CN105153016A - 一种匹莫范色林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种匹莫范色林的制备方法，该方法按照以下两个步骤依次进行：4-异丁氧基苯甲胺与羰基二咪唑进行酰化反应得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺，再与N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺进行脲化反应得到匹莫范色林，本发明制备的匹莫范色林质量好，收率高，试剂毒性较小，操作简单易控，适合工业化生产。

Description

一种匹莫范色林的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域。具体地，本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲(匹莫范色林)的制备方法。
背景技术
WO2006036874A1公开了匹莫范色林(英文名称：pimavanserin)即N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲、其酒石酸盐和多晶型物以及其制备方法和用途。
该化合物可以治疗神经精神疾病，如精神分裂症和相关的特发性精神病、抑郁、焦虑、睡眠障碍、食欲障碍、情感障碍，如重症抑郁、双相性精神障碍、具有精神病特征的抑郁以及图雷特氏综合症。其他有益的治疗可以是治疗药物诱导的精神病和帕金森氏病的副作用以及申请退行性病症继发的精神病。
该专利描述的匹莫范色林制备方法中，其制备路线如下：
专利WO2006036874A1中，4-异丁氧基苯甲胺与光气进行酰化生成4-异丁氧基苄基异氰酸酯，然后与N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺进行脲化反应得到匹莫范色林。该专利报道方法存在的主要缺陷是：(1)光气为剧烈窒息性毒气，高浓度吸入可致肺水肿，在生产过程中增加了操作人员的危险性，对设备及尾气处理要求较高，同时不利于环保。(2)在制备化合物8的过程中，反应控制较为困难，产生了大量的对称脲杂质A：
因此，有必要探索新的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种匹莫范色林的新的制备方法，目的在于减少上述杂质A的生成。
本发明以4-异丁氧基苯甲胺(中间体1)为起始物料，与羰基二咪唑进行酰化反应得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体2)，中间体2与N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(中间体3)进行脲化反应得到匹莫范色林。
本发明的匹莫范色林的制备方法，化学反应方程式为：
具体包括以下步骤：
(1)在反应器中，将4-异丁氧基苯甲胺(命名为中间体1)溶于一定量的反应溶剂中，搅拌加入羰基二咪唑或加入溶有羰基二咪唑的有机溶剂，在适当的温度下进行反应，TLC检测反应完毕，反应液直接用于下一步反应，或减压浓缩除去反应溶剂及部分咪唑再用有机溶剂溶解，得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(命名为中间体2)溶液；
(2)在反应器中，将N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺(命名为中间体3)或溶有中间体3的有机溶液加至中间体2的溶液中，在适当的温度下进行反应，TLC检测反应完毕，降温，纯化水淬灭反应，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩除去有机溶剂及咪唑。加入适当的溶剂，滴加不良溶剂在一定温度下析晶，或单一溶剂进行重结晶，抽滤，干燥得到匹莫范色林。
本发明步骤(1)、(2)中，所说的反应溶剂可以是单一溶剂或混合溶剂，如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种。其中优选甲苯、四氢呋喃作为反应溶剂。
本发明步骤(1)中，每1.0mol中间体1可使用羰基二咪唑为1.0～1.5mol，较好的范围是1.0～1.1mol，最好是1.1mol。
本发明步骤(1)中，反应温度为-10～60℃或回流，在室温(20～30℃)下反应可以较好的进行，反应时间为1～2小时。
本发明步骤(2)中，每1.0mol中间体2可使用中间体3为0.7～1.5mol，较好的范围是0.9～1.1mol，最好是1.0mol。
本发明步骤(2)中，反应温度为30～110℃或回流，在温度为80～110℃或回流下反应可以较好的进行，反应时间为5～8小时。
本发明步骤(2)中，重结晶溶解可以是单一溶剂或混合溶剂，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷等溶剂中的一种或几种。其中优选的溶剂为乙酸乙酯、正己烷、正庚烷，最优选的为乙酸乙酯。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
(1)采用羰基二咪唑作为脲化试剂，减少了杂质A的生成，降低了对反应设备的要求，避免了有毒有害气体的生成，有利于环保，适合工业化生产。
(2)中间体2稳定性相对较差，采用中间体2制备的反应液直接进行下一步投料，或减压浓缩反应液后即刻进入下一步投料，有利于提高匹莫范色林的质量。
(3)重结晶步骤经过筛选，最终采用乙酸乙酯作为溶剂，意外的发现经过重结晶产物的纯度为99.9％，重结晶步骤的收率为98.5％，远高于其他溶剂和现有技术。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
表1本发明与现有技术对比
上述实验表明，本发明的方法优于现有技术。
附图说明
图1：本发明所得匹莫色林HPLC谱图
图2：N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺HPLC液相定位谱图
图3：4-异丁氧基苯甲胺HPLC液相定位谱图
图4：杂质A的HPLC液相定位谱图
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面的实施例说明本发明，但不以实施例来限定本发明。
实施例1N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体2)的制备
将100g(0.558mol)4-异丁氧基苯甲胺加至500ml甲苯中，搅拌溶解，室温加入100g(0.627mol)羰基二咪唑，室温搅拌1～2小时，得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
实施例2N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体2)的制备
按照实施例1的方法，反应结束后，减压浓缩反应液至恒重得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
实施例3匹莫范色林的制备
将124g(0.558mol)N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺的500ml甲苯溶液滴加至N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的甲苯溶液中(实施例1制备得到)，升温回流5～8小时，反应结束后，降温至室温，反应体系中加入2.5L乙酸乙酯，用1L饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液中加入10g活性碳，80-85℃搅拌脱色0.5～1小时，降温至室温，抽滤，40℃减压蒸除去溶剂，得到匹莫范色林粗品。
实施例4匹莫范色林的制备
将N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例3得到)溶至500ml四氢呋喃中，然后按照实施例3的方法制备得到匹莫范色林粗品。
实施例5匹莫范色林的精制
将100g匹莫范色林粗品加至500ml乙酸乙酯中，回流溶解，滴加1.0L正己烷，滴毕，降温至室温，室温搅拌4小时，抽滤，40～50℃减压干燥5小时，得淡黄色固体匹莫范色林。
实施例6匹莫范色林的精制
将100g匹莫范色林粗品加至500ml乙酸乙酯中，回流溶解，滴加1.0L正庚烷，滴毕，降温至室温，室温搅拌4小时，抽滤，40～50℃减压干燥5小时，得淡黄色固体匹莫范色林。
实施例7匹莫范色林的精制
将100g匹莫范色林粗品加至200ml乙酸乙酯中，回流溶解，降温至0～5℃，0～5℃搅拌4小时，抽滤，40～50℃减压干燥5小时，得淡黄色固体匹莫范色林。
实施例8杂质测量
色谱柱：WatersXTerraRP18250mm*4.6mm,5μm
流动相：流动相A(含0.1％TFA的水)，流动相B(含0.1％TFA的乙腈)
柱温：35℃，检测波长：215nm，进样量：20μL，流速：1.0mL/min
表2所得产品HPLC检测结果

Claims (10)

1.一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)4-异丁氧基苯甲胺和羰基二咪唑在溶剂中反应，得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺；
(2)N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺和N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺反应，经过滤结晶干燥得到匹莫范色林；
其中，步骤(1)所述反应溶剂选自：四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷；反应温度为-10～100℃，反应时间为1～2小时；
步骤(2)中，反应温度为30～110℃；反应时间为5～8小时；结晶溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应溶剂选自：甲苯、四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，每1.0mol4-异丁氧基苯甲胺使用羰基二咪唑为1.0～1.5mol。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，每1.0mol4-异丁氧基苯甲胺使用羰基二咪唑为1.0～1.1mol。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应在室温下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，每1.0molN-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺使用N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺的量为0.7～1.5mol。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，每1.0molN-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺使用N-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺的量为0.9～1.1mol。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为80～110℃，反应时间为5～8小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，结晶溶剂选自：乙酸乙酯、正己烷、正庚烷。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的制备
将100g4-异丁氧基苯甲胺加至500ml甲苯中，搅拌溶解，室温加入100g羰基二咪唑，室温搅拌1～2小时，得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的甲苯溶液，直接用于下一步反应；或，减压浓缩反应液至恒重得到N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺；
匹莫范色林的制备
将124gN-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-4-胺的500ml甲苯或甲醇溶液滴加至N-(4-异丁氧基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺的甲苯溶液中，升温回流5～8小时，反应结束后，降温至室温，反应体系中加入2.5L乙酸乙酯，用1L饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液中加入10g活性碳，80-85℃搅拌脱色0.5～1小时，降温至室温，抽滤，40℃减压蒸除去溶剂，得到匹莫范色林粗品；
匹莫范色林的精制
将100g匹莫范色林粗品加至500ml乙酸乙酯中，回流溶解，滴加1.0L正己烷，滴毕，降温至室温，室温搅拌4小时，抽滤，40～50℃减压干燥5小时，得淡黄色固体匹莫范色林；或，将100g匹莫范色林粗品加至200ml乙酸乙酯中，回流溶解，降温至0～5℃，0～5℃搅拌4小时，抽滤，40～50℃减压干燥5小时，得淡黄色固体匹莫范色林。
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