NO852076L - Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.

Info

Publication number
NO852076L
NO852076L NO852076A NO852076A NO852076L NO 852076 L NO852076 L NO 852076L NO 852076 A NO852076 A NO 852076A NO 852076 A NO852076 A NO 852076A NO 852076 L NO852076 L NO 852076L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
water
concentrated
acid
title compound
Prior art date
Application number
NO852076A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Irikura
Seigo Suzue
Satoshi Murayama
Keiji Hirai
Takayoshi Ishizaki
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of NO852076L publication Critical patent/NO852076L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse nye nyttige quino-linkarboksylsyrederivater og en fremgangsmåte ved deres fremstilling og blandinger som inneholder disse.
Oppfinnelsen frembringer forbindelser med formel (I)
hvori R er hydrogen eller en metylgruppe, hydrater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse hadde utviklet "Norflaxacin" som bragte dagens fremgang for nye antibakterielle midler med quinolonstruktur.
Det har vært kjent at quinolon hemmer DNA gyrasen som kon-trollerer topologien til DNA. Resultatet av forskning på dens virkningsmåte viste at den antibakterielle aktivitet henger sammen med medikamentets evne til å trenge gjennom den ytre bakteriemembran ved poriner inn i bakteriecellen. Etter å ha tatt dette i betraktning er følgende konsept .for et nytt antibakterielt middel satt opp:
1) Det må hemme DNA gyrasen.
2) Det må ha en sterkere permeabilitet inn i bakteriecell-ene gjennom poriner. 3) Det må være nyttige for behandling mot grampositive bakterier, særlig Staphylococci. 4) Det må ha antibakteriell aktivitet som det tidligere medikament mot gramnegative bakterier. 5) Det må ha god virkning mot Serratia sp. og Pseudomonas aeruginosa, som viser resistens mot de tradisjonelt an-vendte antibiotika.
6) Det må videre være effektivt mot anerobiske bakterier.
7) Det må ha god oral absorbabilitet i mennesker og dyr og
stabilitet mot metabolisk ineffektivitet.
.8) Det må ha lavere toksisitet og ingen bivirkninger på mennesker og dyr.
9) Det må være lett å fremstille.
Forbindelser som tilfredstilte dette konsept kan represen-teres ved den generelle formel (I), og disse ble undersøkt med hensyn til deres virkningsmåte. Det spesielle kjemiske trekk til de foreliggende forbindelser er at de har et fluoratom i 6-posisjon og et kloratom i 8-posisjon på quinolonskjelettet. Det tidligere utviklede "Norfloxacin" har fluoratomet i 6-posisjon på quinolonskjelettet. Da "Norfloxacin" viste seg å være klinisk meget nyttig for behandling av bakterielle infeksjoner, har det vært drevet en ut-bredt forskning på quinolonkarboksylsyrederivater i Japan og i utlandet. Det har oppnådd en bemerkelsesverdig fremgang ved den kliniske behandling og disse forbindelser kalles nye quinoloner eller fluoroquinoloner.
Som et resultat av kontinuerlige undersøkelser er det funnet at en substituent i 8-posisjon også spiller en viktig rolle for å øke det antibakterielle spektrum og øke aktivitet og absorbabilitet for medikamentet.
Det ble fremstilt ulike forbindelser med substituenter i 8-posisjon og disse ble utprøvet med hensyn til deres antibakterielle aktivitet. Resultatene ble analysert ved hjelp av "Quantitative Structure Activity Relationship" og lignende. Det ble uventet funnet at kloratomet er best som substituent i 8-posisjon.
Foreliggende forbindelse har et kloratom i 8-posisjon og viser sterkere aktivitet mot foreksempel grampositive og anerobiske bakterier enn de analoge forbindelser som har et hydrogen eller fluoratom i 8-posisjon. Videre viser foreliggende forbindelse en sammenlignbar aktivitet mot gram-negative bakterier og større aktivitet mot Serratia marcescens og Pseudomonas aeruginosa, som har vist seg å være resistent mot flere antibiotika, når foreliggende forbindelse ble sammenlignet "Ciprofloxacin" som har den sterkeste aktivitet mot gramnegative bakterier blandt forbindelsene som er tidligere kjent.
På den annen side viser den foreliggende oppfinnelse god stabilitet i en levende organisme og lav toksisitet i dyr.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II)
hvori X er et halogenatom og R"'" er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med en forbindelse med formel (III)
hvori R er et hydrogenatom eller en metylgruppe. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme de to reaktanter i et løsningsmiddel så som vann, alkoholer, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, heksametylfosforisk tria-mid, pyridin, picolin og lignende eller i fravær av et løs-ningsmiddel med hvis nødvendig en syreakseptor så som en uorganisk eller organisk akseptor, foreksempel et alkali-metallkarbonat eller et tertiært amin, ved en temperatur fra romtemperatur til 200^C, fortrinnsvis romtemperatur til 160^C. Det er ønskelig å anvende et svakt overskudd (fra 1 til 5 mol) av de sekundære amin med formel (III) per mol av forbindelsen med formel (II), og et løsningsmiddel tilsettes slik at blandingen forblir homogen etter oppløsn-ing av forbindelsen med formel (II) (2 til 10-fold av
volumet til forbindelsen formel (III).
Når R"*" i formel (II) er lavere alkylgruppe forsåpes reak-sjonsproduktet (karboksylsyreester) til den tilsvarende karboksylsyre på vanlig måte. Forsåpningen utføres ved å behandle forbindelsen med formel (IV) med en alkalimetall-hydroksyloppløsning så som natriumhydroksyd eller kalium-hydroksyd, eller mineralsyre så som saltsyre, svovelsyre, vann, vandige alkoholer eller vandig eddiksyre ved en temperatur fra romtemperatur til kokepunktet til det an-vendte løsningsmiddel.
Utgangsforbindelsene med formel (II) er også nye og erhold-es i henhold til følgende reaksjonsskjerna.
Videre kan forbindelsene med formel (I) omdannes hvis ønkset til farmasøytisk akseptable ammoniumsalter eller karboksylsyremetallsalter ved behandling med syre eller alkali. Syren kan være en organisk eller uorganisk syre så som foreksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, metansulfonsyre, oksalsyre og melkesyre. Karbo-ksylsyremetallsaltene kan foreksempel være natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium, cerium, chronium, kobalt, kobber, jern, sink, platinium, og sølvsalter.
Forbindelsene med formel (I), hydrater og salter derav kan anvendes som medikamenter i den konvensjonelle form av farmasøytiske forberedelser som kan foreksempel være tabl-etter, kapsler, pulvere, salver, stikkpiller, injeksjoner eller øyedråper, egnet for peroral, paraneteral, enteral eller lokal administrering.
De følgende eksempler skal ytterligere illustrere oppfinnelsen uten imidlertid å begrense den hertil.
Eksempel 1
N-(3-kloro-4-fluorofenyl)acetamid
Til 3-kloro-4-fluoroanilin (100 g) ble langsomt tilsatt eddiksyre anhydrid (200 ml). Etter henstand i 30 minutter ble reaksjonsblåndingen helt på vann (1 1). Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra vandig etanol for å gi tittelforbindelsen (119,4 g), smp. 118-119°C.
Eksempel 2
N-(3-kloro-4-fluoro-6-nitrofenyl)acetamid
Til en oppløsning av N-(3-kloro-4-fluorofenyl)acetamid (55
g) i konsentrert svovelsyre (165 ml) ble det dråpevis tilsatt konsentrert salpetersyre (tetthet 1,42, 154 ml) ved 5 - 10^C i løpet av en time med røring i et is-saltbad. Etter røring i en time ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen helt på isvann. Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril for å gi tittelforbindelsen (48,9 g) som gule nåler, smp. 114-115^C.
Analyse {%) for CoH,ClFN_0o, Beregnet (Funnet):
C,41,31 (41,48); H, 2,60 (2,52); N, 12,04 (12,13).
Eksempel 3
3-kloro-4-fluoro-6-ni troanilin
En oppløsning av N-(3-kloro-4-fluoro-6-nitrofenyl)acetamid (30 g) i konsentrert saltsyre (50 ml) og etanol (200 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Det ble tilsatt isvann (300 ml) til reaksjonsblåndingen og den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å tittelforbindelsen (24,9 g) som gule nåler, smp. 149,5 - 150°C.
Analyse {%) fjor Cgr^ClFF^C^, Beregnet (Funnet):
C, 37,82 (37,85); H, 2,11 (2,03); N, 14,70 (14,80).
Eksempel 4
2,3-dikloro-4-fluoro-6-nitroanilin
Gjennom en oppløsning av 3-kloro-4-fluoro-6-nitroanilin (14,3 g) i eddiksyre (150 ml) ble det boblet klorgass ved 18 - 20 C i 70 minutter. Reaksjonsblåndingen ble helt på isvann (300 ml) og den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol for å tittelforbindelsen (14,33 g) som gule nåler,
, ^ -, 0
smp. 161 C.
Analyse {%) for CgH3Cl2FN202, Beregnet (Funnet):
C, 32,03 (32,17); H, 1,34 (1,26); N, 12,45 (12,65).
Eksempel 5
2,3,4-trikloro-5-fluoronitrobenzen
Til en blanding av vannfritt cupricklorid (13,58 g) og tert-butylnitrit (12,4 g) i vannfritt acetonitril (100 ml) ble tilsatt porsjonsvis 2,3-dikloro-4-fluoro-6-nitroanilin (18,05 g) ved 60-62°C i løpet av 30 minutter. Etter røring i 30 minutter ved 60-65^C ble reaksjonsblåndingen helt på avkjølt 10% fortynnet saltsyre (300 ml) og ekstrahert med benzen. Det organiske lag ble fortløpende vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved destillering for å gi tittelforbindelsen (17,26 g) kp 137-142°C/27 mmHg. NMR (J i CDCl-^), 7,65 (d, J =
7,5 Hz)
Eksempel 6
3-kloro-2,4,5-trifluoronitrobenzen
Til en suspensjon av kaliumfluorid (64,9 g) i vannfritt dimetylsulfoksid (230 ml) ble det tilsatt 2 , 3,4-trikloro-5-fluoronitrobenzen (54,4 g) ved 140 C og rørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann (700 ml) og ekstrahert med petroleumeter. Det organiske lag ble sukssesivt vasket med vann, en vandig kaliumkarbonatoppløsning og så vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble destillert for å gi tittelforbindelsen (9,7 g), kp 95-108°C/30 mmHg.
NMR ( S i CDC13), 7,94 (ddd, J = 6,7, 7,6, 9,0 Hz)
Eksempel 7
3-kloro-2-cyclopropylamino-4,5-difluoronitrobenzen
En oppløsning av cyclopropylamin (2,8 g) og trietylamin (5,1 g) i vannfritt toulen (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-kloro-2,4,5-trifluoronitrobenzen (9,7 g) i vannfritt toluen (30 ml) ved 3-5^C i løpet av 40 minutter under røring. Etter røring i 3 timer ved samme temperatur, ble reaksjonsblåndingen helt i isvann (150 ml) og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset på silica gel, kromatografert ved å bruke n-heksan-diklormetan som eluent for å tittelforbindelsen (4,4 g) som en rød olje.
NMR ( é i CDC13), 0,5-1,0
7,19 (1H, s, NH), 7,85 (1H, dd, J 8,2, 9,9 Hz, 5-H).
Eksempel 8
N-(2-kloro-3.4-difluoro-6-nitrofenyl)-N-cycio-propy1acet-amid .
Til 3-kloro-2-cyclopropylamino-4,5-difluoronitrobenzen (4,4 g) ble tilsatt eddiksyreanhydrid (15 ml) i en porsjon og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter helt på isvann (100 ml). Overskudd av eddiksyreanhydrid ble spaltet med kaliumkarbonatpulver og deretter fikk blandingen stå over natt ved 5^C. Den resulterende utfelling ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan for å gi tittelforbindelsen (2,7 g), smp. 98-99,5°C.
Analyse (%) for C11HgCIF2N203, Beregnet (Funnet):
C, 45,46 (45,56); H, 3,12 (3,00); N, 9,64 (9,69).
Eksempel 9
N-(2-kloro-3,4-difluorofenyl)-N-cyclopropy1-acetamid
En blanding av N-(2-kloro-3,4-difluoro-6-nitrofenyl)-N-cyclopropylacetamid (2,7 g) og 10% palladaium-kull (0,5 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert i 40 minutter ved 2-3 C under atmosfæretrykk i et isbad. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble konsentrert. Deretter ble den resulterende krystalline rest tørket i våkum ved romtemperatur i 10 timer. En oppløsning av resten i vannfritt dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsn-ing av tert-butylnitrit (1,72 g) i vannfritt dimetylformamid (10 ml) ved 50-52^C i løpet av 13 minutter. Reaksjonsblåndingen ble rørt ved samme temperatur i 5 minutter og deretter helt på isvann og ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med vann, fortynnet saltsyre og tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved silica gel kromatografi under anvendelse av n-heksan-etylacetat som eluant og rekrystallisert fra petroleum eter for å gi tittelforbindelsen (0,44 g), smp. 60,5-61,5°C.
Analyse {%) for C^H^CIF^O, Beregnet (Funnet):
C, 53,78 (53,87); H, 4,10 (4,02); N, 5,70 (5,78).
Eksempel 10
N-cyclopropyl-2-kloro-3,4-difluoroanilin
En oppløsning av N-(2-kloro-3,4-difluorofenyl)-N-cycloprop-ylacetamid (0,44 g) i 20% fortynnet saltsyre (7 ml) ble oppvarmet til 80-100°C i 6 timer med røring og deretter avkjølt. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann, gjort alkalisk med vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med eter. Eterlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved silica gel kromatografi under anvendelse av petroleum eter som eluent for å gi tittelforbindelsen (100 mg) som en orange olje.
Eksempel 11
Etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-quinolin-3-karboksylat
En blanding av N-cyclopropyl-2-kloro-3,4-difluoroanilin (100 mg) og dietyl etoksymetylenmalonat (100 mg) ble rørt i 10,5 timer ved 100-135^C med fjerning av dannet etanol ved strømmende nitrogengass, og deretter avkjølt. Poly-fosforsyre (1 g) ble blandet med dette og blandingen ble rørt i 3 timer ved 125-135^C. Etter avkjølingen ble reaksjonsblåndingen helt på isvann og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble fortløpende vasket med vandig kaliumkarbonat og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Den resulterende rest ble renset med silica gel tynn sjikt kromatografi under anvendelse av eter som eluant for å gi tittelforbindelsen (11 mg) som fargeløse nåler, smp. 160-162,5^C.w
NMR (<$"i CDC1-), 1,0-1,5 (4H,
,40 (3H, t, J =
7,0 Hz, - CH3), 4,1-4,4 (1H, m,-<J ), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz, - CH2-CH3) , 8,22 (1H, dd, J = 8,8, 9,7 Hz, 5-H) ,
8, 66 (1H, s, 2-H) .
Eksempel 12
2,3,4-trikloro-5-fluoroanilin
Til en suspensjon av jernpulver (54,6 g) i vann (60 ml), ble det tilsatt konsentrert saltsyre (6,7 ml) under kraftig omrøring ved 50-60°C. Etter at etanol (150 ml) ble blandet i, ble 2,3,4-trikloro-5-fluoronitrobenzen tilsatt porsjonsvis til en suspensjon ved 60-70^ i løpet av en time. Etter røring i en time ved 80^C, ble den varme reaksjonsblåndingen filtrert og det uløselige materiale ble suksessivt vasket med etanol (100 ml) og benzen (300 ml). Filtratet og vaskingen ble kombinert og blandet med isvann. Det resulterende organiske lag ble samlet og vannlaget ble vasket med benzen (200 ml). De organiske lagene ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble rekrystallisert fra n- heksan for å gi tittelforbindelsen (58,6 g) som svakt brune nåler, smp. 118-120°C.
Eksempel 13
2,3,4-trikloro-5-fluorobenzonitril
Til en suspensjon av 2,3,4-trikloro-5-fluoroanilin (43,8 g) i konsentrert saltsyre (300 ml) ble det tilsatt natrium-nitrit (21,1 g) i vann (50 ml) under kraftig omrøring ved
-2^ O^C i 20 minutter. Etter røring i 30 minutter, ble blandingen helt i isvann (300 ml) inneholdende natrium tetrafluoroborat (67,2 g), rørt kraftig og så tillatt å stå i 30 minutter i et isbad. Det resulterende presipitat ble
samlet ved filtrering og suksessivt vasket med avkjølt vann og eter. Dette bleke gule presipitat ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av kull-cyanid (36,5 g), kaliumcyanid (53,0 g) og natriumkarbonat (11,1 g) i vann (300 ml) med kraftig omrøring ved romtemperatur. Etter at blandingen ble rørt i 30 minutter, benzen (300 ml) ble tilsatt til suspensjonen og blandingen ble så rørt i 15 minutter. Det uløselige materiale ble samlet ved filtering og vasket med benzen (150 ml). Filtratet og vaskingen ble kombinert og suksessivt vasket med 20% vandig kalium cyanid og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble rekrystallisert for n-heksan for å gi tittelforbindelsen (27 g) som lyse brune nåler, smp. 97-99 C.
Eksempel 14
3-kloro-2,4,5-trifluorobenzonitril
Til en oppløsning av kaliumfluorid (31,7 g) i dimetylsulfoksid (100 ml) under røring ved 130°C ble det tilsatt 2,3,4-trikloro-5-fluorobenzonitril (15 g) og blandingen ble så rørt i 1,5 timer ved 140°. Etter avkjøling, ble reak-sjonsbl åndingen helt på isvann (300 ml) og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi tittel-
forbindelsen (11,9 g) som en blek brun olje.
Eksempel 15
3-kloro-2,4,5-trifluorobenzamid
En oppløsning av 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzonitril (11,9 g) i 30% hydrogenbromeddiksyre (150 ml) tilbakeløp i 80 minutter, helt på isvann (350 ml) og ekstrahert med eter. Eterlaget ble suksessivt vasket med en lN-kaliumhydroksid-oppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset på silica gel kromatografi eluert med n-heksan-etylacetat for å gi tittelforbindelsen (3,97 g), smp. 110-113,5°C.
Eksempel 16
3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoisk syre
En blanding av 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzamid (3,97 g) og 18N-sulforsyre (20 ml) ble rørt ved 125-135°C i 9 timer,
og så helt på isvann (100 ml). Etter å ha stått over natt, ble det resulterende presipitat samlet ved filtrering. Modervæsken ble ekstrahert med eter, og eterlaget ble tørk-et over vannfritt natriumsulfat, så konsentrert og blandet i presipitatet. En oppløsning av det ovenfor nevnte presipitat og resten i diklormetan (150 ml) ble filtrert gjennom en celitepute og filtratet ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen (2,38 g), smp. 115-116,5^C.
Analyse (%) for C7H2CIF302, Beregnet (Funnet):
C, 39,93 (40,18) ; H, 0,96 (0,80) .
Eksempel 17
3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoylklorid
En oppløsning av 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoisk syre (2,38
g) i tionylklorid (10 ml) tilbakeløp i 2,5 timer, og ble så konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved destill-asjon i en nitrogenatmosfære for å gi tittelforbindelsen
(1,99 g), kp 88°c/19 mmHg.
Eksempel 18
Dietyl 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoylmalonat
Magnesiumvendinger (0,22 g) og karbon tetraklorid (0,1 ml) ble tilsatt til absolutt etanol (1,5 ml). Til den rørte suspensjon ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av dietyl-malonat (1,4 g) og absolutt etanol (2 ml) i toluen (6 ml) i løpet av 28 minutter ved 47-60^C. Blandingen ble rørt i 80 minutter, og så avkjølt i et acetontørt isbad. En opp-løsning av 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoylklorid (1,99 g) i vannfritt toluen (2 ml) ble tilsatt dråpevis til den resulterende oppløsning ved -12^_-8^C i løpet av 13 minutter. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -10^ -5°C, tillatt å
stå over natt ved romtemperatur, og så blandet med isvann (6 ml) inneholdende konsentrert sulforsyre (0,4 ml). Det resulterende organiske lag ble ekstrahert med toluen. Det kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert for å gi tittelforbindelsen (3,05 g) som en svak gul olje.
Eksempel 19
Etyl-3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoylacetat
Til en emulsjon av dietyl 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoyl-malonat (3,05 g) i vann (4 ml) ble det tilsatt p-toluen-sulfonsyre (4 mg) og tilbakeløpt i 4 timer under kraftig røring. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble rekrystallisert fra eter-n-heksan for å gi tittelforbindelsen (1,22 g), smp. 80-83^C.
Analyse {%) for C^HgCIF^^Beregnet (Funnet):
C, 47,08 (46,96) ; H, 2,87 (2,77) .
Eksempel 20
Etyl 2-(3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-etoksyakrylat En blanding av etyl 3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoylacetat
(1,22 g), etylortoformat (0,97 g) og eddik anhydrid (1,12 g) ble rørt ved 118-243°C i 3 timer og så konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,4 g) som gul olje.
Eksempel 21
Etyl 2-(3-kloro-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-cyclopropylamino-akrylat .
Til en oppløsning av etyl 2-(3-kloro-2,4,5-trifluorobenz-oyl ) -3-etoksyakrylat (1,4 g) i absolutt etanol (3 ml) ble det tilsatt en oppløsning av cyclopropylamin (0 , 26 g) i absolutt etanol (2 ml) ved 5-10 C i løpet av 15 minutter. Blandingen ble tillatt å stå ved 5°C i 1,5 timer og så rørt ved romtemperatur i en time. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert blandet med presipitatet og så rekrystallisert fra petroleumeter for å gi tittelforbindelsen (1,09 g), smp. 84-85,5°C.
Analyse (%) for C-|.5Hl 3CIF3N03 > Beregnet (Funnet):
C, 51,81 (51,76); H, 3,77 (3,74); N, 40,3 (4,03).
Eksempel 22
Etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-quinolin-3-karboksylat.
Til en oppløsning av etyl 2-(3-kloro-2,4,5-trfluorobenzoyl) -3-cyclopropylaminoakrylat (1,09 g) i vannfritt dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt natriumfluorid (0,21 g). Blandingen ble rørt ved 130-156 C i 3,5 timer, og så helt på isvann (50 ml) og det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og rekrystallisert fra etyl acetat for å gi tittelforbindelsen (0,96 g), smp. 158-159°C.
Analyse (%) for C15H12CIF2N03, Beregnet (Funnet):
C, 54,98 (54,96); H, 3,69 (3,57); M, 4,27 (4,25).
Eksempel 23
8-kloro-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oksoquino-1in-3-karboksylsyre.
En blanding av etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oksoquinolin-3-karboksylat (0,24 g), eddiksyre (2 ml), vann (1,5 ml) og konsentrert sulforsyre (0,25 ml) til-bakeløp i en time, og så helt på isvann. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og suksessivt vasket med vann og eter for å gi tittelforbindelsen (0,17 g), smp. 194-195°C.
Analyse (%) for C13HgCIF2N03, Beregnet (Funnet):
C, 52,11 (52,00); H, 2,69 (2,53); N, 4,67 (4,64).
Eksempel 24
Etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)quinolin-3-karboksylat.
Til en oppløsning av vannfritt piperazin (0,39 g) i dimetylsulfoksid ble det tilsatt etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-quinolin-3-karboksylat (0,30 g), og så rørt ved 50-60^C i 75 minutter. Etter avkjøling ble blandingen blandet med kloroform (10 ml) og en vandig kaliumkarbonatoppløsning. Det resulterende organiske lag ble samlet og vannlaget ble ekstrahert med 3% saltsyre (5 ml) 3 ganger. Det kombinerte organiske lag ble ekstrahert med 3% saltsyre (5 ml) 3 ganger. Vannlaget ble tilpasset til pH 10-11 med vandig natriumhydroksid og raskt ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble findelt med aceton (10 ml) og det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (0,08 g) som fargeløse nåler, smp. 184-186^C.
Analyse {%) for<C>i<gH>21<C>IFN303, Beregnet (Funnet):
C, 57,94 (57,85); H, 5,37 (5,20); N, 10,67 (10,58).
Eksempel 25
8-kloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)quinolin-3-karboksylsyre og dets salt.
En suspensjon av etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)quinolin-3-karboksylat (70 mg) i en IN natriumhydroksydoppløsning (1,5 ml) ble rørt ved 80-85^C i 30 minutter. Den resulterende varme opp-løsning ble behandlet med med kull og filtrert. Filtratet ble nøytralisert med eddiksyre og så tillatt å stå over natt. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (42 mg) som fargeløse prismer, smp. 244,5-246,5^0 (spaltn.).
Analyse (%) for ^ H^7CIFN303.H20, Beregnet, (Funnet):
C, 53,20 ((53,29); H, 4,99 (4,70); N, 10,95 (10,88).
Etter tilsetning av konsentrert saltsyre (5 dråper) til den ovenfor nevnte modervæske, ble det resulterende presipitat samlet ved filtrering og suksessivt vasket med avkjølt vann og eter for å gi dets salt (13 mg) som fargeløse prismer, smp. 260^C (spaltn.)
Analyse (%) for ?H1 IFN303 . HC1 , Beregnet (Funnet):
C, 50,76 (50,66); H, 4,51 (4,55); N, 10,45 (10,37).
Eksempel 26
Etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oksoquinolin-3-karboksylat.
Reaksjonen av etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oksoquinolin-3-karboksylat (0,30 g) med N-metyl-piperazin (0,19 g) på en lignende måte som eksempel 24, ga tittelforbindelsen (0,12 g) som lyse brune nåler, etter rekrystallisering av det rå produkt fra etylacetat, smp. 197-198°C.
Analyse (%) for C22H23CIFN303, Beregnet (Funnet):
C, 58,90 (58,84); H, 5,68 (5,67); N, 10,30 (10,24).
Eks empel 27
8-kloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)4-oksoquinolin-3-karboksylsyre og dets salt.
Innsåpning av etyl 8-kloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-di-hydro- 7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oksoquinolin-3-karboksy-lat (110 mg) på en lignende måte som eksempel 25 ga tittelforbindelsen (2 mg) som lyse brune nåler, etter samling av filtrering fra den nøytraliserte reaksjonsblandingen.
MS. (m/e): 381 (M<+>+2), 379 (M<+>), 335, 299.
Og så, tilsetning av flere dråper av konsentrert saltsyre til den ovenfor nevnte modervæske ga dets salt (79 mg) som fargeløse nåler, smp. 218^0 (spaltn.).
Eksperiment 1.
Antibakterielle spektra
Antibakteriell aktivitet ble bestemt ved den standard metode som anbefales av Japan Society of Chemothreapy. Resultatene vises i tabell 1. Tallene i parentes viser forholdet av aktivitet av hver foreliggende forbindelse til aktiviteten av "Ciprofloxacin".
Foreliggende forbindelse, eksempel 25 og 27 viser meget . høyere antibakteriell aktivitet mot de obligate anerobiske og erobiske gram-positive bakterier enn korresponderende forbindelser som har hydrogen (Ciprofloxacin) eller fluor (referensforbindelse 1 og 2) i 8-posisjon på quinolonskjelettet.
Foreliggende forbindelser viser også en utmerket aktivitet mot gram-negative bakterier som også inkluderer Serratia marcescens og Pseudomonas aeruginose.

Claims (2)

1. Forbindelse med formel (I)
hvori R er et hydrogenatom eller en metylgruppe; hydratene eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller alka-lisalter derav.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved å kondensere en forbindelse med formel (II)
hvori R"*" er hydrogen eller en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom; med et sekundært amin med formel (III)
hvori R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, hvor imidlertid når R er en lavere alkylgruppe kan kondensasjonsproduktet utsettes for forsåpning til karbok-sylsyren som spesifisert i krav 1.
NO852076A 1985-03-08 1985-05-23 Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. NO852076L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60046216A JPS61205258A (ja) 1985-03-08 1985-03-08 キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852076L true NO852076L (no) 1986-09-09

Family

ID=12740905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852076A NO852076L (no) 1985-03-08 1985-05-23 Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0195841A1 (no)
JP (1) JPS61205258A (no)
KR (1) KR860007244A (no)
CN (1) CN1010778B (no)
AU (1) AU4282985A (no)
DK (1) DK241585A (no)
ES (1) ES8606330A1 (no)
FI (1) FI852172L (no)
GR (1) GR851299B (no)
HU (1) HU194865B (no)
MX (1) MX159506A (no)
NO (1) NO852076L (no)
NZ (1) NZ212239A (no)
PH (1) PH20703A (no)
PT (1) PT80546B (no)
ZA (1) ZA853954B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
DE3635218A1 (de) * 1986-10-16 1988-04-21 Bayer Ag 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
AU2001232238B2 (en) 2000-02-09 2005-03-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient
BRPI0709772B8 (pt) 2006-03-28 2021-05-25 The Protecter & Gamble Company sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
CA2647454A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
CN103709100A (zh) * 2013-12-31 2014-04-09 南京工业大学 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法
CN114790133A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基苯腈为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
CN114790139A (zh) * 2021-01-26 2022-07-26 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氨基溴苯为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
CN114716373B (zh) * 2022-04-14 2023-01-10 内蒙古源宏精细化工有限公司 一种加替沙星环合酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS60123837A (ja) * 1983-12-09 1985-07-02 Mitsubishi Paper Mills Ltd ハロゲン化銀写真乳剤
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
NZ212239A (en) 1988-02-12
HUT38337A (en) 1986-05-28
PH20703A (en) 1987-03-24
PT80546B (en) 1986-12-15
AU4282985A (en) 1986-09-11
KR860007244A (ko) 1986-10-10
ES8606330A1 (es) 1986-04-01
FI852172A0 (fi) 1985-05-30
CN85104693A (zh) 1986-09-03
DK241585A (da) 1986-09-09
EP0195841A1 (en) 1986-10-01
MX159506A (es) 1989-06-21
DK241585D0 (da) 1985-05-30
JPS61205258A (ja) 1986-09-11
ZA853954B (en) 1986-01-29
GR851299B (no) 1985-11-25
FI852172L (fi) 1986-09-09
HU194865B (en) 1988-03-28
PT80546A (en) 1985-06-01
ES543686A0 (es) 1986-04-01
CN1010778B (zh) 1990-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0230295B1 (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
KR940007305B1 (ko) 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
NO852076L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.
KR920006236B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
JP2520549B2 (ja) フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体
JPS611683A (ja) ７‐（３‐アリール‐１‐ピペラジニル）‐及び７‐（３‐シクロヘキシル‐１‐ピペラジニル）‐３‐キノロンカルボン酸類
KR930011036B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
HU195495B (en) Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them
NZ209193A (en) Substituted tetrazolyl quinolone derivatives and pharmaceutical compositions
EP0216245B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
JPS62174055A (ja) 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
JPH0680640A (ja) 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPS61118370A (ja) キノロンカルボン酸とその製造方法