CN110483433A - 4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑甲基‑5‑乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法。具体方法包括将N‑乙氧草酰丙氨酸乙酯与有机溶剂混合，降温，加入含有三苯基膦、碘和碱的溶液，然后升高温度继续保温反应，加入淬灭剂用于终止反应；进行分离处理，得到N‑乙氧草酰丙氨酸乙酯。本发明采用三苯基膦、碘与碱作为反应试剂，减少了剧毒品的使用，反应条件温和，反应收率高，对设备无特殊要求，成本低且收率高。

Description

4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成方法，尤其涉及一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法。
背景技术
4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯是合成维生素B6的中间体之一，其主要以N-乙氧草酰丙氨酸乙酯为原料，经环合反应制备得到。其分子式如下：
已知有多种合成4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的方法。其中，中国专利CN109305946A的合成路线为在反应釜中依次加入甲苯、N-乙氧草酰丙氨酸乙酯及三乙胺，后升温并缓慢滴加三氯氧磷，滴加完毕升温并保温一段时间，降温，加水进行终止，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。美国专利US3560516的合成路线为在氯仿溶液中加入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯及三乙胺，然后滴加氧氯化碳(光气)的氯仿溶液，滴完升温并保温一段时间，加水终止反应，分层，氯仿层减压蒸馏得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯，收率约为70％。
CN109305946A使用三氯氧磷制备4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯；CN102060801A使用三光气制备4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯；CN105985297A使用固体光气制备4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。其中的三氯氧磷属于剧毒品，在空气中形成有毒的酸雾，与水可发生剧烈反应甚至爆炸，且反应时间长，温度较高，能耗较大；三光气或光气(氧氯化碳)属于剧毒类气体，高浓度吸入可造成肺水肿，且对环境造成污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高收率、低成本、低毒性的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成工艺。
为实现上述目的，本发明提供一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
S1.将N-乙氧草酰丙氨酸乙酯与有机溶剂混合，降温，加入含有三苯基膦、碘和碱的溶液，然后升高温度继续保温反应；
S2.加入淬灭剂用于终止反应；
S3.进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
进一步，所述S1步骤中，所述有机溶剂为卤代烃，所述卤代烃选自1～2个碳原子的卤代烃或卤代芳烃的一种；优选的，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。
进一步，所述S1步骤中，所述降温的温度为-20～10℃；优选的，所述降温的温度为-10～10℃；更优选的，所述降温的温度为-10～5℃。
进一步，所述S1步骤中，所述碱为胺类、芳香胺类、吡啶类中的一种；优选的，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、2,4,6-三甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺。
进一步，所述S1步骤中，所述N-乙氧草酰丙氨酸乙酯：三苯基膦：碘：碱的摩尔比例为1：(1～3)：(1～3)：(2～6)；优选的，所述N-乙氧草酰丙氨酸乙酯：三苯基膦：碘：碱的摩尔比例为1：(1～2)：(1～2)：(2～4)。
进一步，所述S1步骤中，所述升高温度是指温度达到15～30℃；优选的，所述升高温度是指温度达到15～25℃；更优选的，所述升高温度是指温度达到20～25℃。
进一步，所述S1步骤中，所述保温反应的时间为6～24小时，优选的，所述保温反应的时间为8～20小时；更优选的，所述保温反应的时间为8～16小时。
进一步，所述S2步骤中，所述淬灭剂为Na2S2O3溶液；
任选的，所述S2步骤中，进一步还加入酸溶液用于终止反应。
进一步，所述S3步骤中，所述分离处理为：将S2步骤后形成的分层的水层用有机溶剂萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液及水分别洗涤有机层至pH为7～8，再用无水Na2SO4干燥，浓缩，减压蒸馏。
进一步，所述S3步骤中，所述有机溶剂为卤代烃，所述卤代烃选自1～2个碳原子的卤代烃或卤代芳烃的一种；优选的，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。
本发明使用三苯基膦、碘与碱作为反应试剂，减少了剧毒品的使用，反应条件温和，反应收率高，对设备无特殊要求，成本低且收率高，在本发明的具体实施方式中，收率达到87.5～94.3％。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：
S1.将N-乙氧草酰丙氨酸乙酯与有机溶剂混合，降温，加入含有三苯基膦、碘和碱的溶液，然后升高温度继续保温反应；
S2.加入淬灭剂用于终止反应；
S3.进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
进一步，所述S1步骤中，所述有机溶剂为卤代烃，所述卤代烃选自1～2个碳原子的卤代烃或卤代芳烃的一种；优选的，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。
进一步，所述S1步骤中，所述降温的温度为-20～10℃；优选的，所述降温的温度为-10～10℃；更优选的，所述降温的温度为-10～5℃。
进一步，所述S1步骤中，所述碱为胺类、芳香胺类、吡啶类中的一种；优选的，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、2,4,6-三甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺。
进一步，所述S1步骤中，所述N-乙氧草酰丙氨酸乙酯：三苯基膦：碘：碱的摩尔比例为1：(1～3)：(1～3)：(2～6)；优选的，所述N-乙氧草酰丙氨酸乙酯：三苯基膦：碘：碱的摩尔比例为1：(1～2)：(1～2)：(2～4)。
进一步，所述S1步骤中，所述升高温度是指温度达到15～30℃；优选的，所述升高温度是指温度达到15～25℃；更优选的，所述升高温度是指温度达到20～25℃。
进一步，所述S1步骤中，所述保温反应的时间为6～24小时，优选的，所述保温反应的时间为8～20小时；更优选的，所述保温反应的时间为8～16小时。
进一步，所述S2步骤中，所述淬灭剂为Na2S2O3溶液；
任选的，所述S2步骤中，进一步还加入酸溶液用于终止反应。
进一步，所述S3步骤中，所述分离处理为：将S2步骤后形成的分层的水层用有机溶剂萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液及水分别洗涤有机层至pH为7～8，再用无水Na2SO4干燥，浓缩，减压蒸馏。
进一步，所述S3步骤中，所述有机溶剂为卤代烃，所述卤代烃选自1～2个碳原子的卤代烃或卤代芳烃的一种；优选的，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。
实施例1
在250ml四口烧瓶中加入10g(0.04604mol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，40ml二氯甲烷，降温至-5℃，将含有24.2g(0.09226mol)三苯基膦、23.4g(0.09220mol)碘和18.7g(0.1848mol)三乙胺的二氯甲烷溶液20ml慢慢滴加至反应瓶中，滴加完升温至25℃保温8小时，加入7.7ml含量为37.5％w/w的盐酸，加入40％w/w的硫代硫酸钠溶液40ml，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，用40ml饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯8.95g，含量92.28％，收率90.05％。收率的计算公式如下：
针对实施例1，其收率为：(8.95g*92.28％)/(199.21*0.04604)＝90.05％。
对比例
A、三苯基膦为10.3g(0.03927mol)，碘为9.9g(0.03901mol)，三乙胺为18.7g(0.1848mol)。其余同实施例1。含量为90.65％，收率为62.31％。
B、三苯基膦为24.2g(0.09226mol)，碘为23.4g(0.09220mol)，三乙胺为7g(0.06918mol)。其余同实施例1。含量为88.70％，收率为66.60％。
C、三苯基膦为10.3g(0.03927mol)，碘为23.4g(0.09220mol)，三乙胺为18.7g(0.1848mol)。其余同实施例1。含量为90.34％，收率为63.04％。
实施例2
将二氯甲烷换成三氯甲烷，降温至5℃，保温温度换成15℃，保温时间换成24小时，余同实施例1，得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯9.06g，含量94.42％，收率93.27％。
实施例3
将降温温度换成10℃，保温温度换成30℃，保温时间改为6小时，余同实施例1，得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯9g，含量93.74％，收率91.98％。
实施例4
将18.7g(0.1848mol)三乙胺改为22.4g(0.1848mol)2,4,6-三甲基吡啶，保温20小时，余同实施例1，得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯9.11g，含量93.18％，收率92.55％。
实施例5
将二氯甲烷改为氯苯，18.7g(0.1848mol)三乙胺改为22.4g(0.1848mol)N,N-二甲基苯胺，余同实施例1，得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯9.01g，含量93.10％，收率91.46％。
实施例6
在250ml四口烧瓶中加入10g(0.04604mol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，40ml二氯甲烷，降温至-20℃，将含有12.7g(0.04842mol)三苯基膦、12.2g(0.04807mol)碘和12.4g(0.09594mol)N,N-二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液20ml慢慢滴加至反应瓶中，滴加完升温至20℃保温8小时，反应完后加入40％w/w的硫代硫酸钠溶液40ml，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，用40ml饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯8.91g，含量90.07％，收率87.5％。
实施例7
在250ml四口烧瓶中加入10g(0.04604mol)的N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，40ml二氯甲烷，降温至-10℃，将含有36.2g(0.1380mol)三苯基膦、35g(0.1379mol)碘和27.9g(0.2757mol)三乙胺的二氯甲烷溶液20ml慢慢滴加至反应瓶中，滴加完升温至22℃保温16小时，反应完加入15.3ml含量为37.5％w/w的盐酸，加入40％w/w的硫代硫酸钠溶液80ml，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，用40ml饱和碳酸氢钠溶液及水各洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯9.20g，含量94.01％，收率94.30％。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将N-乙氧草酰丙氨酸乙酯与有机溶剂混合，降温，加入含有三苯基膦、碘和碱的溶液，然后升高温度继续保温反应；
S2.加入淬灭剂用于终止反应；
S3.进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。
2.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述有机溶剂为卤代烃，所述卤代烃选自1～2个碳原子的卤代烃或卤代芳烃的一种；优选的，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。
3.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述降温的温度为-20～10℃；优选的，所述降温的温度为-10～10℃；更优选的，所述降温的温度为-10～5℃。
4.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述碱为胺类、芳香胺类、吡啶类中的一种；优选的，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、2,4,6-三甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺。
5.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述N-乙氧草酰丙氨酸乙酯：三苯基膦：碘：碱的摩尔比例为1：(1～3)：(1～3)：(2～6)；优选的，所述N-乙氧草酰丙氨酸乙酯：三苯基膦：碘：碱的摩尔比例为1：(1～2)：(1～2)：(2～4)。
6.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述升高温度是指温度达到15～30℃；优选的，所述升高温度是指温度达到15～25℃；更优选的，所述升高温度是指温度达到20～25℃。
7.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中，所述保温反应的时间为6～24小时，优选的，所述保温反应的时间为8～20小时；更优选的，所述保温反应的时间为8～16小时。
8.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S2步骤中，所述淬灭剂为Na2S2O3溶液；
任选的，所述S2步骤中，进一步还加入酸溶液用于终止反应。
9.权利要求1所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S3步骤中，所述分离处理为：将S2步骤后形成的分层的水层用有机溶剂萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液及水分别洗涤有机层至pH为7～8，再用无水Na2SO4干燥，浓缩，减压蒸馏。
10.权利要求9所述的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述S3步骤中，所述有机溶剂为卤代烃，所述卤代烃选自1～2个碳原子的卤代烃或卤代芳烃的一种；优选的，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或氯苯。
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