CN103044397A - 一种合成贝西沙星的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗感染药物贝西沙星的合成方法，是以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料,先将L型氨基己内酰胺与1-环丙基-6，7-二氟-4氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸缩合得到(R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂卓-1-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3喹啉甲酸再经氯磺酸氯化得到最终产品贝西沙星，本发明所阐述的贝西沙星的合成新方法，其制备方法简单，反应容易控制，中间体稳定，易得，收率较高，有利于工业化生产和储运。

Description

一种合成贝西沙星的新方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种贝西沙星的制备方法。

背景技术

贝西沙星的化学名为(R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂环庚烯-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸，其结构式为：

贝西沙星是一种治疗细菌性结膜炎的广谱抗菌剂。与其他喹诺酮类药物相比,其对易引发结膜炎的G+菌和G-菌、厌氧菌具有等效或较强的抗菌作用,对于某些对喹诺酮类药物产生耐药性的菌种,同样具有抗菌作用。贝西沙星(besifloxacin hydrochloride)由美国博士伦公司(Bausch&Lomb Inc.)研发，于2009年5月28日经美国食品药品管理局批准上市。该药商品名为Besi-vance，是0.6%的贝西沙星盐酸盐混悬液，用于治疗细菌性结膜炎，属于新一代氟喹诺酮类抗菌素。贝西沙星在临床试验中显示出非常好的杀菌效果，并且对引起细菌性结膜炎的眼部致病菌有广谱抗菌活性。

  已有的合成路线主要以5-氯-2,4-二氟苯甲酸为原料经酯化，关环，缩合，取代等一系列反应合成目标化合物贝西沙星，其中，中间体II可由不同的原料经不同合成方法制得，见美国专利US2008176834和世界专利WO2008091752还有更早专利报道（EP0230946A2）以3，4-二氟苯胺为起始原料经一系列的化学反应得到中间体II。 该路线的关键中间体是由起始原料5-氯-2,4,-二甲基苯甲酸为原料得到的，因为氯的反应活性较低，在反应的过程中不易发生亲核取代，因此反应的时间长，反应条件苛刻，且收率较低，工业化生产的成本较高。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，提供一种廉价，易得，收率高，操作简便，副产物少纯化效率高等优点，适合大生产使用的制备贝西沙星新方法。

本发明通过如下的路线实施.

本发明先将L型己内酰胺与化合物II连接得到贝西沙星结构中的侧链化合物中间体III，再将化合物III与氯磺酸反应，得到最终产物贝西沙星，反应式如下所示：

本发明提供了一条操作简便，收率较高，成本低，适合于工业化生产的合成路线，可以替代现有的路线，具体如下。

（1） 在合成贝西沙星重要中间体II过程中时，我们选用2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料与传统报道的5-氯-2，4 -二氟苯甲酸相比较，三氟苯甲酸廉价易得，可以大大降低生产的成本。

（2） 选用起始原料三氟甲苯在本发明实施过程中，相较于5-氯-2，4.-二氟苯甲酸为起始原料，在以乙腈为溶剂与L型己内酰胺缩合的关键步骤中，由于氟反应的活性较高，在缩合反应过程中更容易离去，使得反应更容易进行，反应时间缩短，且反应条件温和，收率达到93%，收率有较大提高。

（3） 与传统贝西沙星合成路线相比，本路线选择在最后一步引入氯原子，可以减少因为过早引入氯而引发的副反应的几率，可以大大提高反应收率。

（4） 选用L-型赖氨酸甲酯为起始原料合成贝西沙星的侧链胺时，反应过程中未见消旋，并且在引入该侧链到贝西沙星后能够保持构型不变，与传统合成工艺相比减少了手性拆分的工艺，大大降低的生产成本。

具体实施方式

下面以实例来阐述本发明：

实施例1  L型赖氨酸甲酯（VI）。

将L型赖氨酸（1.46g，0.01mol）溶解在甲醇（20ml）中，在常温下向该反应液中滴加二氯亚砜，滴加完毕后，在室温下反应2小时，TLC检测反应完成后，将反应液浓缩，得到化合物VI的粗品（1.5g，收率84.4%）。

实施例2  L型氨基己内酰胺（VII）。

将L型赖氨酸甲酯（1.6g，0.01mol）溶解在甲醇（40ml）中，充分搅拌使得固体原料充分溶解，再向反应液中加入（1.08g，0.02mol）甲醇钠，在常温下搅拌均匀，在室温下反应5小时，再升温到80℃反应12个小时，再降温至0℃，有白色固体析出来，过滤，用少许甲醇洗涤，得到化合物VII的粗品（0.98g，收率76.6%）。

实施例3  (R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂卓-1-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3喹啉甲酸(III)。

将中间体II（2.83g，0.01mol）溶解在乙腈(30ml)中，搅拌至中间体II溶解完全后，向反应液中缓慢滴加侧链L型氨基己内酰胺（2.58g，0.02mol），在滴加完毕后，向反应液中加入三乙胺（3.03g，0.03mol）搅拌充分，加热回流反应10小时，TLC检测反应完成后，将反应液浓缩，加入80ml的二氯甲烷，用NaCl饱和溶液（50ml*3）洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，将反应液浓缩，得到化合物III的粗品（2.8g，收率77.9%）。

实施例4 (R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂卓-1-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3喹啉甲酸(III)。

将中间体II（2.83g，0.01mol）溶解在乙腈(30ml)中，搅拌至中间体II溶解完全后，向反应液中缓慢滴加侧链L型氨基己内酰胺（2.58g，0.02mol），在滴加完毕后，向反应液中加入碳酸钾（2.76g，0.02mol）搅拌充分，加热回流反应10小时，TLC检测反应完成后，将反应液浓缩，加入80ml的二氯甲烷，用NaCl饱和溶液（50ml*3）洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，将反应液浓缩，得到化合物III的粗品（2.5g，收率69.6%）。

实施例5  (R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂卓-1-基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3喹啉甲酸(III)。

将中间体II（2.83g，0.01mol）溶解在乙腈(30ml)中，搅拌至中间体II溶解完全后，向反应液中缓慢滴加侧链L型氨基己内酰胺（2.58g，0.02mol），在滴加完毕后，向反应液中加入吡啶（2.37g，0.03mol）搅拌充分，加热回流反应10小时，TLC检测反应完成后，将反应液浓缩，加入80ml的二氯甲烷，用NaCl饱和溶液（50ml*3）洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物III的粗品（3.0g，收率83.5%）。

实施例6  (R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂环庚烯-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(贝西沙星)。

反应釜加入氯仿(50ml)作为反应溶剂，在搅拌的情况下加入固体原料(III)(3.59g， 0.01mol)，待中间体（III）溶解完全，在冰浴下滴加氯磺酸，在冰浴下搅拌1小时，逐步升温至常温搅拌6小时，再于回流温度反应6小时，TLC检测反应完成后，将反应液降温至0℃，有白色固体析出，过滤，用少量的二氯甲烷洗涤，得到贝西沙星的粗品（3.65g，93.01%）。

实施例7  (R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂环庚烯-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(贝西沙星)。

反应釜加入氯仿(50ml)作为反应溶剂，在搅拌的情况下加入固体原料(III)(3.59g， 0.01mol)，待中间体（III)溶解完全，在冰浴下滴加氯磺酸在冰浴下搅拌1小时，逐步升温至常温搅拌6个小时，再于回流温度反应12个小时，TLC检测反应完成后，将反应液降温至0℃，有白色固体析出，过滤，用少量的二氯甲烷洗涤，得到贝西沙星的粗品（3.05g，77.22%）。

Claims (7)

1.一种结构式如下的贝西沙星的合成方法由如下步骤组成：

（a） 化合物II或以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料经一系列酯化环化缩合得到中间体II；

（b） L型氨基己内酰胺与1-环丙基-6，7-二氟-4氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸缩合得到贝西沙星的重要中间体III；

（c） 化合物III经氯磺酸氯化得到化合物I。

2.如权利要求1所述合成贝西沙星的方法，其特征在于步骤（a）化合物II选用的起始原料为2，4，5-三氟苯甲酸。

3.如权利要求1所述的贝西沙星的合成方法，其特征在于步骤（a）中缩合的反应温度为0-100℃，反应时间为1-24小时。

4.如权利要求1所述的贝西沙星的合成方法，其特征在于步骤（c）通过氯磺酸直接在化合物III的苯环上引入氯。

5.如权利要求1所述的贝西沙星的合成方法，其特征在于步骤（b）中化合物II与L型氨基己内酰胺缩合，使用的去酸剂为有机碱，具体为醇钠，三乙胺，三正丁胺，吡啶，三丙基胺中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的贝西沙星的合成方法，其特征在于步骤（b）中化合物II与L型氨基己内酰胺缩合，使用的去酸剂为无机碱，具体为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，氢氧化钡，氢氧化镁，氢氧化钙，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯中的一种或几种。

7.如权利要求1所述的贝西沙星的合成方法，其特征在于步骤（b）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，苯，甲苯，二甲苯，二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃，乙二醇，乙醚，乙二醇二甲醚中的一种或几种。