages upp i 100 cm3 vatten, blandningen omröres och bringas till ett pH-värde av 6,8 genom tillsats av ättiksÉIra. De fasta beståndsdelarna lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i D.M.F. Man erhåller 24 g av fluor-B-(ß-hydroxietyD-l-(metyl-4+piperaziny1)-'l-oxo-Q-dihydro-lA-lcinolin-ßi- karboxylsyra, smältpunkt 270°C. _ ' Analys av C17H20FN3O4 (molekylvikt 349,35) Kalkylerat värde fi; C 58,44 H 5,76 * N 12,02 Erhâuet värde æ, c 58,58 H 5,95 N 11,91 b) 8,75 g (0,025 mol) av den föregående syran sättes ismå portioner till 75 cma tionylklorid, som omröres och kyles utifrân. Tillsättningen göres på sä- dant sätt, att blandningens temperatur hålles mellan 0 och 5°C. Man tillsätter 2 cm3 (0,025 mol) pyridin. Efter återgång till rumstemperatur värmes blandningen under 5 timmar under kondensåterflöde. Överskottet av tionylklorid avlägsnas genom avdunstning under vakuum. Återstoden sättes till 60 cma etanol. Lösningen omröres under 15 minuter vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum. Äterstoden tages upp i 100 cms vatten. Blandningen bringas under om- . rörning till ett pH-värde av 7 genom tillsats av en tioprocentig lösning av NazCOs.

Fällningenlufttorkas, tvättas i iskallt vattenoch torkas under vakuum. Man er- håller 7 g (utbyte 7095) av (ß-kloretyD*l-etozdkarbonyl-S-fluor-ö-(metyl-á-piper- azinyD-'I-oxo-4-dihydro-1A-kinolin. Produkten renas genom rekristallisation i 80 cm3 av en blandning: etanol (1 volymsenhet) - .isopropyloxid (l volymsenhet), smältpunkt 208°C. - K I fuktig luft tar denna ester uPP å molekyl vatten. . 'ü . v* .r 27 7809411-7 Analys av C19Hz3ClFN3O3, 95 H20 (molekylvikt 404,86) C 56,38 H 5,93 N 10,38 Kalkylerat värde 95 Erhållet värde % 55,95 H 5,69 N 10,02 c) 6 g av den i b) beskrivna estern sättes till en hydroalkoholisk soda- lösning (NaOH 6,5 g, vatten: 45 cm3, etanol: 25 ams). Blandningen värmes under 2 timmar underkondensåterflöde. Natriumsaltet i reaktionsprodukten ut- fälles delvis. Lösningsmedlen avlägsnas under vakuum. Återstoden tages upp i 50 cma vatten. Suspensionen bringas under stark omrörning till ett pH-värde av 6,8 genom tillsats av ättiksyra. Efter att ha fått stå över en natt vid 4°C tvät- tas de utfällda fasta beståndsdelarna i iskallt vatten och torkasi närvaro av fos- forsyreanhydrid under vakuum. Man erhåller 4 g (utbyte: 80%) av f1uor-6- (metyl-4-piperaziny1)-7-oxo-4-vinyl-1-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra, renad genom rekristallisation i 100 cm3 metylglykol, smältpunkt 242°C, identisk med produkten beskriven i exempel 21.

Föreningarnas enligt uppfinningen antíbakteriella verkan har undersökts "in vitro" med avseende på gramposítiva och gramnegativa bakterier medelst ett_ näringsunderlag med agar-agar (N .A.), vars sammansättning svarar mot följande formel: Köttextrakt '3 g Pepton i 5 g Agar-agar 15 g 3 Vatten q.s.p. 1000 cm Efter sterilisering vid 120°C är pH-värdet 6,8.

De minsta inhiberande koncentrationerna (C.M.l.) bestämmas genom ut- spädning av. produkterna i denna miljö, där gränsvärdena sträcker sig från 0,05 p/cms till 100 p/cma isen geometrisk progression med en faktor 2. _ lnympning i skålar utföres med hjälp av en multipelympningsanordning för ympningsmaterialet, som utgöres av bakteriekulturer i en utspädning av 10'3, som fått utvecklasunder 18 timmar i buljong.

Skålarna placeras i ett värmeskåp vid 37°C temperatur, och avläsningarna göres efter en inkubationstid av 18 timmar. Den svagaste koncentrationen, som kan inhibera en kultur, dvs minsta inhiberande koncentration, benämnas M.I.C. (niminum inhibitory concentrations). ' Den efterföljande tabellen II ger M.I.C.-värdena för de produkter enligt uppfinningen, som har en kloratom vid position 6, och vilka är de mest aktiva, när det gäller de 5 grampositiva bakterierna (från 1 till 5) och de 17 gramnega- eva bakterierna (från s en 22). i h ' För vissa av de studerade föreningarna, speciellt dem från exemplen 1 till 4, har man som referens medtagit M.I.C.-värdena för de motsvarande syror, 7809411-7 28 som icke har någon halogen vid positionßö. Värdena för dessa jämförelseobjekt -äterfinnes under respektive Tl och T4.

En studie av tabell II visar betydelsen av kloratomen för föreningarnas enligt uppfinningen verkan och dessas sistnämndas överlägsenhet över deras icke-halogeniserade motsvarigheter.

Följande föreningar har speciellt utvalts med hänsyn till deras breda ak- tivitetsspektrum såsom lämpliga för terapeutisk användning inom medicinen för människor eller djur.

Exempel l Klor-6-ety1-1-(metyl-Il-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydro-1 ,4-kinolin- 3-karboxylsyra _ Exempel 3 ' Klor-ß-etyl-1-oxo-4-piperaziny1-'l-dihydro-1Ql-ltinolin-ß-karboxyl- syra. i De fluorhaltiga föreningarna beskrivna i exemplen 20 till 42 har vid un- dersökningar "in vitro" visat sig ha ännu mer markerade antibakteriella egenka- per än sina klorerade motsvarigheter såsom framgår av efterföljande tabell III, i vilken de mest aktiva syrornas ”verkningar jämför-es med den oxoliniska syrans.

Det framgår likaledes av denna tabell, att de syror, som har en fluoratom vid position 6, i hör till dem, som uppvisar ett brett antibakteriellt spektrum, speciellt, när det gäller Proteus, Klebsiella, Senatia och Providentia, varför de kan vara av intresse inom medicinen för människor och djur. _ Produkterna från de följande exemplen förtjänar speciellt framhållas: Exempel 20 Etyl-l-fluor-B-(metyl-ll-piperazinyD-7-oxo-4-diliydro-lA-kinolin- -__ 3-karboxylsyra. . - Exempel 23 (Allyl-fl-piperazinyl)-7-etyl-l-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-B- karboxylsyra . ' Exempel 41 Fluor-fi-(metyl-4-piperazinyl)-7-oxo-4-vinyl-l-díhydro-l /l-kinolin- 3-karboxylsyra. ” Dessa föreningar, och speciellt de i exemplen 20, 22, 23-är anmärknings- värt litet toxiska, såsom framgår av efterföljande' tabell IV, där de dödliga doser- na 50 (DLSO) för möss finns angivna för ingivande på intravenös väg (I.V.) eller viamunnen (P.C.).

Man har undersökt föreningarnas enligt uppfinningen verkan på hela orga- nismen avseende infektioner hos möss framkallade av stafylococcus 50.774, strep-- tococcus pyogenes A 65, Pseudomonas aeruginosa No. 12 och Escherichia coli P 5101 . pension av den bakteriekultur, som' varit föremål för studium. Produkterna har lnfektionerna har framkallats genom injektion genom bukhinnan av en sus- 29 M 7809411-7 ingivits via munnen' i samma ögonblick, som infekteringen skett, och 6 timmar senare. Dödligheten har observerats under 14 dagar, beträffande Stafylococcus aureus, och under 7 dagar, när det rört sig om de andra bakterierna.

Sålunda har man bestämt den effektiva dosen 50 (DESO), som skyddar 50% av djuren från att dö .på grundav infektionen, liksom dosen DESO, som skyd- dar 90% av djuren. Den oxoliniska syran har använts som referenssubstans.

Vid dessa försök har fluor-ö-syrorna visat sig vara de effektivaste, och bland dem företrädesvis de enligt exemplen 20, 22 och 23, som framgår av efter- följande tabell IV, i vilken också de minsta inhiberande koncentrationerna M.I.C. för var och en av föreningarna angives fór de bakterier, som använts vid de experimentella infekteringarna. Dessa tre produkter är påfallande mycket mer verksamma än oxolinsyran i de experiment som studerats.

Föreningen enligt exempel 20, etyl-1-fluor-6-(metyl-ll-piperazinyb-7-oxo- ll-dihydro-lJl-kinolin-S-karboxylsyra förefaller särskilt intressant på grund av dess goda bakteriologiska verkan och mycket ringa toxicitet. Hos en hund vid ingivning via munnen fördrages denna produkt mycket väl. Ingivning av en dos på 50 mg/kg förorsakar inga matsmältningsbesvär eller besvär i det centrala nerv- systemet. . .

När försök av denna typ pågick, togs under en tid prover på blodet från tre hundar (A, B, C), som via munnen fått ovannämnda dos, och halten av verk- samt ämne bestämdes 'under en tidsperiod genom bakteriologisk dosering med Ba- cillus Subtilis A.T.C.C. 6,633. Efterföljande tabell V ger besked om de funna koncentrationerna liksom även dem för ett djur (D), som likaledes via munnen fått mottaga 25 mg/kg av föreningen i exemplet 20. _ Som ofta är fallet vid denna typ av undersökningar, märks individuella variationer alltefter djurens konstitution, men i samtliga fall var de observerade plasmakoncentrationerna under åtminstone de första sex timmarna förenliga med behandlingen av en åkomma på organismen framkallad av av de flesta studerade sjukdomsalstrarnal I » Under 24 timmar uppsamlad urin från de tre djuren (A, B, C) uppvisade likaledes koncentrationer (c), som var mycket större än de minsta inhiberande koncentrationerna: A (c = 54,4 pg/cma), B (c = 72 PE/Cm3), C (c i 61 pg/cms). i sammanfattningen av dessa resultat medger, att man kan förvänta sig en _ god terapeutisk verkan av föreningarna i exemplen 20, 22, 23 och 41, speciellt då den första: 'etyl-l-fluor-ö-(metyi-fl-piperazinyß-7-oxo-4-dihydro-1 ,4-kinolín-3- karboxylsyran . v - i Föreningarna enligt uppfinningen kan komma till användning hos männi- skor eller djur för behandling av iiifektionssjukdomar, som berör 'hela organismen eller bara är av lokal natur, t ex sådana som 'infektioner i urinvägarnaeller gall- - gångarna. ' t 7809411-7 30 I allmänhet kan en daglig dosering av 1D till 60 mg av. den aktiva före- ningen per kg av respektive individs vikt och per' dag rekommenderas för be- handling av infektioner framkallade av de känsliga bakterierna.

Den dagliga dosen kan fördelas på två, tre eller fyra intagningar. Före- ningarna kan ges via munnen eller genom injektion och i kvantiteter, som ligger inom de ovan angivna gränserna. Man kan låta doseringen variera alltefter den behandlade sjukdomens svårighetsgrad, liksom låta den vara i beroende av ålder, kön, kroppsvikt och det djurslag som det gäller. " _ Man kan använda de nya föreningarna i form av farmaceutiska preparat i fri form eller eventuellt i form av sina icke toxiska salter i blandning med ett bindemedel i fast eller flytande form av ett farmaceutiskt acceptabelt organiskt eller oorganiskt material, lämpligt att intagas via munnen eller injiceras. För att framställa dessa preparat användes material, som icke reagerar med de nya före- ningarna, och som exempel kan anföras vatten, gelatin, mjölksocker, stärkelse, stearylalkohol, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor, benzylalkoholer, gummi, propylenglykoler, vaselin och andra farmaceutiskt kända bindemedel.

Föreningarna enligt uppfinningen lämpar sig "särskilt för intagning via munnenf tnex i form av tabletter, dragéer, kapslar, piller eller suspensioner. I fast form, som t ex kapslar och tabletter, innehåller varje enhet från 0,2 g till 0,5 g av den verksamma substansen, och 0,1 till 0,5 g av ett ur farmakologisk synpunkt neutralt bindemedel. För tabletterna kan man t ex använda mjölksocker, stärkelse, talk, gelatin, magnesiumstearat etc.

De vattenhaltiga suspensionerna innehåller företrädesvis från 20 till 100 mg av den verksamma substansen per cma. För Stabilisering av suspensionerna kan man använda vattenlösliga substanser med hög molekylvikt som t ex cellulosa- estrar eller polyetylenglykoler. Man kan tillsätta substanser för sötning, aromgiv- ning eller färgämnen, som är förenliga med den farmaceutiska användningen.

De injicerbara formerna av produkterna enligt uppfinningen framställes företrädesvis utgående från farmaceutiskt godtagbara salter, vilka bríngas i lös- 3 " ning i destillerat vatten i sådana koncentrationer, att 5 m3 eller 10 cm av den slutliga lösningen innehåller från 0,2 till 1 g av den verksamma substansen. Even- tuellt kan man till dessa lösningar sätta erforderlig kvantitet natriumkloxid för att göra dem isotoniska. Dessa lösningar kan fyllas på ampuller med 5 eller '10 cms innehåll, vilka steriliseras i autoklav. Man kan likaledes eftersteril filtrering fylla dessa lösningar på ampuller med 5 eller 10 cm3 innehåll, vilka vederbörligen steriliserats, och där lösningarna underkastas frystorkning enligt kända tekniska förfaranden. g Dessutom kan lösningarna som ovan beskrivits användas förlokala behand- lingar vid öron-, näs- och halssjukdomar och ögonsjukdomar. De steriliseras då ...v 31 i 7809411-7 och kan innehålla medverkande medel såsom konservermgsmedel, vätmedel, emul- geringsmedel, lösningsbefrämjande medel, stabilisatorer, salter för att ändra det osmotiska trycket och tamponger.

De nya föreningarna kan också finna användning inom veterinärmedicinen, t ex i någon av de ovannämnda formerna eller som komplement till boskapsdjurs foder. ___., w )®.¿;æf¿v@fiJm1fix _ 7899411-7 w 'TABELL I O F / COOH Rf\N \\ / èzfis “z Exefipel R1RáN F C . Lösningsmedel och nr ____ reaktionstid 24 A o' L- 259-260 a) Pyridin â (14 t) zs “s°e'°“z'"\ I J* 214 , b) n.M.s.o (a t) Q _ 10 7 Z *1050-052! 'k- â zso e) V n.M.s-.o. (s t) \ 27 ' h- 348-350' d) n.M.s.o. ( s t) za Q- zoe a) n.M.s.o. ( s t) ' H 29 2 , ',N- z1s d) I Pyriain (9 t) í~s so one-ri ) h» zss-zsi c) n.M.s.o. ( s t) Lösníngsmedel för rekrístallisatíon a) D.M.F. ; b) etanol (10 volymsenheter) - D.M.F. Clvolymsenhet c) etano1.(10 vblymsenheter) - D.M.F. (1 volymsenhe d) etanol 7809411-7 33 OJO H.N H.N O.H N.O C.O O.C-N.O OCN .< HHOONHOO .HO NN C.H N.C Om H.N N.O H.N O.O-O.O NHZ CHHHOOHHO .~H.HN C.O N.O CN O.H N.O H.N O.H-C.C NO-NH mHH~CH=> .NO ON C.C O.H N.O O.C N.O O.H O.O»N.O .w.O.~ HOOOOO .OO OH OCH A Om OOHN CN H.N-O.H OCH O.NH-H.N ONNO OHO=«OH>OHO OH O.O H.N OOHO ON m.NH-H.N O.NH. H.N-O.H OHOOHOOO NH O.H H.N C.NH O.H N.C O.H O.O-N.O HHN.C OOONH»< OH OCH A OCH A OOHA ON O.NH-N.O _OCH^n ON-m.NH OOOH NNOOOOHOCHO .C CH H.N N.O m.~H H.N N.O H.N C.H-<.O NWOOOO CHOHHHHOHOC .w CH H.N N.O CN H.N N.O H.N O.H-O.O HOOO.HOO»~ .OHOO NH N.C O.O H.N CNC NNCN C.O N.O HNO.OH .EOOOO .COOHM NH H.O H.N NNC HHH NNO O.H O.O-N.O Om HHH HHC» .Ouwm HH H.N N.O NCO. H.N N.O O.H. O.O-N.O w.z.O NNH.Cm HHC» .numm OH O.H H.m N.C O.H N.O O.O O.O-O.O .z.w.H OO HHOU .numm O N.C CN OCH OHNH H.N-O.H m.NH N.O-H.N CON.NO ONOOHNOHOC »mm w O.NH CN COH O.NH H~O-O.H m.NH N.O|H.N NN.< OCOOHNOHOO .mm N m.NH C.NH OOHM. N.O m.NH-NHC HON N.O-O.H NHO.O .mH=u=OHO .OHOO O N.O CNC H.N“ NNC O.O-NHC O.H O.O-N.O . OHHHHOOC .O O Om N.O OOH_ N.O H.N-C~H Om H.N-O.H OH .zwq OHOQHHO O OCH N.O OCH N.O .N.O Om Om-m.NH HOC < OHOQHHO N O.C O.C H.NW C.O O.O N.O O.H-C.O OOHO..OOOHm N N.C N.O N.O_ O.O . O.O|O.O H.N 0.0 O OON .gqwum H N. Hmmeøxm w Hømemxm FH. T Hømaøxwïm Humëoxm HH H Hmaaoxm HNn.w.»H»:.OO.HH,HHmO 34 7809411-7 XSFUFIFXO N_O N.o mO.Q N.°-mQ.@ N.o N.= N.= N.o @.N mc.Q @.N-N.° N.Q «.= N.°-«.o NQ.Q N.= mQ.Q N.Q N.o N.° N.°-N.° N.° N.o N.= ~.o N.= «.=-N.@ N.@-N.° NN NN N.o m.NN @.N @.N|N.° N.@-@.N N.O N.N N.Q N.o-mQ.Q N.= N.° mN=.= N.o N.c N.° N.= N.Q N.o-N.= N.°-N.= NN _=QN @.N .m.NN m.NN m.~vN.@ m.NN-N.@ N.@ @.N N.Q N.o-N.° N.° N.= «.° N.= N.° N.o N.° N.° <.° N,=-N.° N.o N.Q N.° N.° N.= N.= .N.=-N.° N.o N.° N.= _ N.= N.= N.° N.=-N.= N.o N.° N.= N.Q N.= N.° N.=-N.° N.o N.° N.= N.° N.° N.° «.°-N.= N.@ N.@ N.° N.N NN.N-N.° @.N NN.» m.NN N.N N.° N.N NN.N-N.= @.N NN.N-@NN N.N m.NN @.N N.@ mN.@ mN.@ NN.N@ N.° N.= N.° N.° N.= N.= N.=-N.= NN m.NN N.N m.NN-N.@ m.NN N.@|N.N mN.N-N.= NN m.NN om m.NN-N.@ m.NN N.@|N.N NN.N-@.N N.° @.N N.o @.N N.° N.= . N.= N.@. N.@ N.° N.° N.= «.° N.pwN»° ß NN .Km NN .Nm Nm..»m....NN.»«m.;..Nm»»«m=..;mN~uw; l 8 Nmsu\wn »N»:.uN.NNN NNmm§H.

N.°-N.= NNN .< NN=NNN°E .NN NN «.°-N.° wNz WNNNNNNNE .NN NN N.=|N.= Nm-NN wNN~NN=> .NN ON N...?N=.= .wxNN NEES .ä NN @.N-N.° NNNC ~NN=@wN>°NN NN N.° . ~NN~NN@m NN N.°-N.= NNN.w m=°NNN< QN N.N NQQN wN=»n»N=~N° .w NN NÅTHS Nmæcmn mwwmumnoucu .m Nå N.= , NQNQ NN@»N..aN~w NN N.=-m°.= NN°.°N .sauna .mN»NN NN .N.=-m=.= NN NNN NNQU .Nuwm NNN . N.= .mNfioNNN.Nm NNOU .Nuwm ON N.= .:.w.N mm NNQU .numm N . N.° mNN.NN «m°=NN:N»~ .NN N wå ~.~..< mmoøfiwsnom .mm N.

N.N»N.= NN@.N.wN=u=°Np .wN°m w N.=-m°.= mNNNNN=w .N m_ @.N|N.= mN .:.nWo«@«NNw N N.N-N.° NNN < °N@»NNw N N.° N.° N NQN .NN~Nw N oflflqxmfl. . . . , . . I , meU\wa ~.o waU\w: m.~fl_ _ _meu\w=.=QH _ mEU\w= @m.H .H.=.u M _ CDON V om fi-1---- -------.------- ------L----|--- -»----------|--- ------- ->m_ nfl ßßfi U >H o.~H H.m< H.°~ ~«H_ OCH _=@H^ ~.mm ß.°HH Mwwqfiflflxo H __ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ _ _ Mm meu\m= @m.= mau\wa m~.@ maU\wa mH.m mau\w= @m.o _.H.:.u MW COQN Å om .------.-------.------- «L---------«--- 1------J|------ -------- .vf ßßfi U >H m.~ ~.m n.m~ m.@~ ß.«@ @.@~H ~.m ßfi WN. 5 _ . .. . 3 msflšwn Üo mefàn ømÄ mënïwâ mïm mfiu\wn mmåo .H.2.u 2.3 A om iii..-2.3.1-..ifififi||.i:-|.._||||||...||W...{.í|||!.-||»|...i- _ omm u >H w.H w.~ w.ß m.HH mw ».m=~ m.~ n.m _ ON cmm Qmm .omm =mm_ ømm Qmm cmm omm Eåwë _ ._ _ _ ._ .

Om fiwfiwwwv ñwwåwæw fimwfiuav «wM~wwv xm .E fifiou .m mmonwwänmm .m mmnmmohà .mønuw msøhsm. .nmmuw >H.. .AHNQP .

H.= @.H ß- H.« _ ~.@. =1m.@ =. .w.ß. ~.ß @.~ Q wx\ws m~ æ.° ~.@ «.@H «.@fi: ~.~H. ~.HH «.« . U m.o m.< . w.w ~.wH æfi @.°~. «.m~ _ ~.mH @.« m w«\we om N fl.m n.@ «.@ w.w @.°H ~.~ «.w @.~ < .æ på på pw «ø:.u+::en, »N »H wmá .o.@ "ampwu mémmflm >m .mEuÉä .m cowunåucuunom wcwnwmcn 7 _ _ 1 41 .

Aw _ Mw . > @qmm oo 4 ff f, = 7 x 1

Claims (9)

w 7809411-7 PATENTKRAV

1. Kinolinderivat, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att det utgöres av ö-halogen- -substituerad-7- substituerad-amino-fl-oxo-.l , ll-dihydro-kinolin-ß- karboxylsyra med formeln I: coon (I) i vilken' RI är en lägre alkyl, en benzyl, vinyl, allyl, en lägre hydroxialkyl eller en lägre halogenalkylgrupp, var och en av R2 och H3 är en lägre alkyl- grupp, varvid benämningen "lägre alkyl" betecknar en alkylgrupp med 1 till 5 kolatomer, företrädesvis 1 till 2 kolatomer, eller också kan RZ och H3 tagna till- sammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bilda en heterocyklisk ring, innehållande kväveatomen och vald ur följande grupp: pyrrolidin, piperidin, hydroxipiperidin, morfolin eller ll-substituerad piperazinyl med formeln i vilken R är en metyl, allyl, fenyl, benzyl, ß-hydroxietyl eller formyl X är en klor-, fluor- eller bromatom H2, Rs också kan tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, bilda en l-piperazinylgrupp, varvid X är en klor- eller bromatom, och dessas farma- ceutiskt acceptabla, ej giftiga syresatta salter. 7809411-7 sa

2. Derivat enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att de är av formeln: i vilken Bl är en metyl~, etyl-, vinyl-, eller allylgrupp.

3. Derivat enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att den utgöres av en G-fluor-1-etyl-7-(4-metyl~1-piperazinyD-4-oxo- 1,ll-dihydro-kinolin-3-karbolsyra och dess fysiologiskt acceptabla syresatta salter.

4. Ett farmaceutiskt preparat, k ä' n n e t e c k n a t d ä r a v, att det innefattar åtminstone ett derivat enligt något av patentkraven 1-3 och en inert fysiologiskt acceptabel bärare.

5. Ett preparat enligt patentkrav 4, k ä n n-e t e c k n a t d ä r a v, att det bildar en dos anordnad för oral administration med varje dosenhet inne- fattande från 0,1 til 0,5 g av det eller de aktiva derivaten.

6. Ett preparat enligt patentkrav 4, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att de thar formen av en medicinsk dos lämpad för parenteral administration med varje dosenhet innefattande från 0,2 till 1 g av det eller de aktiva derivaten.

7. Ett preparat enligt något av patentkraven 4-6, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att det aktiva derivatet är ö-fluor-l-etyl-'I-(ll-metyl-l-piperazinyD-/l- oxo- l ,4-dilxydro-kinolin-ß-karbolsyra.

8. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I enligt patent- krav 1, i vilken X är en fluoratom och Bl är en vinylradikal, k ä n n e t e c k - n a t d ä r a v, att det innefattar följande steg: a) alkylering av klor-7-etoxiltarbonyl-ß-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin o F cooc a /25 i (ml ci/ :rr-Z _..\._ . _ w 7809411-7 medelst en halogen-Z-etanol X-CHÉ-CHZOH (där X är en halogenatøm) i närvara av en bas för bildande av klor-'T-etoxüarbonyl-S-fluor-ö- (hydroXi-Z-etyD- l-oxo--l-dihydro- 1 _, ll-kínolin I o >//cooczuß ¿ I “ (v) I Ä N/ cuz-ca ou 2 b) behandling av den sålunda erhållna estern enligt formeln V med ett kloreringsmedel, företrädesvis tionylklorid, för bildande av klor-7- (ß-kloretyD-1-etoxikarbonyl-B-fluor-6-oxo-4-dihydro-1/l-kinolin 0 z F - coocz 5» \\\ J CIZ N cnzcnzcl c) förtvålning av föreningen VI med ett överskott på akalihydroxid i en hydroalkoholisk lösning följt av neutralisering för bildande av klor-'l-flur-G-oxo-ll-vixuyl- l-dihydro- 1 /bkixxolin-B-karboxylsyra: COOH O I Cl-låCflz i d) kondensation av föreningen enligt formel VII med en sekundär amin med formeln fn i ' : 2\\NH (II)L .:~R3/ _ Ä I för erhållande av den önskade föreningen. _...:...._.... __.._..,,._._.__..___._...-,....i..,_,.-.-., _ ._ _ ___. 7809411-7 M

9.- Förfarande för framställning av föreningar med formel I enligt patentkrav 1, 1' vilken X är en fluoratom .och RI är en vinylradíkal, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att det innefattar följande steg: 51 a) alkyleríng' av klor- 7-etoxikarbonyl-3-f1uor-6-oxo-4-dihydro- 1 , 4- kinoljn: medelst en halogen-ZA-etanol C-CHz-CHZOH (där X är en halogenatom) 1' närvaro av en bas för bildande av klor-'I-etoxikarbonyl-3-fluor-6- (hydroxi-2-etyl)- l-oxo-Il-dihydro-l , Ll-kinolín: 0 . F COOCZHS (V) G1/ Éuzcnzou b) förtvålning av föreningen enligt formel V med en alkalihvydroxid följt av surgörning för bildande av k1or-7-fluor-6-(ß-hydroxietyD-l-oxo- 4- dihydro- 1 , ll-kinolin-ß-karboxylsyra F 7 coon \ l g-zca ou _ X c) kondeneation av föreningen enligt formel IX med en sekundär amin med formeln: .XR - (II) 41 7809411-7 för erhållande av dialkyIaJninoJ-fluor-G-(ß_hydroxietyl)-l-oxo--l- dihydro- 1 , 4-kinolin-3-karboxylsyra: - o r | coon \. (x) .-R = .'_ 25 N N cnzcnzon d) behandling av syran enligt formel X med ett kloreringsxnedel, före- trädesvis tionylklorid, under kondensåterflöde, avdunstning av rea- gensöverskott och upptagning av återstoden i etanol för erhållande av dialkylamin-7-etoxilcarbonyl-3-(ß-kloretyb-l-fluor-G-oxo-ll- díhydro-l , él-kinolin: CHZ -CHZCI / e) förtvålning av föreningen enligt formel Xl med en hydroallfcohølisk lösning av en allcalihydroxid följt av neutralisering för erhållande av den önskade föreningen.