KR100881890B1 - 사포그렐레이트 염산염의 제조방법 - Google Patents

사포그렐레이트 염산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

항혈액응고제로서 유용한 비벤질 유도체인 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염("사포그렐레이트 염산염")의 신규한 제조방법이 개시된다. 상기 사포그렐레이트 염산염의 제조방법은 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염과 숙신산 무수물을, 반응 용매에 녹지 않는 염산염을 형성할 수 있는 유기염기의 존재 하에, 물과 섞일 수 있는 비극성, 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 단계; 반응이 완료된 후, 생성된 유기염기의 염산염을 제거하는 단계; 및 유기염기의 염산염이 제거된 여과액에 염산 수용액을 첨가하는 단계를 포함한다.
사포그렐레이트, 비벤질유도체, 항혈액응고제

Description

사포그렐레이트 염산염의 제조방법{Process for preparation of Sarpogrelate HCl salt}
본 발명은 사포그렐레이트 염산염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항혈액응고제로서 유용한 비벤질 유도체인 (±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염(이하, "사포그렐레이트 염산염"이라 한다)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 사포그렐레이트 염산염(Sarpogrelate.HCl)은 프로스타글란딘(prostaglandins) I2 활성을 증가시켜, 혈전증의 억제 및 치료에 효과적으로 사용된다.
Figure 112007033159170-pat00001
상기 사포그렐레이트 염산염의 통상적인 제조방법은 미쯔비시 케미칼 인더스트리즈의 미국특허 제4,599,419호(1986. 7. 8)에 개시되어 있다. 상기 미국특허에 개시된 방법에 있어서는, 여러 단계를 거쳐, 중간체로서 하기 화학식 2의 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염을 제조한 후, 제조된 중간체의 염산염을 중화하여 염을 제거하여 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질의 형태로 전환한 다음, 하기 화학식 3의 숙신산 무수물과 반응시키고, 무수 염산 가스를 에틸아세테이트에 포집하여 20% 염산 에틸아세테이트 용액을 제조한 후, 상기 반응 혼합물에 가하여, 사포그렐레이트 염산염을 제조하였다.
Figure 112007033159170-pat00002
Figure 112007033159170-pat00003
상기 반응은, 정제 및 분리를 위하여, 화학식 2의 염산염 화합물을 중화한 후 추출하고, 추출 용액 중의 수분을 제거하기 위하여, 탈수 공정을 수행하여야 하며, 반응 용매의 대치를 위하여, 추출 용매를 감압증류하여 제거한 후, 다시 반응 용매를 가하여야 하므로, 반응을 위한 전처리 과정에 시간과 비용이 많이 소모되는 단점이 있다. 또한, 반응 후에는, 염산염을 제조하기 위하여, 부식성 및 독성이 매우 강한 염산 가스를 에틸아세테이트에 포집한 용액을 사용하므로, 이의 제조가 용이하지 않고, 대량 생산 시 별도의 내부식성 장치를 구비해야 하는 등의 문제가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 중간체의 탈염 공정을 수행할 필요가 없는 사포그렐레이트 염산염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 맹독성 염산 가스를 사용할 필요가 없으므로, 제조공정이 온화하고 안전한 사포그렐레이트 염산염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 반응 공정이 단순하고, 고순도 및 고수율의 사포그렐레이트 염산염을 경제적으로 대량 생산할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 상기 화학식 2로 표시되는 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염과 상기 화학식 3으로 표시되는 숙신산 무수물을, 반응 용매에 녹지 않는 염산염을 형성할 수 있는 유기염기의 존재 하에, 물과 섞일 수 있는 비극성, 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 단계; 반응이 완료된 후, 생성된 유기염기의 염산염을 제거하는 단계; 및 유기염기의 염산염이 제거된 여과액에 염산 수용액을 첨가하는 단계를 포함하는 사포그렐레이트 염산염의 제조방법을 제공한다. 여기서, 상기 용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 유기염기는 트리에틸아민인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따라, 사포그렐레이트 염산염((±)-2-[2-(3-카르복시프로피오닐옥시)-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염, (±)-2-[2-(3-Carboxypro pionyloxy)-3-dimethylaminopropoxy]-3'-methoxybibenzyl hydrochloride)을 제조하기 위해서는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (II)로 표시되는 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염(2-[2-hydroxy-3- dimethylaminopropoxy]-3'-methoxybibenzyl hydrochloride)과 화학식 (III)로 표시되는 숙신산 무수물을, 반응 용매에 녹지 않는 염산염을 형성할 수 있는 유기염기의 존재 하에, 물과 섞일 수 있는 비양성자성 용매 중에서 반응시킨다.
Figure 112007033159170-pat00004
상기 반응식 1에서, 숙신산 무수물은 화학식 (II)의 염산염 화합물에 대하여 1.0 ~ 1.2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 만일 숙신산 무수물의 사용량이 1.0 당량 미만이면, 반응이 완결되지 않으며, 숙신산 무수물의 사용량이 1.2 당량을 초과하면, 경제적으로 불리할 뿐, 특별한 이익이 없다. 상기 반응의 용매로는, 물과 섞일 수 있는 비양성자성 용매를 제한없이 사용할 수 있으며, 예를 들면, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세톤을 사용한다. 상기 용매는, 화학식(II) 화합물의 무게에 대하여 용매의 부피비로 약 4 ~ 10 배(ml/g)를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 용매의 사용량이 너무 적으면, 교반이 어려워질 수 있으며, 상기 용매의 사용량이 너무 많으면, 경제적으로 불리할 뿐, 특별한 이익이 없다. 상기 반응은 가열 환류하면서 수행될 수 있으며, 반응시간은 1 ~ 2시간이 적당하다. 만일 반응시간이 너무 짧으면 반응이 완결되기 어려우며, 반응시간이 너무 길면, 경제적으로 불리할 뿐, 특별한 이익이 없다.
상기 반응에 사용되는 유기염기로는, 그의 염산염이 반응 용매 중에서 용해되지 않는, 즉, 반응 용매에 녹지 않는 염산염을 형성할 수 있는 유기염기를 제한 없이 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 유기염기를 사용할 수 있다. 트리에틸아민 염산염은, 아세톤과 같은 용매 중에서 여과에 의하여 쉽게 제거될 수 있어, 최종 생성물에 대한 오염이 없다. 반면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염기를 사용할 경우, 이들이 탈염반응 후 중화되어 생성되는 H2O가 숙신산 무수물과 반응하게 되므로 이들의 사용은 바람직하지 않다. 또한 트리부틸아민, DBU(1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕운데스-7-엔) 등과 같이, 이들의 염산염이 유기 용매에 용해되는 유기염기를 사용하면, 반응에는 특별한 문제가 없으나, 이들의 염이 용해되어 있는 용액 중에서, 염산을 가하여 사포그렐레이트 염산염 결정을 석출시켜야 하므로, 이들의 염으로 최종 생성물이 오염될 우려가 있다. 따라서 비교적 고가의 유기염기의 사용과 정제 등의 추가적인 과정이 필요하게 되므로, 트리에틸아민과 같은, 유기염기의 염산염이 반응 용매에 용해되지 않는 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유기염기의 사용량은 화학식 (II)의 염산염 화합물에 대하여 0.1 ~ 1.0 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 만일 유기염기의 사용량이 0.1 당량 미만이면, 반응시간이 매우 길어지며 반응이 완결되기 어려우며, 유기염기의 사용량이 1.0 당량을 초과하면, 1.0 당량 이상의 유기염기는 용액 중에 존재하게 되므로, 이의 중화를 위해 염산을 추가로 가하여야 하며, 이의 결과로 이들의 염이 반응액에 존재하게 되므로, 최종 생성물이 오염될 우려가 있다.
반응이 완료되면, 생성된 유기염기의 염산염을 여과하여 제거한 후, 여과액에 염산 수용액을 첨가하고, 필요에 따라 여과하여, 사포그렐레이트 염산염 결정을 얻는다. 상기 염산 수용액으로는 진한 염산 수용액을 사용할 수 있고, 사용량은 생성된 사포그렐레이트에 대하여 1 내지 1.1 당량, 바람직하게는 1 당량의 염산이 투입되도록 하는 것이 바람직하다. 여기서 염산의 사용량이 너무 작으면, 미반응의 우려가 있고, 너무 많아도 특별한 이익이 없이 경제적으로 불리할 뿐이다.
본 발명에 따른 사포그렐레이트 염산염의 제조방법에 있어서, 목적물인 사포그렐레이트 염산염의 수율은 통상 94 ~ 95%이다. 본 발명에 따른 사포그렐레이트 염산염의 제조방법은, 종래의 방법에 비하여, 공정이 매우 단순하고, 고순도의 목적물을 높은 수율과 수득할 수 있다. 본 발명의 제조방법은, 물과 섞일 수 있는 유기 용매를 사용하고, 반응 용매 중에서 용해되지 않는 염산염을 형성할 수 있는 유기염기를 사용함에 의하며, (i) 반응의 출발물질인 화학식 (II) 화합물의 탈염과정을 수행할 필요없이, 화학식 (II) 화합물을 염산염 형태로 그대로 사용하며, (ii) 사포그렐레이트의 염산염을 제조하기 위한 염산도, 종래의 방법과 같이 에틸아세테이트에 염산가스를 포집하여 사용하는 것이 아니라, 진한 염산 수용액을 그대로 사용할 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발 명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 사포그렐레이트 염산염의 제조
2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염 7.32g (20mmol)과 숙신산 무수물 2.0g (20mmol)을 아세톤 60ml에 넣고, 트리에틸아민 2.79ml (20mmol)를 가하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 생성된 염을 여과하고, 여액에 진한 염산 1.74ml를 가하고, 생성되는 결정을 여과하고 60℃에서 건조하여, 백색의 목적화합물 8.82g(수율: 94.6%, mp: 139 ~ 142℃)을 얻었다.
[실시예 2] 사포그렐레이트 염산염의 제조
2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염 7.32g (20mmol)과 숙신산 무수물 2.0g (20mmol)을 테트라하이드로퓨란 60ml에 넣고, 트리에틸아민 2.79ml (20mmol)를 가하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 생성된 염을 여과하고, 여액에 진한 염산 1.74ml를 가하고, 생성되는 결정을 여과하고 60℃에서 건조하여, 백색의 목적화합물 8.77g(수율: 94.1%), 을 얻었다.
[비교예] 사포그렐레이트 염산염의 제조
미국특허 제4,599,419호의 실시예 2(compound 6)에 기재된 바와 같이, 탈 염 산염 형태의 2-[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로폭시]-3'-메톡시비벤질 5.51g을 25ml의 테트라히드로퓨란(THF)에 넣고, 숙신산 무수물 1.9g을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨 후, 반응이 완결되면, 반응용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 20ml의 클로로포름에 용해시켰다. 이 용액에 3.2ml의 20% HCl-에틸아세테이트 용액을 가한 후, 빙냉 하에서 80ml의 에틸에테르를 가하였다. 생성되는 결정을 여과한 후, 아세톤에서 재결정하여 목적화합물을 수득하였다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 사포그렐레이트 염산염의 제조방법은, 중간체의 탈염 공정을 수행할 필요가 없고, 맹독성 염산 가스를 사용할 필요가 없으므로, 제조공정이 온화하고 안전하다. 또한, 본 발명의 방법은, 반응 공정의 단계가 단순하고, 최소화되어 있으며, 고순도 및 고수율의 사포그렐레이트 염산염을 경제적으로 대량 생산할 수 있다.

Claims (3)

  1. 화학식 2로 표시되는 2-[2-하이드록시-3-디메틸아미노프로폭시]-3'-메톡시비벤질 염산염과 화학식 3으로 표시되는 숙신산 무수물을, 물과 섞일 수 있는 비양성자성 반응 용매 중에서, 상기 반응 용매에 녹지 않는 염산염을 형성할 수 있는 유기염기의 존재 하에, 반응시키는 단계;
    [화학식 2]
    Figure 112008066102445-pat00005
    [화학식 3]
    Figure 112008066102445-pat00006
    반응이 완료된 후, 생성된 유기염기의 염산염을 제거하는 단계; 및
    유기염기의 염산염이 제거된 여과액에 염산 수용액을 첨가하는 단계를 포함하는 사포그렐레이트 염산염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응 용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매인 것인 사포그렐레이트 염산염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기염기는 트리에틸아민인 것인 사포그렐레이트 염산염의 제조방법.
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