CN103709100A - 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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王小明
冯议
田欣
李松
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Abstract

本发明涉及一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，该方法包括将喹诺酮化合物与氯化试剂反应，氯化反应条件温和，氯化剂的可选种类多，避免了苛刻的反应条件，减少了反应步骤，操作简单，提高了反应产率，具有工业应用价值。

Description

一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，它是用于制备喹诺酮抗生素药物的原料中间体。 
背景技术
如结构式(Ia)的8-氯代喹诺酮衍生物是制备喹诺酮羧酸衍生物的原料中间体，该化合物在抗革兰氏阴性菌和阳性菌方面具有令人理想的效果，并且它们对需氧菌和厌氧菌都具有较强的活性和广谱作用。该化合物吸收充分，而且对细胞的毒性较低，有广阔的应用前景制备8-氯代喹诺酮衍生物根据原料中是否含氯可以分为两种： 
1、中国专利CN1201459A从3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯开始合成8-氯-6-氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。 
Figure BSA0000099675980000011
该反应环合时温度高，容易产生杂质，产率降低，并且要得到高纯度的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸相当困难，其难以合成，所以这种化合物作为原料似乎没有经济价值，难以进行大规模生产。 
2、发表于有机化学杂志(Org Process Res&Dev2006，4，751)提供了8-氯喹诺酮化合物新的合成方法，从2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料，合成8-氯-6-氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。 
该法关键步骤是在8位进行选择性氯化，但是由于7位的取代氨基较活泼，用氯化容易开环产生杂质，并且难以除去。反应条件比较苛刻。 
发明内容
本发明的目的是提供一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，该方法简单，经济而又容易操作，该方法具有较高的实际应用价值。 
本发明所述8-氯代喹诺酮衍生物的化学结构如式(Ia)： 
Figure BSA0000099675980000022
R1选自氢、C1～C5烷基、C3～C5脂环烃或以下的基团之一： 
其中， 
R2选自氢原子或C1-C4烷基； 
R3选自氢、氟、氯、溴或碘； 
R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、被氟或氯取代的C1-C4 烷基、C1-C3烷氧基、被氟或氯取代的C1-C3烷氧基、氨基或被C1-C3烷基取代的氨基按以下步骤制备： 
(1)当R2为C1-C4烷基时，以式(IIa)化合物为原料，将式(IIa)化合物溶解在溶剂中，在催化剂作用下，0-100℃温度下与氯化试剂反应而得R2为C1-C4烷基的式(Ia)化合物； 
Figure BSA0000099675980000031
R2’选自C1-C4的烷基；反应式如下： 
Figure BSA0000099675980000032
此式中，R2＝R2’； 
(2)当R2为氢时，将步骤(1)所得的R2为C1-C4烷基的式(Ia)化合物在极性溶剂中水解而得R2为氢的式(Ia)化合物。 
反应式如下： 
Figure BSA0000099675980000033
此式中R2为C1-C4烷基。 
所述原料式(IIa)化合物在加热或室温或低温条件下，与过量的氯化试剂反应2-3h，即可得到R2为C1-C4烷基的式(Ia)氯化剂的用量一般为原料化合物式(IIa)的1-2倍的摩尔当量。氯化试剂选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、二氯二甲基海英(DCH)、三氯异氰脲酸(TCCA)、双氧水盐酸体系、氯气、氯化亚砜。 
所述催化剂选自浓硫酸、浓硝酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁中的一种或多种混合物。 
步骤(1)中所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、硫酸、醋酸中的一种或多种混合溶剂。 
步骤(2)中水解所需极性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇中的一种或多种混合溶剂。 
式(Ia)8-氯代喹诺酮衍生物用一般的化学方法从反应混合物中分离出来例如用萃取的方法，将萃取物洗涤，用硅胶柱色谱法分离，以及重结晶。 
8-氯代喹诺酮衍生物可作为制备喹诺酮抗生素的药物的原料中间体。 
本方法中所用的原料式(IIa)可由以下两种合成路线得到： 
Figure BSA0000099675980000041
R2、R3定义如上。 
R9选自氟、氯或溴，R2、R3定义如上。 
本方法采用氯化试剂将原料8位氯化为氯原子，氯化反应条件温和，氯化剂的可选种类多，避免了传统方法进行8位氯代的苛刻反应条件，减少了反应步骤，操作简单，提高了反应产率，具有工业应用价值。 
具体实施方式
以下所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明专利构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。 
下面通过实施例对本发明作进一步详细的说明。 
实施例1：6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(II1)的合成 
将6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(2.7g)、DMF(30ml)、碳酸钾(2.8g)加入反应瓶中，搅拌下缓慢滴加溴乙烷(1.8g).于70℃～80℃反应4h，冷却到室温，过滤，用于氯甲烷重结晶得6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(2.5g)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)1.45(t，3H)1.52(t，3H)4.33(m，2H)4.51(m，2H)7.1(s，1H)8.0(s，1H)8.9(s，1H) 
实施例2：6，7-二氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(II 2)的合成 
Figure BSA0000099675980000052
将3-(6-氨基-3，5-二氟-2-氨基吡啶)-2-(2，4，5-三氟苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯(5.6g.)溶解于NMP中，加入无水LiCl(1g)和DBU(1.84g)，室温搅拌，HPLC监测反应完全。将反应液倒入水中析出固体6，7-二氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(3.6g) 
1HNMR(CDCl3，300MHz)1.43(t，3H)4.15(s，2H)4.35(m，2H)6.51(s，1H)6.92(s，1H)7.83(s，1H)8.82(s，1H)。 
实施例3-7 
Figure BSA0000099675980000053
Figure BSA0000099675980000061
实施例8：8-氯-6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸酯(I1)的合成 
在室温下将NCS(0.5g)与二氯甲烷混合，将其缓慢滴加到6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(1.8g)，加热回流，然后加入1.5％NaHCO3溶液稀释，分液，提取有机相，用10％亚硫酸钠溶液洗涤，干燥，减压蒸馏得固体(1.3g)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)1.42(t，3H)1.54(t，3H)4.36(m，2H)4.64(m，2H)7.66(d，1H)实施例9：8-氯-6，7-二氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-二氧-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(I2)的合成 
在室温下将NCS(0.52g)与浓硫酸乙酸甲酯混合，将其缓慢滴加到6，7-二氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(1.82g)的乙酸甲酯混合液中，HPLC监测反应至完全，然后加入1.5％NaHCO3溶液稀释，分液，提取有机相，用10％亚硫酸钠溶液洗涤，干燥，减压蒸馏得固体(1.64g)。 
1HNMR(CDCl3，300MHz)1.43(t，3H)4.15(s，2H)4.35(m，2H)6.51(s，1H)7.83(s，1H)8.82(s，1H)。 
实施例10-14 
Figure BSA0000099675980000072
Figure 2

Claims (6)

1.一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，其化学结构如式(Ia)：
Figure FSA0000099675970000011
其中，R1选自氢、C1～C5烷基、C3～C5脂环烃或选自以下的芳基基团之一：
R2选自氢原子或C1-C4烷基；
R3选自氢、氟、氯、溴或碘；
R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、被氟或氯取代的C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、被氟或氯取代的C1-C3烷氧基、氨基或被C1-C3烷基取代的氨基：
其特征在于按以下步骤制备：
(1)当R2为C1-C4烷基时，以式(IIa)化合物为原料，将式(IIa)在催化剂作用下，0-100℃温度下与氯化试剂反应而得R2为C1-C4烷基的式(Ia)化合物；
Figure FSA0000099675970000013
R2’选自C1-C4的烷基；
(2)当R2为氢时，将步骤(1)所得的R2为C1-C4烷基的式(Ia)化合物在极性溶剂中水解而得R2为氢的式(Ia)化合物。
2.根据权利要求1所述的8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的氯化试剂选自N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、二氯二甲基海英(DCH)、二氯异氰脲酸(TCCA)、双氧水盐酸体系、氯气、氯化亚砜。
3.根据权利要求2所述的8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的催化剂选自浓硫酸、浓硝酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁中的一种或多种混合物。
4.根据权利要求3所述的8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、硫酸、醋酸中的一种或多种混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、正于醇、异丙醇、异丁醇中的一种或多种混合溶剂。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)或步骤(2)所得的反应产物经萃取，洗涤，用硅胶柱色谱法分离，随后重结晶，得8-氯代喹诺酮衍生物。
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