CN107698589A - 一种阿德呋啉的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿德呋啉的制备新方法,涉及一种9‑((2‑氯‑6‑氟苯基)甲基)‑9H‑嘌呤‑6‑胺的制备方法。该方法依次包括如下步骤:采用腺嘌呤为原料,先与BOC酸酐反应,保护6位的氨基,然后再与甲磺酰基保护的2‑氯‑6‑氟苄醇进行取代反应,然后再水解得到产品。本发明提出了一条新的合成路线,所用原料来源广泛充足,价格便宜、反应得到的产品纯度高,颜色好,有较强的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及阿德呋啉的制备方法,涉及一种9-((2-氯-6-氟苯基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺的制备方法。
背景技术
即使是在现代畜牧业中,在饲养的家畜和家禽的过程中,家畜和家禽很容易受到寄生虫感染而引发一系列疾病,从而影响到所养家禽和家畜的产量和质量,严重者可能引发瘟疫,对畜牧业的破坏是巨大的。近年来全球畜牧业对寄生虫感染引起的疾病及其治疗的投入较以前大量提高,抗寄生虫类的兽药也广泛应用于畜牧业。
西方大型制药公司由于药残及绿色养殖的理念,已很少开发新的抗寄生虫药物,这些均导致我国市场上可使用的抗寄生虫药物越来越少。
阿德呋啉为一种广谱抗寄生虫药物,是新一代的化工合成的药物,其主要结构与其他抗寄生虫药物不同,与其他药物无交叉耐药性。作为一种新的广谱抗寄生虫药物,该产品已经进入到三期临床实验阶段,并且临床效果较好。
产品目前没有较为成熟的工艺,基本都是实验室小试路线,较为关键的工艺条件和技术都掌握在外国跨国公司手中。
我司在总结了国内外相关经验的基础上,我们提出了一条新的路线,采用腺嘌为原料,先与BOC酸酐反应,保护6位的氨基,然后再与甲磺酰基保护的2-氯-6-氟苄醇进行取代反应,然后再水解得到产品。采用的各种原料也是市场价格合适并且供应充足的,整条路线基本无三废产生,符合绿色化学的理念,减轻了环保的压力,同时得到的产品也纯度较高,外观较同类产品颜色更好,具有较好的工业前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的一种重要的抗寄生虫兽药阿德呋啉的制备方法。
为达上述目的,我们进行了一系列实验,提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下 :
一种阿德呋啉的制备新方法,其特征在于:以式(I)表示的阿德呋啉按照如下步骤获得:
,
Ⅱ I
A.6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)的制备
在反应器中加入腺嘌呤1倍、无水DMF 5-8倍(重量比)和碳酸钾1.20-1.55倍(重量比),搅拌均匀后再在室温下分批加入BOC酸酐1.61-1.95倍(重量比),加入过程不断搅拌,保持温度不超过35℃,加入完毕后继续搅拌并升温至50-55℃,继续反应6-10小时,反应结束后,减压除去大部分溶剂DMF,剩余的反应物加入到冷水中,继续搅拌2小时,过滤收集析出的固体,为6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)粗品,干燥后无需纯化可直接用于下一步反应。
B.阿德呋啉(Ⅰ)的制备
在反应器中加入6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)1倍,四氢呋喃8-15倍(重量比)、三乙胺0.42-0.52倍(重量比)和离子液体0.1-0.2倍(重量比),搅拌均匀后分批加入2-氯-6-氟苄基甲磺酸酯1.01-1.05倍(重量比),加入完毕后升温回流反应6-10小时,反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃,将残余物倒入到冷水中,用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相经干燥后浓缩得到Boc保护的阿德呋啉粗品。离子液体的种类为3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐,1,3-二乙基咪唑硫酸氢盐和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种
将上一步得到的Boc保护的阿德呋啉粗品全部加入到10%的稀盐酸5倍(重量比)中,然后升温至60-70℃搅拌反应10-16小时,反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶物,水相用碳酸钾溶液调节至pH=9,再继续搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,为阿德呋啉粗品,精品经过甲醇重结晶可得到阿德呋啉精品。
本发明的优点:
1.本发明采用的采用了一条新的合成路线,有较为明显的商用意义。且各步原料均为市售,来源广泛,供应充足。
2.本发明反应选择性好,可以有效避免腺嘌呤上3位出现的副产物,可有效的提高原料的利用率,并大幅提高产品的质量。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的:
实施例1
A.6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)的制备
在反应器中加入腺嘌呤(135g,1.0mol)、无水DMF(1850g)和碳酸钾(207g,1.5mol),搅拌均匀后再在室温下分批加入BOC酸酐(261.6g,1.2mol),加入过程不断搅拌,保持温度不超过35℃,加入完毕后继续搅拌并升温至50-55℃,继续反应10小时,反应结束后,减压除去大部分溶剂DMF,剩余的反应物加入到冷水中,继续搅拌2小时,过滤收集析出的固体,为6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)粗品,干燥后得到白色或淡黄色固体214.6g,收率约91.3%,无需纯化可直接用于下一步反应。取小样精制后检测。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ:1.37(9H,s),7.88(1H,s),8.19(1H,s),9.22(1H,s)。ESI-MS(m/z):236 (M+H)。
B.阿德呋啉(Ⅰ)的制备
在反应器中加入6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)(235g,1.0mol),四氢呋喃(3500g),三乙胺(121.2g,1.2mol)和3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐(47g),搅拌均匀后分批加入2-氯-6-氟苄基甲磺酸酯(245.6g,1.03mol),加入完毕后升温回流反应10小时,反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃,将残余物倒入到冷水中,用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相经干燥后浓缩得到Boc保护的阿德呋啉粗品。
将上一步得到的Boc保护的阿德呋啉粗品全部加入到10%的稀盐酸(1175g)中,然后升温至60-70℃搅拌反应16小时,反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶物,水相用碳酸钾溶液调节至pH=9,在继续搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,干燥后得到阿德呋啉粗品,粗品经甲醇精制后得到白色固体220.5g,收率约79.5%,为产品阿德呋啉,经HPLC检测含量大于98%。
1H NMR (d-DMSO,400MHz) δ:5.51(2H,s),6.97-7.06(3H,m),7.40-7.47(2H,m),7.85(1H,s),8.20(1H,s); ESI-MS(m/z):278.5(M+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)的制备方法如下:
在反应器中加入腺嘌呤(135g,1.0mol)、无水DMF(1200g)和碳酸钾(138g,1.0mol),搅拌均匀后再在室温下分批加入BOC酸酐(218g,1.0mol),加入过程不断搅拌,保持温度不超过35℃,加入完毕后继续搅拌并升温至50-55℃,继续反应6小时,反应结束后,减压除去大部分溶剂DMF,剩余的反应物加入到冷水中,继续搅拌2小时,过滤收集析出的固体,为6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)粗品,干燥后得到白色或淡黄色固体189.3g,收率约80.6%,无需纯化可直接用于下一步反应。取小样精制后检测。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ:1.37(9H,s),7.88(1H,s),8.19(1H,s),9.22(1H,s)。ESI-MS(m/z):236 (M+H)。
实施例3
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)的制备方法如下:
在反应器中加入腺嘌呤(135g,1.0mol)、无水DMF(1600g)和碳酸钾(179.4g,1.3mol),搅拌均匀后再在室温下分批加入BOC酸酐(239.8g,1.1mol),加入过程不断搅拌,保持温度不超过35℃,加入完毕后继续搅拌并升温至50-55℃,继续反应8小时,反应结束后,减压除去大部分溶剂DMF,剩余的反应物加入到冷水中,继续搅拌2小时,过滤收集析出的固体,为6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)粗品,干燥后得到白色或淡黄色固体197.8g,收率约84.2%,无需纯化可直接用于下一步反应。取小样精制后检测。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ:1.37(9H,s),7.88(1H,s),8.19(1H,s),9.22(1H,s)。ESI-MS(m/z):236 (M+H)。
实施例4
其他步骤与实施例1相同,只是A步骤的6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)的制备方法如下:
在反应器中加入腺嘌呤(135g,1.0mol)、无水DMF(1400g)和碳酸钾(138g,1.0mol),搅拌均匀后再在室温下分批加入BOC酸酐(261.6g,1.2mol),加入过程不断搅拌,保持温度不超过35℃,加入完毕后继续搅拌并升温至50-55℃,继续反应10小时,反应结束后,减压除去大部分溶剂DMF,剩余的反应物加入到冷水中,继续搅拌2小时,过滤收集析出的固体,为6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)粗品,干燥后得到白色或淡黄色固体200.6g,收率约85.4%,无需纯化可直接用于下一步反应。取小样精制后检测。
1H NMR (CDCl3,400MHz) δ:1.37(9H,s),7.88(1H,s),8.19(1H,s),9.22(1H,s)。ESI-MS(m/z):236 (M+H)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的阿德呋啉(Ⅰ)的制备方法如下:
在反应器中加入6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)(235g,1.0mol),四氢呋喃(1900g),三乙胺(101g,1.0mol)和3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐(23.5g),搅拌均匀后分批加入2-氯-6-氟苄基甲磺酸酯(238.5g,1.0mol),加入完毕后升温回流反应6小时,反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃,将残余物倒入到冷水中,用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相经干燥后浓缩得到Boc保护的阿德呋啉粗品。
将上一步得到的Boc保护的阿德呋啉粗品全部加入到10%的稀盐酸(1175g)中,然后升温至60-70℃搅拌反应10小时,反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶物,水相用碳酸钾溶液调节至pH=9,在继续搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,干燥后得到阿德呋啉粗品,粗品经甲醇精制后得到白色固体172.4g,收率约62.1%,为产品阿德呋啉,经HPLC检测含量大于98%。
1H NMR (d-DMSO,400MHz) δ:5.51(2H,s),6.97-7.06(3H,m),7.40-7.47(2H,m),7.85(1H,s),8.20(1H,s); ESI-MS(m/z):278.5(M+H)。
实施例6
在反应器中加入6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)(235g,1.0mol),四氢呋喃(2700g),三乙胺(111.1g,1.1mol)和3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐(35g),搅拌均匀后分批加入2-氯-6-氟苄基甲磺酸酯(243.3g,1.02mol),加入完毕后升温回流反应8小时,反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃,将残余物倒入到冷水中,用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相经干燥后浓缩得到Boc保护的阿德呋啉粗品。
将上一步得到的Boc保护的阿德呋啉粗品全部加入到10%的稀盐酸(1175g)中,然后升温至60-70℃搅拌反应13小时,反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶物,水相用碳酸钾溶液调节至pH=9,在继续搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,干燥后得到阿德呋啉粗品,粗品经甲醇精制后得到白色固体194.8g,收率约70.2%,为产品阿德呋啉,经HPLC检测含量大于98%。
1H NMR (d-DMSO,400MHz) δ:5.51(2H,s),6.97-7.06(3H,m),7.40-7.47(2H,m),7.85(1H,s),8.20(1H,s); ESI-MS(m/z):278.5(M+H)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的阿德呋啉(Ⅰ)的制备方法如下:
在反应器中加入6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)(235g,1.0mol),四氢呋喃(3000g),三乙胺(111.1g,1.1mol)和1,3-二乙基咪唑硫酸氢盐(35g),搅拌均匀后分批加入2-氯-6-氟苄基甲磺酸酯(243.3g,1.02mol),加入完毕后升温回流反应9小时,反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃,将残余物倒入到冷水中,用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相经干燥后浓缩得到Boc保护的阿德呋啉粗品。
将上一步得到的Boc保护的阿德呋啉粗品全部加入到10%的稀盐酸(1175g)中,然后升温至60-70℃搅拌反应15小时,反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶物,水相用碳酸钾溶液调节至pH=9,在继续搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,干燥后得到阿德呋啉粗品,粗品经甲醇精制后得到白色固体186.2g,收率约67.1%,为产品阿德呋啉,经HPLC检测含量大于98%。
1H NMR (d-DMSO,400MHz) δ:5.51(2H,s),6.97-7.06(3H,m),7.40-7.47(2H,m),7.85(1H,s),8.20(1H,s); ESI-MS(m/z):278.5(M+H)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同,只是B步骤的阿德呋啉(Ⅰ)的制备方法如下:
在反应器中加入6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)(235g,1.0mol),四氢呋喃(3000g),三乙胺(101g,1.0mol)和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐(35g),搅拌均匀后分批加入2-氯-6-氟苄基甲磺酸酯(240.9g,1.01mol),加入完毕后升温回流反应9小时,反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃,将残余物倒入到冷水中,用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相经干燥后浓缩得到Boc保护的阿德呋啉粗品。
将上一步得到的Boc保护的阿德呋啉粗品全部加入到10%的稀盐酸(1175g)中,然后升温至60-70℃搅拌反应12小时,反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶物,水相用碳酸钾溶液调节至pH=9,在继续搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,干燥后得到阿德呋啉粗品,粗品经甲醇精制后得到白色固体204.9g,收率约73.8%,为产品阿德呋啉,经HPLC检测含量大于98%。
1H NMR (d-DMSO,400MHz) δ:5.51(2H,s),6.97-7.06(3H,m),7.40-7.47(2H,m),7.85(1H,s),8.20(1H,s); ESI-MS(m/z):278.5(M+H)。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非用来限定本发明的范围,凡依本发明所做的均等变化与修饰,皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (1)
1.一种阿德呋啉的制备新方法,其特征在于:以式(I)表示的9-((2-氯-6-氟苯基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺按照如下步骤获得:
Ⅱ I
A.6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)的制备
在反应器中加入腺嘌呤1倍、无水DMF 5-8倍(重量比)和碳酸钾1.20-1.55倍(重量比),搅拌均匀后再在室温下分批加入BOC酸酐1.61-1.95倍(重量比),加入过程不断搅拌,保持温度不超过35℃,加入完毕后继续搅拌并升温至50-55℃,继续反应6-10小时,反应结束后,减压除去大部分溶剂DMF,剩余的反应物加入到冷水中,继续搅拌2小时,过滤收集析出的固体,为6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)粗品,干燥后无需纯化可直接用于下一步反应;
B.阿德呋啉(Ⅰ)的制备
在反应器中加入6-N-Boc-腺嘌呤(Ⅱ)1倍,四氢呋喃8-15倍(重量比)、三乙胺0.42-0.52倍(重量比)和离子液体0.1-0.2倍(重量比),搅拌均匀后分批加入2-氯-6-氟苄基甲磺酸酯1.01-1.05倍(重量比),加入完毕后升温回流反应6-10小时,反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃,将残余物倒入到冷水中,用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,有机相经干燥后浓缩得到Boc保护的阿德呋啉粗品;
离子液体的种类为3-甲基-1-乙基咪唑硫酸氢盐,1,3-二乙基咪唑硫酸氢盐和3-丁基-1-乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种
将上一步得到的Boc保护的阿德呋啉粗品全部加入到10%的稀盐酸5倍(重量比)中,然后升温至60-70℃搅拌反应10-16小时,反应完毕后冷却至室温,过滤除去不溶物,水相用碳酸钾溶液调节至pH=9,再继续搅拌30分钟,过滤收集析出的固体,为阿德呋啉粗品,精品经过甲醇重结晶可得到阿德呋啉精品。
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CN108676005A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-10-19 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种高纯度9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1547214A (en) * | 1977-08-09 | 1979-06-06 | Merck & Co Inc | Purine derivatives |
US4171440A (en) * | 1977-10-20 | 1979-10-16 | Merck & Co., Inc. | Process for purification of 9-(2,6-dihalobenzyl)adenines |
US4423219A (en) * | 1980-11-14 | 1983-12-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of purine derivatives and intermediates therefor |
CN102532138A (zh) * | 2012-02-17 | 2012-07-04 | 曾明华 | 一种抗球虫药物阿德呋啉的合成方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1547214A (en) * | 1977-08-09 | 1979-06-06 | Merck & Co Inc | Purine derivatives |
US4171440A (en) * | 1977-10-20 | 1979-10-16 | Merck & Co., Inc. | Process for purification of 9-(2,6-dihalobenzyl)adenines |
US4423219A (en) * | 1980-11-14 | 1983-12-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of purine derivatives and intermediates therefor |
CN102532138A (zh) * | 2012-02-17 | 2012-07-04 | 曾明华 | 一种抗球虫药物阿德呋啉的合成方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108676005A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-10-19 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种高纯度9-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-9h-嘌呤-6-胺的制备方法 |
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Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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