PT80546B

PT80546B - Process for the preparation of quinolinecarboxylic acid derivatives

Info

Publication number: PT80546B
Application number: PT80546A
Authority: PT
Inventors: Tsutomu Irikura; Seigo Suzue; Satoshi Murayama; Keiji Hirai; Takayoshi Ishizaki
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1985-05-29
Publication date: 1986-12-15
Also published as: EP0195841A1; ZA853954B; FI852172A7; CN1010778B; DK241585A; NZ212239A; KR860007244A; FI852172A0; JPS61205258A; AU4282985A; HUT38337A; HU194865B; DK241585D0; NO852076L; CN85104693A; PH20703A; ES8606330A1; GR851299B; FI852172L; MX159506A

Description

Descrição pormenorizada da invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados do ácido quinolino-carboxílico, e de composições que contêm os mesmos.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos da fórmula I

I

3

R-θ

COOH

em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e dos seus hidratos e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os inventores da presente invenção desenvolveram a Norfloxacina que teve como base o aparecimento do novo agente de quinolona antibactericida.

Sabe-se que as quinolonas inibem a girase do DNA que controla a topologia do DNA.

Como resultado das nossas investigações sobre o seu modo de acção, descobriu-se que a actividade antibacte ricida relacionada com a penetrabi1 idade do medicamento nas células das bactérias através dos poros na membrana exterior das bacteri-as, .

Hoje, depois de se terem considerado os conhecimentos acima, os inventores da presente invenção consideraram o conceito com base num novo agente bactericida da seguin te forma:

1) Deve inibir a girase do DNA.

2) Deve possuir maior permeabilidade às células das bactérias através de poros.

3) Deve ser de certeza útil para o tratamento contra as bactérias Gram positivas, especialmente a Staphylococci.

4) Deve possuir actividade antibactericida tal como

a da droga anterior contra as bactérias Gram-negativas.

I

4

5) Deve possuir uma boa actividade contra a Serratia sp.e a Pseudomonas aeruginosa que se revelaram resistentes aos antibióticos tradicionalmente usados.

6) Deve ser também eficaz contra as bactérias anaeróbias.

7) Deve possuir uma boa capacidade de absorção oral no homem e nos animais e estabilidade contra a falta de eficiência metabólica.

8) Deve possuir uma baixa toxicidade e nenhum efeite secundário no homem e nos animais.

9) Deve ser de excelente produtividade.

Dado que os compostos satisfizeram estes conceitos, os inventores da presente invenção sintetizaram os novos compostos representados pela fórmula (I) e investigaram o seu mecanismo de acção.

A característica de estrutura química destes compostos é que eles têm um átomo de flúor na posição 6 e um átomo de cloro na posição 8 na estrutura da quinolona.

Os inventores da presente invenção desenvolveram anteriormente a Norfloxacina tendo um átomo de flúor na posição 6 da estrutura de quinolona.

Uma vez que a Norfloxacina provou ser clinica mente muito útil no tratamento das infecções antibactericida:; investigou-se muitíssimo no Japão e no estrangeiro o análogo do ácido quinolono-carboxí1ico. Estas trouxeram um progresso notável ao tratamento clinico sendo denominadas novas quinolo

nas ou flúorquinolonas.

Como resultado da nossa contínua investigação descobrimos que o substituinte na posição 8 desempenhava tam bém uma parte importante na extensão do espectro antibactericida e um aumento na actividade e capacidade de absorção como droga.

Então preparamos vários compostos tendo um | substituinte na posição 8 e testámos a sua actividade antiba£

tericida. Os resultados foram analisados por meio da Relação Quantitativa entre a Estrutura e Actividade etc. Descobriu-se inesperadamente que o átomo de cloro é o melhor substituinte na posição 8.

0 presente composto tendo um átomo de cloro na posição 8 revela uma maior actividade contra, por exemplo, as bactérias Gram-positivas e as bactérias anaeróbias do que o análogo que tem um átomo de hidrogénio ou de flúor na posição

8.

Além ílisso, o presente composto revela uma actividade comparável contra as bactérias Gram-negativas e umu

maior actividade contra a Serratia marcescens e a Pseudomonas

aeruginosa,que se revelaram resistentes a vários antibióticos em comparação com a Ciprofloxacina que possui a maior activi dade contra as bactérias Gram-negativas de entre os compostos da técnica anterior.

Por outro lado, os presentes compostos revelam uma boa estabilidade num corpo vivo e uma baixa toxicidade nos animais.

Os compostos da fórmula (I) são sintetizados fazendo-se reagir um composto da fórmula (II)

6

COOR^!

(Π)

1

em que X ê um ãtomo de halogénio e R é um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, com um composto da fórmula (III)

(III)

em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. A reac é de preferência levada a cabo aquecendo-se os dois reagente|s num dissolvente tal como água, alcóois, acetonitrilo, dimetilformamida, dimeti1-sulfóxido, triamida do ácido hexametij -fosfórico, piridina, picolina e semelhantes ou, na ausêncic de um dissolvente com, se necessário, um aceitador de ácido, tal como um aceitador inorgânico, por exemplo, carbonato de tal alcalino ou amina terciária, a uma temperatura compreenc entre a temperatura ambiente e 200^eC, de preferência entre a temperatura ambiente e 160^eC. Torna-se desejável usar um leve excesso ( 1 a 5 moles) da amina secundária da fórmula(III) por mole de composto da fórmula (II) e um dissolvente de modo que a mistura permaneça homogénea depois da dissolu ção do composto da fórmula (II) ( 2 a 10 vezes o volume do composto da fórmula (IP) ).

çao

me

ida

,1

in

Quando R na fórmula (II) é um grupo alquilo ferior, o produto reaccional (éster carboxílico) é saponifi·· cado para o ácido carboxílico correspondente pela forma usual.

A saponificação é realizada tratando-se o composto da fórmula (IV) com uma solução de hidróxido de

metal alcalino, tal como, hidróxido de sódio, hidróxido de , potássio ou ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico em água, alcóois aquosos ou ácidos acético contendo ãgua a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente usado.

Os compostos de partida da fórmula (II) são também novos sendo obtidos de acordo com o esquema seguinte:

F

CL

(II¹)

- 8 -

(II")

_ Além disso, os compostos de fórmula (I) podem

ser convertidos, se se desejar, nos sais de amónio ou nos sais de metais do ácido carboxilico farmaceuticamente aceitáveis, tratando-se com ácido ou substâncias alcalinas. 0 ácido podem ser ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido metano-sulfónico, ácido oxálico, e ácido lático. Os sais de metais de ácido carboxilico podem ser por exemplo, sais de sódio, de potássio, de magnésio, de cálcio,

) de alumínio, de cério, de crómio, de cobalto, de cobre, de

ferro, de zinco, de platina e de prata.

Os compostos da fórmula (I), hidratos e sais dos mesmos podem ser usados como medicamentos na forma conve_n cional de preparações farmacêuticas que podem ser, por exemplo comprimidos, cápsulas, pós, ungentos, supositórios, injecções ou gotas para os olhos, apropriadas para a administração por via oral, parentérica, entérica ou local.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar ainda a presente invenção sem contudo a limitarem de qualquer forma.

10

Exemplo 1

N-(3-cloro-4-fluorfeni1)acetamida

A 3-cloro-4-fluorani1ina ( 100 g ) adicionou-se lentamente anidrido de ácido acético ( 200 ml ). Depois de se ter deixado ficar a repousar durante 30 minutos, vazou-se a mistura reaccional sobre 1 litro de água.

Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e recristalizou-se a partir de etanol aquoso para dar o composto do título ( 119,4 g ) ponto de fusão 118-119^SC.

Exemplo 2

N-(3-cloro-4-flúor-6-nitrofeni1)acetamida

A uma solução de N-(3-cloro-4-fluorfeni1)acetamida (55 g) em ácido sulfúrico concentrado ( 165 ml ) adiconou-se gota a gota ácido nítrico concentrado ( densidade 1,42, 154 ml ) a 5-10^eC, durante uma hora com agitação num banho de sal e gelo. Depois de se agitar durante 1 hora à mesma temperatura, vazou-se a mistura reaccional sobre água com gelo. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração lavou-se suficientemente com água e recristalizou-se a partir de acetonitrilo para dar o composto do título ( 48,9 g ) sob a forma de agulhas amarelas; ponto de fusão 114-115^SC. Análise (%) para ΟθΗθΟΙΕ^Ο^. Calculada ( Encontrada);

C 41,31 (41,48); H 2,60 (2,52); N 12,04 (12,13).

Exemplo 3

3-cloro-4-flúor-6-nitroani1ina

11

Levou-se a refluxo durante 2,5 horas, uma solu ção de N-(3-cloro-4-flúor-6-nitrofenil)acetamida ( 30 g ) em ácido clorídrico concentrado ( 50 ml ) e etanol ( 200 ml ).

A mistura reaccional adicionou-se água'ÇQm gelo ( 300 ml ) e recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se para dar o composto do titulo ( 24,9 sob a forma de agulhas amarelas; ponto de fusão 149,5-150^0. Análise (%) para CgH^ClFNgOg.Calculada (Encontrada): C, 37,82 (37,85); H, 2,11 (2,03); N, 14,70 (14,80).

9)

Exemplo 4

2,3-dicloro-4-flúor-6-nitroani1ina

Numa solução de 3-cloro-4-flúor-6-nitroani1ina (14,3 g) em ácido acético (150 ml fez-se borbulhar gás de cloro a 18-20⁹C durante 70 minutos. Vazou-se a mistura reaccional sobre água com gelo ( 300 ml ) e recolheu-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e recristalizou-se a partir de etanol para dar o composto do título (14,33 g ) sob a forma de agulhas amarelas; ponto de fusão 161sc.

Análise (%) para C^H^C1₂FNgOg. Calculada (Encontrada): C, 32,03 (32,17); H, 1,34 (1,26); N 12,45 (12,65).

Exemplo 5

2,3,4-tricloro-5-fluornitrobenzeno

A uma mistura de cloreto cúprico anidro (13,58 g)

e nitrito de butilo terciário (12,4 g ) em acetonitrilo anidra

12

ro

(100 ml) adicionou-se em porções 2,3-dicloro-4-flúor-6-nitro anilina (18,05 g) a 6u-o2-C uurante 3u minutos. Depois de se agitar durante 30 minutos a 60-65^eC, vazou-se a mistura reaccional sobre ácido clorídrico diluído frio a 10% (300 ml e extrai-se com benzeno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico diluído e ãgua, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por destilação para dar o composto do título (17,26 g); ponto de ebulição 137-142^eC/27 mmHg.

Ressonância nuclear magnética (</em CDC1 ), 7,65 (d, J=7,5 Hz).

Exemplo 6

3-cl oro-2,4,5-trifluornitrobenzeno

A uma suspensão de fluoreto de potássio (64,9 g) em dimeti1-sulfóxido anidro (230 ml) adicionou-se

2,3,4-tricloro-5-f1úor-nitrobenzeno (54,4 g) a 140^sC e agitoi -se à mesma temperatura durante 10 minutos. Vazou-se a mistura reaccional sobre água com gelo (700 ml) e extrai-se com ét

er

de petróleo. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água , com uma solução aquosa de carbonato de potássio e em seguida com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concen trado. 0 resíduo resultante foi destilado para dar o composto do título (9,7 g) ponto de ebulição 95-108⁹C/30 mmHg.

Ressonância nuclear magnética (ciem CDClg), 7,94 (ddd, J=6,7, 7,6, 9,0 Hz)

3-cloro-2-ciclopropilamino-4,5-difluornitrobenzeno

Exemplo 7

Adicionou-se, gota a gota, uma solução de ciclo propilamina (2,8 g) e trietilamina (5,1 g) em tolueno anidro (20 ml), a uma solução de 3-cloro-2,4,5-trifluornitrobenzeno (9,7 g) em tolueno anidro (30 ml) a 3-5^sC durante 40 minutos com agitação. Depois de se agitar durante 3 horas à mesma tem peratura, vazou-se a mistura reaccional sobre água com gelo (150 ml) e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrou-se. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em gel de silica usando n-hexano-diclorome tano como eluente para dar o composto do título (4,4 g), sob a forma de um óleo vermelho.

Ressonância nuclear mangética H

.3,0-3,2 (IH, m-M ), 7,19 9,9 Hz, 5-H).

(</em CDCip,

(1H,s,NH), 7,85 (1H, dd, J=8,2?

Exemplo 8

N-(2-cloro-3,4-difluor-6-nitrofeni1)-N-ciclopropilacetamida

A 3-cloro-2-ciclopropilamino-4,5-difluornitrobenzeno (4,4 g) adicionou-se anidrido acético (15 ml) de uma vez e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida vazou-se sobre água com gelo (100 ml). Decompos-se o anidrido acético em excesso com carbonato de potássio em pó e em seguida deixou-se ficar a mistura durante a noite a 5⁹C.

ι I

Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e recristalizou-se a partir _ue acetato de etilon-hexano para dar o composto do título (2,7 g); ponto de fusão 98-99,5^eC.

Análise (%) para ^HgClF^N^O^. Calculada (Encontrada): C,45,46 (45,56); H, 3,12 (3,00); N, 9,64 (9,69).

Exemplo 9

N-( 2-cloro-3,4-difluorfeni1)-N-ciclopropi1-acetamida

Hidrogenou-se durante 40 minutos a 2-3^QC à pressão atmosférica num banho de gelo, uma mís+ura de N-(2-cloro-3,4-difluor-6-nitrofenil)-N-ciclopropi1acetamida (2,7 g) e paládio-carvão a 10% (0,5 g) em etanol (50 ml). Filtrou -se o catalisador e concentrou-se o filtrado. Em seguida, secou-se o residuo cristalino resultante em vácuo, à temperja tura ambiente, durante 10 horas. Adicionou-se gota a gota uma solução do resíduo em dimetilformamida anidra (15 ml), a uma solução de nitrito de butilo terciário (1,72 g) em dimetilformamida anidra (10 ml) a 50-52^eC, durante 13 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à mesma temperatura durante 5 minutos, em seguida vazou-se sobre água com gelo e extrai-se com éter*A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água, com ácido clorídrico diluido e água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em gel de silica usando n-hexano-acetato de etilo como eluente e recristalizou-se a partir de éter de petróleo para dar o composto do título (0,44 g); ponto de fusão 60,5-61,5^eC.

Análise (%) para ^gOlF^O. Calculada (Encontrada): C, 53

(53,87); H, 4,10 (4,02); N, 5,70 (5,78).

78

15

Exemplo 10

N-ciclopropil-2-cloro-3,4-difluorani1ina

Aqueceu-se a 8u-100^aC, durante 6 horas, com agitação, uma solução de N-(2-cloro-3,4-difluorfenil )-N-ciclopropilacetamida (0,44 g) em ácido clorídrico diluído a 20% (7 ml) e em seguida arrefeceu-se. Vazou-se a mistura reaccional sobre água com gelo, alcalinizou-se com hidróxido

de sódio aquoso e extraiu-se com éter. Lavou-se a camada de éter com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e em áeguida concentrou-se. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em gel de silica usando éter de petróleo como eluente para dar o composto do título (100 mg) sob a forma de um óleo cor de laranja.

Exemplo 11

8-cloro-1-ciclopropi1-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxoquinolino·· -3-carboxilato de etilo.

Agitou-se durante 10,5 horas a 100-135^QC uma mistura de N-ciclopropil-2-cloro-3,4-difluoranilina ( 100 mg. e etóximetileno-malonato de dietilo ( 100 mg), com remoção do etanol gerado por passagem de azoto gasuso e em seguida arre feceu-se. Misturou-se com isto ácido polifosfórico ( 1 g) e agitou-se a mistura durante 3 horas a 125-135^aC. Depois de se arrefecer, vazou-se a mistura reaccional sobre água com gelo e extrai-se com clorofórmio. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com carbonato de potássio aquoso e água seco sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrada. Purificou-se o residuo resultante com cromatografia de gel de silica em camada fina usando éter como eluente para dar

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o composto do título (11 mg ) sob a forma de agulhas incolore ponto de fusão 160-162,5-C.

Ressonância nuclear magnética ( cf em CDC1 ), 1,0-1,5 ( 4H, m,

1,40 ( 3H, t, J = 7,0 Hz, -CH^), 4,1-4,4 (1H, m,

4,3? (2H, q, J = 7,0 Hz, -CHyCHp, 8,22 (1H, dd, J=8,8, 9,7 Hz

5-H) 8,66 (1H, s, 2-H).

Exemplo 12

2,3,4-tricloro-5-fluorani 1 ina

A uma suspensão de ferro em pó (54,6 g) em água (60 ml) adicionou-se lentamente, com agitação vigorosa a 50-60^eC, ácido clorídrico concentrado (6,7 ml). Depois dé se ter misturado etanol (150 ml) adicionou-se em porções à suspensão a 60-70^sC durante uma hora, 2,3,4-tricloro-5-fluornitrobenzeno (75,1 g). Depois de se ter agitado durante uma hora a 80⁹C, filtrou-se a mistura reaccional quente e lavou-se o material insolúvel sucessivamente com etanol quente (100 ml) e benzeno (300 ml). Combinaram-se o filtrado e os líquidos de lavagem e misturaram-se com água com gelo. Recolheu-se o resíduo orgânico resultante e extraiu-se a camada de Sgua com benzeno ( 200 ml ). Lavaram-se _{as camadas orgânl}.

cas com água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentraram-se. Recristalizou-se o residuo resultante a partir de n-hexano para dar o composto do título (58,6 g) sob a forma de agulhas castanho claro.

Ponto de fusão 118-120^QC.

Exemplo 13

2,3,4-tricloro-5-fluorbenzonitrilo

17

i

A una suspensão de 2,3,4-tricloro-5-fluorani: na (43,8 g) em ácido clorídrico concentrado ( 300 ml ) adicionou-se, com agitação vigorosa, nitrito de sódio ( 21,1 g) em água ( 50 ml ) a -2/vO⁹C, durante 20 minutos. Depois de se ter agitado durante 30 minutos, vazou-se a mistura sobre água com gelo ( 300 ml ) contendo tetrafluorborato de sódio ( 67,2 g ), agitou-se vigorosamente e em seguida deixou-se ficar durante 30 minutos num banho de gelo. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração e lavou-se sucessivamerr te com água fria e éter. Adicionou-se a este precipitado aina relo indistinto em porções durante 30 minutos a uma solução de cianeto cuproso ( 36,5 g ), cianeto de potássio (53,0 g) e carbonato de sódio ( 11,1 g ) em água ( 300 ml ) com agita ção vigorosa ã temperatura ambiente. Depois de se ter agitado a mistura durante 30 minutos, adicionou-se benzeno ( 300 ml) à suspensão e em seguida agitou-se a mistura durante 15 minutos. Recolheu-se o material insóluvel por filtração e lavou-se com benzeno ( 150 ml). Combinaram-se o filtrado e os líquidos de lavagem e lavaram-se sucessivamente com cianec de potássio aquosooa 20% e água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentraram-se. Recristalizou-se o residuo resultante a partir de n-hexano- para dar o compo£ to do título ( 27 g ) sob a forma de agulhas castanho claro; ponto de fusão 97-99⁹C.

Exempjbo 14

3-cloro-2,4,5-trifluorbenzonitrilo

A uma solução de fluoreto de potássio ( 31,7 g) em dimetil-sulfóxido ( 100 ml) com agitação a 130⁹C, adicioníjj -se 2,3,4-tricloro-5-fluorbenzonitrilo ( 15 g ) e em seguida agitou-se a mistura durante 1,5h a 140⁹C. Depois de se ter

arrefecido, vazou-se a mistura reaccional em água com gelo ( 300 ml ), e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para dar o composto do título ( 11,9 g ) sob a forma de um óleo castanho pálido.

Exemplo 15

3-cloro-2,4,5-trifluorbenzamida

Levou-se a refluxo durante 80 minutos, uma solução de 3-cloro-2,4,5-trifluorbenzonitrilo ( 11,9 g ) em brometo de hidrogénio a 30% e ácido acético ( 150 ml ), vazo|j -se sobre água com gelo ( 350 ml ) e extraiu-se com éter. Lavou-se a camada de éter sucessivamente com uma solução de Jil dróxido de potássio IN e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em gel de silica eluindo com n-hexano acetato de etilo para dar o composto do título ( 3,97 g ); ponto de fusão 110-113,5⁹C.

Exemplo 16

Acido 3-cloro-2,4,5-trif1uor-benzóico

Agitou-se a 125-135^SC durante 9 horas, uma mistura de 3-cloro-2,4,5-trifluorbenzamida ( 3,97 g ) e ácido sulfúrico 18N ( 20 ml ) e em seguida vazou^se em água com gelo ( 100 ml ).· Depois de ter ficado a repousar durante a noite, recolheu-se o precipitado resultante por filtração. Extraiu-se a água mãe com éter, e secou-se a camada de éter sobre sulfato de sódio anidro, em seguida concentrou-se e misturou-se com o precipitado. Filtrou-se uma solução do

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precipitado e resíduo acima em diclorometano ( 150 ml ) através de uma almofada de celite e concentrou-se o filtrado para dar o composto do título ( 2,38 g );

ponto de fusão 115-116SC.

Análise (%) para c₇ ^H2^C1F3⁰2‘ ^Calculada (Encontrada): C, 39,9· (40,18); H, 0,96 (0,80).

Exemplo 17

Cloreto de 3-cloro-2,4,5-trifluorbenzoilo

Levou-se a refluxo durante 2,5 horas, uma solução de ácido 3-cloro-2,4,5-trifluorbenzóico ( 2,38 g )

em cloreto de tionilo ( 10 ml) e em seguida concentrou-se. Purificou-se o residuo resultante por destilação em atmosfera de azoto para dar o composto do titulo ( 1,99 g ):

ponto de ebulição 88⁹C/19 mmHg.

Exemplo 18

3-cloro-2,4,5-trifluorbenzoi1-malonato de dietilo

Adicionaram-se aparas de magnésio (0,22 g ) e tetracloreto de carbono (0,1 ml) a etanol absoluto ( 1,5 ml A suspensão em agitação adicionou-se, gota a gota, uma solução de dietil-malonato ( 1,4 g ) e etanol absoluto ( 2 ml) em tolueno ( 6 ml) durante 28 minutos a 47-60^sC. Agitou-se a mistura durante 80 minutos e em seguida arrefeceu-se num banho de acetona e gelo seco. Adicionou-se, gota a gota, à solução resultante, a -12a/ -8⁹C, durante 13 minutos, uma solução de cloreto de 3-cloro-2,4,5-trifluorbenzoilo ( 1,99 g ) em tolue no anidro ( 2 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas a -10a/ -5^SC, deixou-se ficar durante a noite â temperatura

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ambiente e em seguida misturou-se com água goto gelb (6>ml) côntepdo ácido sulfúrico concentrado ( 0,4 ml). Recolheu-se a camada orgânica resultante e extraiu-se a camada de água com toluenó. Lavou-se a camada orgânica combinada com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrou-se para dar o composto do título (3,35,g) sob a forma de um óleo amarelo pálido.

Exemplo 19

3-cloro-2,4,5-trifluorbenzoi1-acetato de etilo

A uma emulsão de 3-cloro-2,4,5-trifluorbenzoi . -malonato de dietilo (3_#05 g) em. ãgua ( 4 ml·)» adicionou-se ácido p-tolueno-sulfónico ( 4 mg ) e levou-se a refluxo duran te 4 horas com agitação vigorosa. Depois de se ter arrefecido, extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano. Lavou·· -se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de só dio anidro e concentrou-se. Recristalizou-se o residuo a par tir de éter-n-hexano para dar o composto do titulo (1,22 g); ponto de fusão 80-83^sC.

Análise (%) para ^c-| .j^Hg^clF3⁰3· Calculada (Encontrada): C, 47,0 (46,96); H, 2,87 (2,77).

Exemplo 20

2-(3-cloro-2,4,5-trifluorbenzoil)-3-etóxiacrilato de etilo

Agitou-se a 118-143^eC durante 3 horas, uma mistura de 3-cloro-2,4,5-trifluorbenzoil-acetato de etilo (1,22 g), ortoformato de etilo (0,97 g) e anidrido acético (1,12 g) e em seguida concentrou-se para dar 0 composto do titulo (1,4 g) sob a forma de um óleo amarelo.

Exemplo 21

2- (3-cloro-2,4,5-trif1uorbenzoi1)-3-ciclopropi1amino-acri1 ato de etilo

A uma solução de 2-(3-cloro-2,4,5-trifluorbeji zoil)3-etóxi-acrilato de etilo (1,4 g ) em etanol absoluto ( 3ml), adicionou-se uma solução de ciclopropilamina (0,26 g) em etanol absoluto ( 2 ml) a 5-10²C durante 15 minutos. Deixou-se ficar a mistura a 5^SC durante 1,5 horas e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração. Concentrou-se o filtrado, misturou-se com o precipitado e em seguida recria talizou-se a partir de éter de petróleo para dar o composto do título (1,09 g);

ponto de fusão 84-85,5^eC.

Análise (%) para C₁₅H₁₃C1FgNOg. Calculada (Encontrada):

C, 51,8/1 (51,76); H, 3,77 (3,74); N, 4/03 (4,03).

Exemplo 22

8-cloro-1-ciclopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina -3-carboxilato de etilo.

A uma solução de 2-(3-cloro-2,4,5-trifluorbeja zoi1)-3-ciclopropilamino-acrilato de etilo (1,09 g) em dimeti .formamida anidra (5 ml), adicionou-se fluoreto de sódio (0,21 g). Agitou-se a mistura a.130-156^sC durante 3,5 horas e em seguida vazou-se sobre água com gelo ( 50 ml) e recolhei -se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com água e recristalizou-se a partir de acetato de etilo para dar o composto do titulo (0,96 g); ponto de fusão 158-159^SC.

22

Análise (%) para ^c-j5^H-j2^C1F2^N03’ ^Calculada (Encontrada):

C, 54,98 (54,96); H, 3,69 (3,57); N, 4,27 (4,25).

Exemplo 23

Acido 8-cloro-1-ciclopropi 1-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxoqui nolino-3-carboxí1ico

Levou-se a refluxo durante uma hora, uma mi_s tura de 8-cloro-1-ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidro-4-ox£ quinolino-3-carboxilato de etilo (0,24 g), ácido acético (2 ml), água (1,5 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,25 m e em seguida vazou-se em água com gelo. Recolheu-se o preci pitado resultante por filtração e lavou-se sucessivamente com água e éter para dar o composto do título (0,17 g); ponto de fusão 194-195-0·=·

Análise (%) para Ο^ΗθΟ^ΝΟ^. Calculada (Encontrada): C, 52,11, (52,00); H 2,69 (2,53); N, 4,67 (4,64).

Exemplo 24

8-Cloro-1-ciclopropi1-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-pi pera zinil)-quinolino-3-carboxilato de etilo.

A uma solução de piperazina anidra (0,39 g) € dimetil-sulfóxido, adicionou-se 8-cloro-1-ciclopropil-6,7-diflúor-1,4-dihidror4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo (0,30 g) e em seguida agitou-se a 50~60⁵C durante 75 minutos Depois de se ter arrefecido, misturou-se a mistura com cloroformio (10 ml) e uma solução aquosa de carbonato de potássio. recolheu-se a camada orgânica resultante e extraiu-se a camada de água com clorofórmio ( 5ml), 3 vezes. Extraiu-se a camada orgânica combinada com ácido clorídrico a 3% (í ml), 3 vezes. Ajustou-se o pH da camada de água a 10-11 com

23

hidróxido de sódio aquoso e extraiu-se rapidamente com clorofórmio. Lavou-se a camada de clorofórmio com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Triturou-se o residuo com acetona (10 ml) e recolteu-se o precipitado resultante por filtração para dar o composto do título (0,08 g) sob a forma de agulhas incolores;

ponto de fusão 184-186^SC.

Análise (%) para ^Cig^H2i^CiFN3°3· ^Calculada (Encontrada):

C, 57,94 (57,85); H, 5,37 (5,20); N, 10,67 (10,58).

Exemplo 25

Acido 8-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)quinolino-3-carboxílico e seu cloridrato.

Agitou-se a 80-85³C durante 30 minutos, uma suspensão de 8-cloro-1-ciclopropi1-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxc -7-(1-piperazinil)-quinolino-3-carboxilato de etilo ( 70 mg) numa solução 1N de hidróxido de sódio ( 1,5 ml). Tratou-se a solução quente resultante com carvão e filtrou-se. Neutralizou-se o filtrado com ácido acético e em seguida deixou-se ficar durante a noite. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração para dar o composto do título ( 42 mg ) sob a forma de prismas incolores;

ponto de fusão 244,5-246,5^SC (decomp.).

Análise (%) para C _yH ₁ ?C 1 FNgOgϋ₂θ Calculada(Encontrada):

C, 53,20 (53,29); H, 4,99 (4,70); N, 10,95 (10,88).

Depois da adição clorídrico concentrado ( 5 gotas) à água mãe acima, recolheu-se o precipitado resultaji te por filtração e lavou-se sucessivamente com água fria e éter para dar o seu cloridrato ( 13 mg) sob a forma de pri_s mas incolores; ponto de fusão 260⁹C (decomp.).

Análise (%) para C^H^CIFN^O^.HCI. Calculada (Encontrada):

C, 50,76 (50,66); H, 4,51 (4,55); N, 10,45 (10,37).

Exemplo 26

8-cloro-1-ciclopropi1-6-flúor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperji zini1)-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo.

A reacção de 8-c1oro-1 -cic1 opropi1-6,7-diflúor1_T4-dihidro-4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo (0,30 g) com N-meti1-piperazina (0,19 g), de forma semelhante ao Exem pio 24, deu o composto do título (0,12 g), sob a forma de agji lhas castanho claro, depois de recristalização do produto impuro a partir de acetato de etilo;

ponto de fusão 197-198⁹C.

Análise (%) para C₂₍₎H₂₃C1FN₃O₃. Calculada (Encontrada):

C, 58,90 (58,84); H, 5,68 (5,67); N, 10,30 (10,24).

Exemplo 27

Acido 8-cloro-1-ciclopropil-6-fiúor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1·· -piperazini1)-4-oxoquinolino-3-carboxí1ico e seu cloridrato.

A saponificação de 8-cloro-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-dihidro-7-(4-meti11-piperazini1)4-oxoquinolino-3-carboxilato de etilo (110 mg), de forma semelhante ao Exemp^O 25, deu o composto do título ( 2 mg), sob a forma de agulha:; castanho claro, depois de se recuperar por filtração a partir da mistura reaccional neutralizada.

25

MS. (m/e): 381 (M⁺ + 2), 379 (M⁺), 335, 299.

E depois, a adição de várias gotas de ácido clorídrico concentrado à água mãe acima, deu o seu cloridrato ( 79 mg), sob a forma de agulhas incolores;

ponto de fusão 218^eC (decomp.)

Análise (%) para C_jθΗ.j_gC 1 FN_g0₃.HC 1.4/5 H₂0: C, 50,20 (50,13) H 5,05 ( 4,75); N, 9,76 (9,79).

Experiência 1. Espectros antibactericidas.

A activida.. antibactericida, foi determinada com o método normal recomendado pela Japan Society of Chemotherapy.

Os resultados foram revelados na Tabela 1.

Os números entre parêntesis indicam a proporção de actividade de cada um dos presentes compostos pela da Ciprofloxacina.

0 presente composto, Exemplo 25 e 27, revelou uma actividade antibactericida muito maior contra as bactérias anaérobias e aeróbias Gram-positivas parasitas do que os correspondentes compostos que tem um átomo de hidrogénio (Ciprofloxacina) ou de flúor (composto de referência 1 e 2) na posição 8 da estrutura da quinolona.

Os compostos presentes revelaram também uma excelente actividade contra as bactérias Gram-negativas incluindo a Serratia marcescens e a Pseudomonas aeruginosa

ΤΑΒ,,ΕΙΑ

C F L X : Acido 1-ciclopropi1-6-flúor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazini1)quinolino-3-carboxí1ico (Ciprofloxacin)

Referência - 1 : Acido 1-ciclopropi1-6,8-diflúor-1i4-dihidro -4-oxo-7-(1-piperazini1)quinolino-3-carboxí 1 ico

Referência - 2 : Acido 1-ciclopropil-6,8-diflúor-1,4-dihidro -7 - (4-met i 1 -1 - piperazini 1 )-4-oxoqiiinolino-3-carboxílico.

* 3

Claims

REIVINDICAÇÕES

1^â - Processo para a preparação de derivados do ácido quinolino-carboxí1ico da fórmula

COOH

em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; os se hidratos e sais de adição de ácidos ou sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se condensar um composto da fórmula (II)

COOR¹

1

em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo infe rior e X é um átomo de halogénio, com uma amina secundária da fórmula (III)

ΛΛ

em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e

ή

quando R é um grupo alquilo inferior, se caso se pretenda

- 29

o produto condensado com obtenção do ácido carboxilico da fórmula.
2â - Processo para a preparação de uma compo sição farmacêutica bactericida, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1,com um agente veicular inerte farmaceu ticamente aceitavel.