SE440354B - Kinolinkarboxylsyraderivat - Google Patents

Kinolinkarboxylsyraderivat

Info

Publication number
SE440354B
SE440354B SE8100978A SE8100978A SE440354B SE 440354 B SE440354 B SE 440354B SE 8100978 A SE8100978 A SE 8100978A SE 8100978 A SE8100978 A SE 8100978A SE 440354 B SE440354 B SE 440354B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carboxylic acid
dihydro
difluoro
ethyl
quinoline
Prior art date
Application number
SE8100978A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8100978L (sv
Inventor
T Irikura
H Koga
S Murayama
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of SE8100978L publication Critical patent/SE8100978L/sv
Publication of SE440354B publication Critical patent/SE440354B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Description

8100978-9 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-morfolinyl)-4-oxokinolin= -3-karboxylsyra (IX) 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-dimetylamino-1-piperidinylš~ -4-cxokinolin-3-karboxylsyra (X) 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl;~ -kinolin-3-karboxylsyra (XI) 6,8-difluoro-1,4-åÜßKfi0-4<fiD-7-(1-piperazinyl)-1-vinyl-kinolin~3~ -karboxylsyra (XII) och hydraten och de farmaceutiskt godtagbara salterna av dessa :ö:~ eningar.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas med följande förfaranden.
Föreningarna (I-III, VI-X och XI) framställes genom omsättning a" en förening med formeln (XIII) o F ,/ I ' coon (xïï-:g X/\ \ N V F R1 vari R1 betecknar etyl, allyl, 2-fluoroetyl eller 2-hydroxietyl; och X betecknar halogen med piperazin, N-metyl-piperazin, 3-hydr~ oxipiperidin, pyrrolidin, morfolin, 4-dimetylaminopiperidin eller 4-hydroxipiperidin i ett inert lösningsmedel såsom t.ex. vatten, alkoholer, pyridin, pikolin, N,N-dimetylformamid, dimetylsulforid eller liknande eller i frånvaro av ett lösningsmedel vid en tempa~ ratur i intervallet 60-1800C.
Föreningarna (IV och V) framställes genom behandling av 1-etyl~š"«f -difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboryís syra eller salterna med allylhalogenid, etylhalogenid eller 2=hydx~ oxietylhalogenid. Reaktionen utföres inom flera timmar genom värm~ ning i intervaller från rumstemperatur till 150oC i ett inert lös~ ningsmedel såsom t.ex. vatten, alkoholer, pyridin, pikolin, Ihbh- -dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller liknande eller i frånvaro av ett lösningsmedel i närvaro av en bas såsom ett dehydrohalogena~ 81009? rande medel såsom alkalihydroxid, alkalikarbonat eller aminer.
Föreningen (XII) erhålles genom alkalisk behandling av 7-(4-ac tyl-1-piperazinyl)-1-(2-kloroetyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4- kinolin-3-karboxylsyraetylester.
Salterna såsom t.ex. natrium-, kalium-, kalcium-, magnesium-, minium-, cerium-, krom-, kobolt-, koppar(II)-, järn(III)-, sil zink-salterna och organiska bassalter eller hydroklorider, sul ter, fosfater, acetat, laktat och metansulfonat eller liknande föreningarna enligt föreliggande uppfinning erhålles på vanlig Följande exempel beskriver uppfinningen.
Exempel_l 1-allyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-kinol -3-karboxylsyrahydroklorid En blandning av 1-allyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-kind -3-karboxylsyra (0,24 g), piperazin (0,37 g) och pyridin (3 ml loppskokades 6 timmar. Sedan blandningen indunstats till torrh justerades återstoden till pH 1 med utspädd saltsyra och kylde: Den fasta substansen filtrerades av och omkristalliserades frå: vatten och gav 1-allyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pip: zinyl)-kinolin-3-karboxylsyrahydroklorid (0,12 g), smältpunkt 2 281°c (sönderfall) . c H N Anal. beräknat för c17H17F2N3o3 Hcl: 52,93 4,70 10,89 Funnet 52,65 4,68 10,82 Utgångsmaterialet 1-allyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxokini lin-3-karboxylsyra erhölls genom att en blandning av 6,7,8-trif ro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraetylester (0,3g), vat fritt kaliumkarbonat (0,8 g), allyljodid (1,6 g) och N,N-dimety formamid (DMF) (10 ml) värmdes under omröring vid 90-100°C unde timmar. Blandningen indunstades till torrhet. Återstoden behand des med vatten, extraherades med diklorometan. Det organiska sk tet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfl och indunstades. Återstoden sattes till en blandning av 18%-ig ~saltsyra (5 ml) och etanol (2,5 ml) och blandningen återloppskoi 8100978-9 des 2,5 timmar. Sedan tillsattes vatten (5 ml) och etanol (5 ml) och kyldes, den erhållna fällningen filtrerades av och omkristal~ liserades från en blandning av DMF och etanol och gav 1-allyl-6,7,S~ trifluoro-1,4-dihydro-1-metyl-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (O,22 çë. smältpunkt 194-197°c.
Exemgel 2 6,8-difluoro-1-(2-fluoroetyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinylš~ -kinolin-3-karboxylsyrahydroklorid Till en blandning av 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetyl)-1,4-dihydro~ -4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,2 g) och piperazin (0,3 g) sattes pyridin (5 ml) och blandningen återloppskokades 6 timmar. Lösnings~ medlet avdrevs, och återstoden surgjordes kraftigt med vattenhaltiç saltsyralösning. Efter kylning filtrerades den fasta substansen av och omkristalliserades ur vatten och gav 6,8-difluoro-1-(2-fluoro~ etyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboxylsyra= hyaroklorid (o,o9 g), smp. 291-294°c (sönderfall). _ C H N Anal. beräknat för C16H16F3N3O3 HCl: 49,05 4,37 10,73 Funnet 49,04 4,36 10,68 Utgångsmaterialet 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetyl)-1,4-dihydro-4~ -oxokinolin-3-karboxylsyra framställdes med det nedan beskrivna förfarandet.
Vattenfritt kaliumkarbonat (2,2 g» 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4» -oxokinolin-3-karboxylsyraetylester (0,8 g), 1-bromo-2-fluoroetan (3,8 g), natriumjodid (4,5 g) och DMF (30 ml) förenades-och värmáef med omröring vid 90-100°C under 10 timmar. Sedan lösningsmedlet avdunstats och kylts, sattes vatten till återstoden och extrahera» des med diklorometan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Till den återstående fasta substansen sattes en blandning av 18% saltsyra (14 ml) och etanol (7 ml) och den sura blandningen återloppskokades 2,5 timmar. Vatten (14 ml) och etanol (14 ml) sattes till reaktions« blandningen och kyldes. Fällningen uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur en blandning av DMF och etanol och gav 6,7,8= -trifluoro-1-(2-fluoroetyl)-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (o,34 g), smp. 208-21o°c. 8100978-5 5 C H N Anal. beräknat för C12H7F4NO3: 49,84 2,44 4,84 Funnet 49,86 2,37 5,01 Exemgel Q 6,8-difluoro-1-(2-fluoroetyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazin -4-oxokinolin-3-karboxylsyrahydroklorid En blandad lösning av 1-metylpiperazin (0,34 g) och pyridin (3 ml sattes till 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroetyl)-1,4-dihydro-4-oxokiz lin-3-karboxylsyra (0,12 g) och âterloppskokades 6 timmar. Efter det att lösningsmedlet indunstats och kylts, justerades âterstode till pH 1 med vattenhaltig saltsyra. Den kylda blandningen filtre des av, och den fasta substansen omkristalliserades ur vatten och gav 6,8-difluoro-1-(2-fluoxcetyl)-1,4-dihydro-7-(4~metyl-1-pipera zinyl)-4-oxokinolin-3-karboxylsyrahydroklorid (0,08 g), smp. 269- 271°c (sönderfall) . i C H N Anal. beräknat för C17H18F3N3O3 HCl : 50,32 4,72 10,36 Funnet 50,12 4,97 10,24 Exemgel 4 7-(4-allyl-1-piperazinyl)-1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro~4-oxo- kinolin-3-karboxylsyra En blandning av 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pipera zinyl)-kinolin-3-karbcxylsyrahydroklorid (0,18 g), trietylamin (0,12 g), allylbromid (0,09 g) och DMF (3 ml) värmdes under omrö- ring vid 90°C under 3 timmar, och lösningsnedlet avdrevs. Återsto den upplöstes i 2N natriumhydroxidlösning. Den alkaliska lösninge justerades till pH 7 med vattenhaltig ättiksyra och extraherades med diklorometan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Aterstoden omkristalliserades ur en blandning av DMF och etanol och gav 7-(4- -allyl-1-piperazinyl)-1-etyl-6,8-difluoro~1,4-dihydro-4-oxokinolir -3-karboxylsyra (0,55 g), smältpunkt 227-230°C (sönderfall).
C H N Anal. beräknat för C19fl21F2N3O3 1/4H2O: 59,76 5,67 11,00 Funnet 59,69 5,52 10,89 8100978-9 Exemgel 5 1-etyl~6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-[Ä-(2-hydroxietyl)-1-piperazinyl7- -4-oxokinolin-3-karboxylsyra En blandning av 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piper» azinyl)-kinolin-3-karboxylsyrahydroklorid (0,3 g), trietylamin (0,2 g), 2-bromoetanol (0,15 g) och DMF (5 ml) uppvärmdes under om~ röring vid 90°C under 3 timmar. Sedan lösningsmedlet avdrivits, upplöstes återstoden i 2N natriumhydroxidlösning, neutraliserades med vattenhaltig ättiksyra och extraherades med diklorometan. Det organiska skikret tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natziumsulfat och indunstades. Den fasta substansen omkristallise- rades ur en blandning av DMF och etanol och gav 1-etyl-6,8-difluo~ ro-1,4-dihydro-7-Äz-(2-hydroxietyl)-1-piperazinygf-4-oxokinolin-3- -karboxylsyra (0,08 g), smp. 225-228oC.
C H N Anal. beräknat för C18H21F2N3O4 : 56,69» 5,55 11,02 Funnet 56,43 5,62 10,93 Exemgel 6 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxi-1-piperidinyl)-4-oxo- kinolin-3-karboxylsyra Till en lösning av pyridin (3 ml) och 4-hydroxi-piperidin (1,6 g) sattes 1-etyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxyl- syra (O,43 g) och blandningen återloppskokades 6 timmar. Sedan lös~ ningsmedlet drivits av, behandlades återstoden med vatten, surgjor- des med ättiksyra och extraherades med diklorometan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsul- fat och indunstades. Återstoden omkristalliserades från en blandning av DMF och etanol och gav 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydrß oxi-1-piperidinyl-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,42 g), smp. 216- 21s°c. _ c H N Anal. beräknat för c17H18F2N2o4 1/4 H20: 57,22 55,23 7,85 Funnet 57,41 5,01 8,Û3 Exemgel 7 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxi-1-piperidinyl)-4-cxa- kinolin-3-karboxylsyra En blandning av 1-etyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- 8100978- -karboxylsyra (0,43 g), 3-hydroxipiperidin (1,6 g) och pyridin (3 ml) återloppskokades 6 timmar. Blandningen indunstades till torrhet, behandlades med vatten, surgjordes med ättiksyra och e raherades med diklorometan. Diklorometanskiktet tvättades med v ten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Å stoden omkristalliserades från en blandning av DMF och etanol o gav 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxi-1-piperidinyl) -oxokinolin-3~karboxylsyra (0,3 g), smp. 232-234OC.
C H N Anal. beräknat för C17H18F2N2O4 1/4 H20: 57,22 5,23 7,85 Funnet 57,18 5,13 7,97 Exemcel 8 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-kinolr -3-karboxylsyra En blandning av 1-etyl-6,7,8~trifluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin -karboxylsyra (0,43 g), pyrrolidin (1,2 g) och pyridin (3 ml) å loppskokades 6 timmar. Lösningsmedlet avdrevs. Återstoden behanf des med vatten, surgjordes med ättiksyra och extraherades med d; klorometan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkade: över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Den fasta substz sen omkristalliserades från en blandning av DMF och etanol och ç 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pyrrolidinyl)-kinolix -3-karboxylsyra (0,34 g), smp. 284-286°C (sönderfall).
C H N Anal. beräknat för C16H16F2N2O3 1/4 H20: 58,80 5,09 8,57 Funnet 58,54 4,87 8,62 Exemgel 9 1-etyl-6,8-difluoro-1,4~dihydro-7-(4-morfolinyl)-4-oXokinolin~3- -karboxylsyra En blandning av 1-etyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin- -karboxylsyra (0,43 g), morfolin (1,4 g) och pyridin (3 ml) åtez loppskokades 6 timmar. Sedan blandningen indunstats till torrhet surgjordes återstoden med vattenlösning av ättiksyra och extrahc rades med diklorometan. Det organiska skiktet tvättades med vatt torkades och indunstades. Den fasta substansen omkristalliserade från en blandning av DMF och etanol och gav 1-etyl-6,8-difluorc- -1,4-dihydro-7-(4-morfolinyl)-4-oxokinolin-3~karboxylsyra (O,28 8100978-9 s sme. 268-271°c (sönderfall). c H N Anal. beräknat för c16H16F2N2o4 1/4 H2ø= 56,06 4,85 8,17 Funnet 56,27 4,65 8,32 Exemgel 10 1~etyl-6,8-difluoro-1,4~dihydro-7-(4-dimetylamino-1-piperidinyl)- -4-oxokinolin-3-karboxylsyra En blandning av 1-etyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- -karboxylsyra (0,43 g), 4-dimetylaminopiperidin (2,1 g) och pyridin (3 ml) återloppskokades 6 timmar. Blandningen indunstades till torr- het. Återstoden behandlades med vatten och extraherades med diklo- rometan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och indunstades. Den fasta substansen omkristalliserades från etylace- tat och gav 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-dimetylamino-1-pi- peridinyl)-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (O,22 g), smp. 210-211°C.
C H N Anal. beräknat för C H F N O 1/4 H20: 59,44 6,17 10,95 19 23 2 3 3 Funnet 59,44 6,01 10,77 Exemgel 11 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- -kino1in-3-karboxylsyrahydroklorid En blandning av 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl)-4-oxo- kinolin-3-karboxylsyra (0,14 g), piperazin (O,22 g) och pyridin (3 ml) återloppskokades 6 timmar. Sedan blandningen indunstats till torrhet, gjordes återstoden starkt sur med vattenhaltig saltsyra och kyldes. Den fasta substansen filtrerades av och omkristallise~ rades från vatten och gav 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl; -4-oxo-7~(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboxylsyrahydroklorid (0,05 gš, amp. 298-3oo°c (sönderfall).
C H N Anal. beräknat för C16H17F2N3O4 HCl: 49,30 4,65 10,78 Funnet 48,94 4,50 10,76 Utgångsmaterialet 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl)-4- -axokinolin-3-karboxylsyra framställdes såsom beskrevs för utgångs- materialet i exempel 1 med användning av 2-bromoetanol istället för allyljodid. 8100978 - Exemgel'12 6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-vinylkinolin- -3-karboxylsyrahydroklorid Till en lösning av natriumhydroxid (0,2 g), vatten (2,5 ml) och nol (2,5 ml) sattes 7-(4-acetyl~1-piperazinyl)-1-(2-kloroetyl)-6 -difluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraetylester (0,2 och blandningen värmdes under omröring vid 80-90°C under 3 timma Efter kylning surgjordes reaktionsblandningen starkt med koncent rad saltsyra.
Fällningen filtrerades av och omkristalliserades från vatten och gav 6,8-difluoro-1,4~dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1-vinylkino -3-karboxylsyrahydroklorid, smp. 267-270°C (sönderfall), masspek m/e 335 (rf-Hcl) .
Utgångsmaterialet, 7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-(2-kloroetyl)-6, -difluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraetylester, fram ställdes med följande förfarande.
En blandning av 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karbo: syraetylester (4,1 g), vattenfritt kaliumkarbonat (5,2 g), 2-bro: etanol (9,5 g) och DMF (90 ml) omrördes vid 100°C under 10 timma] Sedan blandningen indunstats till torrhet, behandlades återstode: med vatten, extraherades med diklorometan, tvättades med vatten, torkades och indunstades.
Den fasta substansen omkristalliserades från etanol och gav 6,7,E -trifluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl)-4-oxokinolin-3-karboxyl- syraetylester (smp. 175-177OC).
En blandning av ovanstående 1-(2-hydroxietyl)-kinolinester (1,2 g piperazin (1,7 g) och pyridin (10 ml) återloppskokades 4 timmar.
Sedan blandningen indunstats till torrhet, behandlades återstoden ned vatten, gjordes basisk med kaliumkarbonat och extraherades med diklorometan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkade och indunstades och gav 6,8~difluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl -4-oxo-7-(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboxylsyraetylester.
Till en lösning av ovanstående 7-(1-piperazinyl)-kinolinester (1, g) och ättiksyra (6,5 ml) sattes ättiksyraanhydrid (0,4 g) och blandningen omrördes vid 80°C under 1 timme. Efter det att lösniw 8100978-9 10 medlet avdrivits, behandlades återstoden med vatten och extrahera- des med diklorometan. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och indunstades och gav 7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6,8- -difluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroxietyl)-4-oxokinolin-3-karboxylsy- raetylester.
Till en iskall lösning av ovanstående 7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-ki- nolinester (1,0 g), pyridin (0,27 g) och kloroform (30 ml) sattes en lösning av tionylklorid (3,2 g) och kloroform (13 ml) droppvis.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur 15 timmar. Lösningsmedlet avdrevs. Återstoden gjordes svagt basisk med vattenhaltigt kaliumkarbonat, extraherades med kloroform, tvättades med vatten, torkades och in- dunstades. Återstoden renades genom kromatografi på aluminiumoxid med kloroform såsom elueringsmedel och gav 7-(4-acetyl-1-piperazi- nyl)-1-(2-kloroetyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-3-oxokinolin-3-karb- oxylsyraetylester. ' ExemEel 13 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4-hydroxi-1-piperidinyl)-4-oxo- kinolin-3-karboxylsyrasilversalt Till en omrörd lösning av 1-etyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(4- hydroxi-1-piperidinyl)-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (235 mg), nat- riumhydroxid (26,7 mg) och vatten (3 ml) sattes en lösning av sil- vernitrat (113 mg) och vatten (2 ml). Fällningen filtrerades av, tvättades med vatten och torkades och gav 1-etyl-6,8-difluoro-1,4- -dihydro-7-(4-hydroxi-1-piperidinyl)-4-oxokinolin-3-karboxylsyra- silversalt (284 mg), smp. 181-184°C (sönderfall).
Exgeriment Antibakteriell aktivitet De antibakteriella aktiviteterna hos föreningarna enligt förelig- gande uppfinning analyserades med standardutspädningsmetoden med utstrykning på agar mot gram-positiva och gram-negativa bakterier Äšhemotherapy, gå, 1126 {19742Ä Resultatet framgår av efterföljande tabell. 8100978-9 11 mN.w wß.o mm m.Nf æß.o wß.o øP.o w>.o mm.o m~.m mo.ow mm.~ mm.o oP.o oN.o mo.ow mm.o mm.o mm.o o~.o or om.~ mm.o mm.F mm.o m.N« mN.w m.NF mN.m mm.o mm.o wm.P wm.~ oN.o oN.o wm.P mm.« wß.o mm.Q mm.~ wm.P mo.ow mo.ow wß.o mm.o oN.o o«.o mo.ow mo.ow mm.o oN.o oN.o oN.o mm.o oN.o mm.o oF.o oN.o o~.o mo.oW mo.ow m w .Nm .MM m~.m wm.w mm mm wm.f mN.w wß.o m«.m wm.« mN.w ow.o mm.~ mm.o o«.o æß.o mm.ø wß.o mm.o oN.o mo.ow ß .NW mm.f wm.« m.N~ mN.m æß.o wm.~ oN.o wm.~ wß.o mm.w mo.ow æß.o mo.ow ow.o oN.o mm.o oN.o oN.o mo.ow w .NH mm.~ wm.P m.m~ m.N« mm.o wß.o o~.o wß.o mm.o mm.o mø.ow wh.o oN.o O«.o oN.o mo.ow mß.o wß.o æß.o of.o m .MH mr.m wß.o æb.o mm.o mm mF.m m.Nw m~.m wß.o oF.o wm.P oP.o oN.o mo.ow mm.~ oP.o æß.o mo.ow mm.« of.o mo.ow mo.oW æß.o oP.o mm.o mo.ow oN.o mo.ow mm.o oF.o oF.o mo.oW wß.o æ>.o wß.o æ>.o wß.o m>.c of.o oP.o w m .MH .MN .Éšš :oflpmfiäoaox wwääfiš 5.0.5: uwßfi>Huxm Hflwfluwvxmnfiucm I HHMQGB m«.m mf.m mm.F mN.m mo.o mo.o mo.ow mm.c mc.ow mo.ow mo.ow oN.o mo.ow mo.ow o~.o mo.ow om.r mf.m mP.m mm.o mf.m m~.m mN.w m.N~ mm.o oN.o oF.o mm.o oN.o wh.ø oP.O mm.o oN.o oP.o mm.o o~.o mF.m mf.m mw.m mm.o Noowowø mfiflmowmw mmammflfimoam www QHH møumuuflcm umuomnouwcflom mwwfi EH mmcfimnäm .m P|> mmocfimfiuwm mmcošnøswmm wwm OH mOfluHHOOOH®ufi0 mfløflwnww vom QHH mflvflufluwucm mfifiwähfimm må EH Éëom mfiwmfiæ wflm QHH mcoummuuma mfiumnuwm mßm QHH flflwcswnw umuumnouufiu ßßm QH mmomofio nmuomnouwvc ämm EH wmäêflmam mflfimawflm NS m5 flämuå .m wmm QHH mfififinmufls .m ßwfm wflnmmfi5> wøwpoum mmmof osm fifioo .m m|Uh WEHZ flHOU mflnuwnwnomm må nä.. fløänwwfimw .w mflflmmumfi mflmusm .m Q acw mømuøm msuooomfiæflmmøm mfm How wflfiflunsm møflflfiomm umaficmwuø

Claims (13)

8100978-9 12 Patentkrav
1. Kinolínkarboxylsyraderivat. K ä n n e t e c k n a d e av att de har formeln o F coon Rz BI] F -R1 vari R1 betecknar en 1-allyl-. 2~fluoroety1-. 2-hydroxi- etyl-. vinylgrupp och R2 en 1-piperazinylgrupp. eller betecknar Rl en etylgrupp och R2 en 4-al1y1-l-piper- azinylgrupp. 4~(2-hydroxíetyl)-1-piperazinylgrupp. 4-hydroxi- eller 3-hydroxi-1-píperazinylgrupp. 4-dimetylamíno- -píperidínyl-. 1-pyrrolídinyl- eller 4-morfolinylgrupp eller betecknar RI en 2-fluoroetylgrupp och R2 en 4-metyl- -1-piperazínylgrupp samt hydraten och salterna därav.
2. Kinolinkarboxylsyraderivat enligt krav 1. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av 1-allyl-6,8-dífluoro-1,4- -díhydro-4-oxo-7-(1-píperazinyl)-kínolín-3-karboxylsyra. hydraten eller salterna.
3. Kinolinkarboxylsyraderívat enligt krav 1. k â n n e - t e c k n a t av att det utgöres av 6.8-dif1uoro-1-(2-f1uoro- etyl)-1.4-dihydro-4~oxo-7-(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboxy1- syra. hydraten eller salterna.
4. Kinolinkarboxvlsyraderivat enligt krav 1. k ä n n e - t etc k n a t av att det utgöres av 6,8-dif1uoro-1-(2-fluoro- etyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazínyl)-4-oxokinolin-3~karb~ oxylsyra. hydraten eller salterna. 8100978-9 15
5. Kinolínkarboxylsvraderivat enlíqt krav 1. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av 7-(4-allyl-1-píperazin- yl)-1-etyl-6.8-difluoro-1.4-díhydro-4-oxokínolin-3-karboxylsyx hydraten eller salterna. I
6. Kinolínkarboxylsyraderívat enligt krav 1. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av l-etyl-6,B-dífluøro-1.4- -díhydro-7-[4-(2-hydroxietyl)-1-piperazínyl]-4-oxokínolín-3- -karboxylsyra. hydraten eller salterna.
7. Kinolínkarboxylsyraderívat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av l~etyl-6,8-díflucro-l.4- -dihydro~7-(4-hydroxí-1-píperídínyl)-4-oxokínolin-3~karboxy1» syra. hydraten eller salterna. ^
8. Kínolínkarboxylsyraderivat enligt krav 1. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av l~etyl-6.8-dífluoro-l.4- -dihydro-7-(3-hydroxi-1-píperídinyl)~4-oxokínolin-3-karboxylsy . hydraten eller salterna.
9. Kínolinkarboxylsyraderívat enligt krav l. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av l-etyl-6.8-difluoro~l.4- -díhydro-4-oxo-7-(1-pyrrolídínyl)-kinolin-3-karboxylsyra. hydraten eller salterna.
10. Kínolínkarboxylsyraderivat enligt krav 1. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av l-etyl-6.8-difluoro~l.4- -dihydro-7-(4-morfolínyl)-4-oxokínolin-3-karboxylsyra. hydraten eller salterna.
ll. Kínolínkarboxylsyraderívat enligt krav 1. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av 1-etyl-6.8-difluoro-1.4» -díhydro-7-(4-dímetylamino-1-piperidinyl)-4-oxokíno1in-3-karb- oxylsyra. hydraten eller salterna.
12. Kinolínkarboxylsyraderívat enligt krav 1. k ä n n e ~ t e c k n a t av att det utgöres av 6.8-difluoro-1.4-díhydro» -1-(2-hydroxíetyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-kínolín-3-karboxy1~ 8100978-9 14 syra. hydraten eller salterna.
13. Kinolínkarboxylsyraderivat enligt krav 1. k ä n n e - t e c k n a t av att det utgöres av 6.8-dífluoro-1,4-díhydro- -4-oxo-7-(piperazínyl)-1-viny1kinolín-3-karboxylsyra. hydraten eller salterna.
SE8100978A 1981-02-19 1981-02-12 Kinolinkarboxylsyraderivat SE440354B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE2059018 1981-02-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8100978L SE8100978L (sv) 1982-08-13
SE440354B true SE440354B (sv) 1985-07-29

Family

ID=3865537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8100978A SE440354B (sv) 1981-02-19 1981-02-12 Kinolinkarboxylsyraderivat

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4398029A (sv)
CA (1) CA1159831A (sv)
CH (1) CH650501A5 (sv)
DE (1) DE3106013A1 (sv)
FR (2) FR2499990B1 (sv)
SE (1) SE440354B (sv)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59128383A (ja) * 1982-12-29 1984-07-24 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
US4473568A (en) * 1983-03-01 1984-09-25 Warner Lambert Company Antibacterial thiazolidine or thiomorpholine substituted quinolines
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4526975A (en) * 1983-07-08 1985-07-02 Ethyl Corporation 2-Amino-4-(4-pyridinyl)benzoic acids
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
IL74244A (en) * 1984-02-17 1988-06-30 Warner Lambert Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3420770A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4604401A (en) * 1984-07-20 1986-08-05 Warner-Lambert Company Antibacterial agents III
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4623650A (en) 1984-12-06 1986-11-18 Pfizer Inc. Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
US4797490A (en) * 1984-12-06 1989-01-10 Pfizer Inc. Process for the preparation of 3-(2'-fluorophenyl)pyridine
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4617308A (en) * 1985-01-25 1986-10-14 Warner-Lambert Company 7-substituted amino-1-aryl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and derivatives thereof as antibacterial agents
US4755513A (en) * 1985-01-30 1988-07-05 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
GB8512143D0 (en) * 1985-05-14 1985-06-19 Beecham Group Plc Method of treatment
DE3517535A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-aryl-4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
IT1201437B (it) * 1985-07-22 1989-02-02 Uason Srl Derivato dell'acido chinolin-3-carbossilico,procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
ZA874696B (en) * 1986-07-03 1988-01-04 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Acyl derivatives
FR2655545B1 (fr) * 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
FR2675144B1 (fr) * 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
DE10108750A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren
CA2536429C (en) 2003-09-10 2012-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
EP2149571A4 (en) * 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
FR2916446B1 (fr) 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
CN104876909A (zh) * 2015-04-24 2015-09-02 河南大学 一种氨甲基三唑取代的多氟喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和应用
CN109232528A (zh) * 2018-09-11 2019-01-18 河南精康制药有限公司 一种司帕沙星缩合母液的高效回收利用方法
CN114890945B (zh) * 2022-04-06 2023-09-05 大连万福制药有限公司 一种合成那氟沙星中间体的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA947301A (en) * 1970-01-28 1974-05-14 Sumitomo Chemical Company Process for the preparation of compound having antibacterial action
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS56128764A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CH650501A5 (de) 1985-07-31
CA1159831A (en) 1984-01-03
DE3106013A1 (de) 1982-09-09
DE3106013C2 (sv) 1987-12-10
SE8100978L (sv) 1982-08-13
FR2507183B1 (fr) 1986-03-07
FR2499990A1 (fr) 1982-08-20
FR2507183A1 (fr) 1982-12-10
US4398029A (en) 1983-08-09
US4398029B1 (sv) 1990-06-05
FR2499990B1 (fr) 1986-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE440354B (sv) Kinolinkarboxylsyraderivat
DE60301350T2 (de) Verfahren zur herstellung von 7-substituierten -3-chinolin und 3-chinol-4-on carbonitrile
CA1214465A (en) Substituted quinoline carboxylic acid derivatives
AT390258B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthydridin-derivaten und deren salzen
US5571812A (en) 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
EP0198192B1 (de) 7-Amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel
JPH0592922A (ja) 抗バクテリア剤
DE3031767A1 (de) Chinolincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA1198425A (en) Quinolone compounds
HU194866B (en) Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JP2520549B2 (ja) フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体
NO862042L (no) Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere.
JPS61267573A (ja) キノロンカルボン酸誘導体
JPS59157068A (ja) キノロンカルボン酸類
NO852076L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.
CH646697A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-piperazinyl-chinolin-carbonsaeure-derivaten.
JPS62255482A (ja) ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
GB2093018A (en) 6,8-Difluoro-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS6259263A (ja) キノロンカルボン酸誘導体
KR960001919B1 (ko) 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그의 제조방법
SU1181544A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их солей
FI89045C (sv) Förfarande för framställning av kinolinkarboxylsyraderivat
CA1251212A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
HU190779B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
EP0195135B1 (en) A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8100978-9

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8100978-9

Format of ref document f/p: F