CN107311907A - 一种维格列汀异构体杂质的制备方法 - Google Patents

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刘宏亮
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Abstract

本发明公开了一种维格列汀异构体杂质的制备方法，涉及医药化工技术领域，步骤如下：S1、以D‑脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；S2、将反应产物(Ⅲ)和3‑氨基‑金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。本发明制备工艺简单，操作简便，反应时间短，后处理纯化简单有效，利于工业化生产，制备的维格列汀异构体杂质纯度高，HPLC检测纯度达到99.1％，通过对该维格列汀异构体杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。

Description

一种维格列汀异构体杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种维格列汀异构体杂质的制备方法。
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)是诺华公司(Novartis)开发的一个二肽基酶IV型(DDP-IV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准上市，2011年在中国上市。维格列汀，化学名为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，其化学结构式如下：
在维格列汀的质量标准中，其工艺杂质有以下几种：
1、维格列汀酰胺杂质，其结构式如下：
2、维格列汀二聚体杂质，其结构式如下：
3、维格列汀R-异构体杂质：1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(R)-甲腈
工艺杂质是制剂质量研究的关键因素之一。为了更好地对维格列汀的质量研究，非常有必要得到相应杂质的标准品，所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到维格列汀的质量及安全性。对于维格列汀杂质的合成意义重大，它可以用于维格列汀生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高维格列汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。目前，关于上述杂质的相关制备工艺在本领域中尚未有报道。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种维格列汀异构体杂质的制备方法，制备工艺简单，操作简便，反应时间短，后处理纯化简单有效。
本发明提出的一种维格列汀异构体杂质的制备方法，其技术方案如下：
一种维格列汀异构体杂质的制备方法，合成路线如下：
步骤如下：
S1、以D-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；
S2、将反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。
优选地，步骤S1中，将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20-30℃下反应1.5-2.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，在20-30℃下反应0.5-1.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；
优选地，步骤S2中，将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，在50-60℃下保温反应4.5-5.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，纯化。
优选地，所述步骤S1中旋干溶剂后，还包括加入乙酸乙酯溶解反应产物(Ⅲ)粗品，再旋干溶剂。
优选地，所述步骤S1中碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为1.5-4：1，优选为2：1。
优选地，所述步骤S1中D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1-1.2，优选为1：1.06；优选地，所述D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：1.2-2.0，优选为1：1.6。
优选地，所述步骤S1中纯化步骤如下：将反应产物(Ⅲ)粗品用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。
优选地，所述步骤S2中碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为3-6：1，优选为5.5：1。
优选地，所述步骤S2中反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.1。
优选地，所述步骤S2中纯化步骤如下：将目标产物(Ⅳ)用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物，加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，用乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，真空干燥，即得。
优选地，所述真空干燥的温度为30～40℃，干燥时间为2-4h，真空度为-0.06～-0.08MPa。
采用本发明的技术方案，其有益效果如下：本发明制备工艺简单，操作简便，反应时间短，后处理纯化简单有效，利于工业化生产，制备的维格列汀异构体杂质纯度高，HPLC检测纯度达到99.1％，通过对该维格列汀异构体杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。
具体实施方式
实施例
本发明提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，合成路线如下：
步骤如下：
S1、以D-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；
S2、将反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。
需要说明的是，在上述S1、S2步骤中同时可以加入其它用于收集产物、提高产率、提高产物纯度、去除杂质等的辅助步骤，如过滤、滤液的多次浓缩、洗涤、萃取、干燥等常见的辅助手段。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：
S1、将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20℃下反应1.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，在20℃下反应0.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；
S2、将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，在50℃下保温反应4.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，纯化。
实施例2
本发明提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：
S1、将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为1.5：1，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1，在25℃下反应1.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：1.2，在25℃下反应0.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；
S2、将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为3：1，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1，在55℃下保温反应4.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，再旋干溶剂，纯化。
实施例3
本发明提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：
S1、将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为2.5：1，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1.1，在25℃下反应2.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：1.5，在25℃下反应1.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，将反应产物(Ⅲ)粗品用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂；
S2、将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为5：1，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1.2，在55℃下保温反应5.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，再旋干溶剂，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物，加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，用乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，真空干燥，即得。
实施例4
本发明提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：
S1、将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为4：1，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1.2，在30℃下反应2.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：2.0，在30℃下反应1.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，将反应产物(Ⅲ)粗品用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂；
S2、将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为6：1，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1.5，在60℃下保温反应5.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，加入乙酸乙酯，搅拌溶解，再旋干溶剂，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物，加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，用乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，在35℃下真空干燥3h，真空度为-0.07MPa，即得。
实施例5
本发明提供一种维格列汀异构体杂质的制备方法，步骤如下：
S1、向500mL三口瓶中加入100mL四氢呋喃，25.4g碳酸钾，7.35g氯乙酰氯，室温搅拌10分钟。将7g D-脯氨酰胺溶于250mL四氢呋喃中，缓慢滴加至反应瓶，滴加完毕，25℃下反应2h，过滤，滤液加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液移至反应瓶中，开始滴加20.65g三氟乙酸酐，滴加完毕，25℃下反应1h，水浴40℃旋蒸，旋干溶剂，加少量乙酸乙酯，旋干，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7-8，加乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用50mL饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂，得油状产物3.1g；
S2、将3.3g金刚烷胺醇、7.44g碳酸钾、0.24g碘化钾、50mL无水四氢呋喃投入100mL反应瓶中，升温搅拌至35℃，将上步3.1g油状物溶于25mL无水四氢呋喃中，滴加至反应瓶中，滴加完毕，保温55℃反应5h，降温，过滤，滤液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，分去有机层，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物；加乙酸乙酯搅拌析晶6小时，过滤，用适量乙酸乙酯淋洗一次，收集滤饼，放入真空干燥箱中，温度范围30～40℃，真空度为-0.06～-0.08MPa下干燥2～4h，得白色固体维格列汀异构体杂质2g。
需要说明的是，在本发明中，并不对S1和S2两个步骤中的四氢呋喃溶剂的量进行限定，可以根据具体实验操作进行调整。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
步骤如下：
S1、以D-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到反应产物(Ⅱ)，再将反应产物(Ⅱ)和三氟乙酸酐反应，得到反应产物(Ⅲ)；
S2、将反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅳ)。
2.如权利要求1所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，步骤S1中，将碳酸钾和氯乙酰氯溶于四氢呋喃中，得氯乙酰氯溶液；将D-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到氯乙酰氯溶液中，在20-30℃下反应1.5-2.5h；得到反应产物(Ⅱ)，过滤，取滤液，干燥，向滤液中加入三氟乙酸酐，在20-30℃下反应0.5-1.5h，旋干溶剂，得反应产物(Ⅲ)粗品，纯化；
优选地，步骤S2中，将碳酸钾、3-氨基-金刚烷胺醇溶于四氢呋喃中，经碘化钾的催化，和反应产物(Ⅲ)反应，在50-60℃下保温反应4.5-5.5h降温，过滤，滤液旋干，得目标产物(Ⅳ)粗品，纯化。
3.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中旋干溶剂后，还包括加入乙酸乙酯溶解反应产物(Ⅲ)粗品，再旋干溶剂。
4.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中碳酸钾和氯乙酰氯的摩尔比为1.5-4：1，优选为2：1。
5.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中D-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1：1-1.2，优选为1：1.06；优选地，所述D-脯氨酰胺和三氟乙酸酐的摩尔比为1：1.2-2.0，优选为1：1.6。
6.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中纯化步骤如下：将反应产物(Ⅲ)粗品用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7-8，加乙酸乙酯萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去溶剂。
7.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中碳酸钾和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为3-6：1，优选为5.5：1。
8.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中反应产物(Ⅲ)和3-氨基-金刚烷胺醇的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1.1。
9.如权利要求2所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中纯化步骤如下：将目标产物(Ⅳ)用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，分去有机层，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物，加入乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，用乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，真空干燥，即得。
10.如权利要求9所述的维格列汀异构体杂质的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为30～40℃，干燥时间为2-4h，真空度为-0.06～-0.08MPa。
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