CN111269157B - 一种氨磺必利杂质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氨磺必利杂质及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：在缩合剂和活化剂同时存在的条件下，化合物I在10～70℃进行自身缩合反应，制备式(II)所示的化合物粗品，其中，所述化合物I与所述缩合剂的摩尔比为1:0.4～0.7；所述化合物I与所述活化剂的摩尔比为1:0.4～0.7，具体如下所示：

Description

一种氨磺必利杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氨磺必利杂质及其制备方法。
背景技术
氨磺必利(Amisulpride)，化学名4-氨基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物III)，是由赛诺菲圣德拉堡集团(Sanofi-Synthelabo)开发的具有显著疗效的新型非典型抗精神病药物，在欧洲和世界范围内已广泛用于临床的苯甲酰胺衍生物。1956年首次在葡萄牙批准上市，2011年在中国上市，商品名为索里昂(Solian)。其主要作用机制为选择性拮抗多巴胺D2受体和D3受体而发挥作用，临床上用于治疗慢性和急性进展性精神分裂症。化合物II是氨磺必利合成工艺中的一种新的杂质，其是在氨磺必利合成工艺的深入研究过程中而被发现的，此前化合物II未见文献报道。因此，化合物II对氨磺必利的质量控制及其工艺研发具有重要意义。化合物II和化合物III的结构式如下：
Figure BDA0002400798990000011
在碳二亚胺类缩合剂及活化剂的作用下，利用羧酸与胺反应制备酰胺化合物；或者，利用高活性的酰氯与胺反应制备酰胺，这两种方法均是一种常规制备酰胺的方法。例如，专利CN105936625A中报道3-氨基-4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲酰胺的制备方法为：3-硝基-4-氯苯甲酸与二异丙基碳二亚胺(DIC)发生加成反应(其加成产物不稳定)，所得产物在1-羟基苯并三唑(HOBT)的作用下转换成相应的酯，然后再与3-氯-2-甲基苯胺反应得到3-硝基-4-氯-N-(3-氯-2-甲基苯基)苯甲酰胺。专利CN104016877A中报道制备米拉贝隆的新中间体(R)-N-(4-氨基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺的制备方法为：将(R)-2-羟基-2-苯基乙酸、(4-硝基苯基)甲胺、三乙胺、羟基苯并三氮唑、EDCI、DMF溶剂混合，室温下搅拌反应5h，反应液中加入适量水，用适量乙酸乙酯提取，有机相水洗，干燥，浓缩，甲苯重结晶，再过滤，得到(R)-N-(4-硝基苯乙基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺。
上述酰胺化合物的合成均是在碳二亚胺类缩合剂及活化剂的共同作用下，使用一种羧酸化合物与另一种胺反应生成，尤其是羧基的α-位位阻不大时，采用此方法较为有效。但是，对于羧酸的α-位位阻较大，且体系含有强吸电子基团的两性化合物(内盐)合成其酰胺化合物的难度较大，甚至因收率较低而得不到纯净的目标化合物。化合物II的合成就属于此类。化合物II是一种新的化合物结构，其合成方法更未有文献报道。因此，迫切需要提供一种化合物II的制备方法，为氨磺必利的质量研究提供杂质对照品。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种氨磺必利杂质。
本发明的第二个目的是提供上述氨磺必利杂质的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述氨磺必利杂质在检测氨磺必利方面的应用。
本发明的技术方案如下：
式(II)所示的氨磺必利杂质，其结构特征如下：
Figure BDA0002400798990000021
本发明还提供的上述氨磺必利杂质的制备方法，在缩合剂和活化剂同时存在的条件下，化合物I在10～70℃进行自身缩合反应，制备式(II)所示的化合物粗品，具体如下所示：
Figure BDA0002400798990000022
其中，化合物I与缩合剂的摩尔比为1:0.4～0.7；化合物I与活化剂的摩尔比为1:0.4～0.7。化合物Ⅰ的化学名称为4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸，化合物Ⅱ的化学名称为4-(4-氨基-5-乙基磺酰基-2-甲氧基-苯甲酰胺)-5-乙基磺酰基-2-甲氧基-苯甲酸。
在一种优选方案中，上述提及的缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环已基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺中的一种或多种。
在一种更优选方案中，本发明采用的缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
特别更优选的，化合物I与1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.5～0.6。例如，化合物I与1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.50、1:0.52、1:0.54、1:0.56、1:0.58或1:0.60。
在另一种优选方案中，本发明提及的活化剂可以为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑或其混合物。
在另一种更优选方案中，本发明采用的活化剂为4-二甲氨基吡啶。
特别更优选的，化合物I与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.5～0.6。具体而言，化合物I与4-二甲氨基吡啶的摩尔比可以但不局限于1:0.50、1:0.52、1:0.54、1:0.56、1:0.58或1:0.60。
本发明制备式(II)所示的化合物粗品时，化合物I自身缩合反应的温度为25～40℃；反应时间为5～24小时；优选为10～12小时。
在一种方案中，制备式(II)所示的化合物粗品时，化合物I自身缩合反应采用的溶剂可以但不局限于N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或丙酮；优选地，采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在制备式(II)所示的化合物粗品时，溶剂的用量会影响产物的收率，在一种优选方案中，化合物I与上述提及的溶剂的质量体积比为1:1～10g/ml；进一步优选为1:1～5g/ml；更进一步优选为1:3～4g/ml。
本发明可以对式(II)所示的化合物粗品进行后续处理，在一种优选方案中，将式(II)所示的化合物粗品溶于乙酸乙酯中在40～80℃进行重结晶，再过滤得到式(II)所示的化合物精品。
进一步地，重结晶的温度为60～70℃。
更进一步地，式(II)所示的化合物粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1:5～20g/ml；优选为1:8～10g/ml。
本发明提供的氨磺必利杂质的制备方法，可以包括以下更详细的步骤：化合物Ⅰ在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的共同作用下，进行自身缩合反应得到式(II)所示的化合物粗品，具体步骤如下：
在10～20℃，将化合物Ⅰ溶解于有机溶剂中，搅拌条件下，同时加入4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后，升温至25～70℃，反应5～24h(或者，在10～20℃，将化合物Ⅰ溶解于有机溶剂中，搅拌条件下加入4-二甲氨基吡啶，反应1小时，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌升温至10～70℃反应5～24小时)。反应结束后，加入适量水，析出大量固体，过滤，用适量乙酸乙酯溶解，依次使用1mol/L的盐酸水溶液、水及饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩除去乙酸乙酯，得到式(II)所示的化合物粗品。将所得式(II)所示的化合物粗品加入乙酸乙酯中，加热至40～80℃，搅拌2～3h溶解，降温至5～10℃，搅拌析晶2～3h，有大量固体析出，过滤，干燥后得到氨磺必利杂质(即，式(II)所示的化合物精品)。
本发明提供的氨磺必利工艺杂质，可以用于检测氨磺必利，例如，作为氨磺必利质量研究的杂质对照品。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供了一种新的氨磺必利杂质，对于氨磺必利的质量研究及其工艺控制具有重要意义。同时，上述氨磺必利杂质的制备方法，收率和纯度高，反应路线简短，反应条件温和，操作简便。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。任何与所载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明中。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。
实施例1
向50mL三口瓶中加入4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物Ⅰ)(8.0g，30.84mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30ml)，搅拌溶解，依次加入4-二甲氨基吡啶(1.88g，15.4mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.96g，15.4mmol)，升温至25～40℃，搅拌反应12h，加入水(300ml)，搅拌1h，固体析出，过滤，得到淡黄色固体。将淡黄色固体用乙酸乙酯(300ml)搅拌溶解，用水(100ml×2)洗涤，用1mol/L盐酸(100ml)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，用饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃减压浓缩得到10g粗品，粗品中加入乙酸乙酯(100ml)，升温至60～70℃搅拌2～3h，降温至5～10℃搅拌2～3h，有大量固体析出，过滤，干燥后，得到5.60g，收率72.52％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，2H)，6.93(s，4H)，6.53(s，2H)，3.81(s，6H)，3.22(q，J＝7.25Hz，4H)，1.15(t，J＝7.3Hz，6H)；TOF MS ES(-)(m/z)：499.10[M-H]-)；TOF MS ES(+)(m/z)：523.10[M+Na]+)。
对比例1
向50mL三口瓶中加入4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物Ⅰ)(2.0g，7.71mmol)和10ml无水四氢呋喃，搅拌溶解，加入4-二甲氨基吡啶(0.47g，3.85mmol)，降温至5～10℃，搅拌1h，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.74g，3.85mmol)，升温至25～40℃，搅拌反应12h，加入水(100ml)，搅拌1h，固体析出，过滤，得到淡黄色固体。将淡黄色固体用乙酸乙酯(100ml)搅拌溶解，依次用水洗涤(50ml×2)、1mol/L盐酸(50ml)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃减压浓缩得到粗品，经柱层析得到白色固体900mg(HPLC纯度97.8％)，收率48％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，2H)，6.93(s，4H)，6.53(s，2H)，3.81(s，6H)，3.22(q，J＝7.25Hz，4H)，1.15(t，J＝7.3Hz，6H)；TOF MS ES(-)(m/z)：499.10[M-H]-)；TOF MS ES(+)(m/z)：523.10[M+Na]+)。
对比例2
向50mL三口瓶中加入4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物Ⅰ)(8.0g，30.84mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，搅拌溶解，加入4-二甲氨基吡啶(1.88g，15.4mmol)，降温至5～10℃，搅拌1h，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.96g，15.4mmol)，升温至25～40℃，搅拌反应12h，加入水(300ml)，搅拌1h，固体析出，过滤，得到淡黄色固体。将淡黄色固体用乙酸乙酯(300ml)搅拌溶解，依次用水洗涤(100ml×2)、1mol/L盐酸(100ml)洗涤、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤、饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃减压浓缩得到10g粗品，粗品中加入乙酸乙酯(100ml)，升温至60～70℃搅拌2～3h，降温至5～10℃搅拌2～3h，有大量固体析出，过滤，干燥后，得到4.2g，收率54.5％。
对比例3
向50mL单口瓶中加入(1.0g，3.85mmol)4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物Ⅰ)和10ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入(0.91g，7.65mmol)二氯亚砜，升温至40～50℃，搅拌1～2h，反应液于50℃减压浓缩至干，加入四氢呋喃(10ml)和(1.0g，3.85mmol)4-氨基-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧基苯甲酸(化合物Ⅰ)，升温至20～25℃，搅拌1h，滴加(0.78g，7.71mmol)三乙胺，20～25℃搅拌反应2～3h，反应液于50℃减压浓缩至干，浓缩剩余物经柱层析得到白色固体460mg，收率25％。

Claims (15)

1.式(II)所示的氨磺必利杂质，其结构特征如下：
Figure FDA0003119201510000011
2.根据权利要求1所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，在缩合剂和活化剂同时存在的条件下，化合物I在10～70℃进行自身缩合反应，制备式(II)所示的化合物粗品，具体如下所示：
Figure FDA0003119201510000012
其中，所述化合物I与所述缩合剂的摩尔比为1:0.4～0.7；所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环已基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺中的一种或多种；所述化合物I与所述活化剂的摩尔比为1:0.4～0.7；所述活化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑或其混合物。
3.根据权利要求2所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，化合物I与1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:0.5～0.6。
4.根据权利要求2所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，所述活化剂为4-二甲氨基吡啶，化合物I与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.5～0.6。
5.根据权利要求2所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，化合物I自身缩合反应的温度为25～40℃；反应时间为5～24小时。
6.根据权利要求5所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，化合物I自身缩合反应的反应时间为10～12小时。
7.根据权利要求2所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，化合物I自身缩合反应采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或丙酮。
8.根据权利要求7所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，化合物I自身缩合反应采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求7或8所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，化合物I与所述溶剂的质量体积比为1:1～10g/ml。
10.根据权利要求9所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，化合物I与所述溶剂的质量体积比为1:1～5g/ml。
11.根据权利要求9所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，化合物I与所述溶剂的质量体积比为1:3～4g/ml。
12.根据权利要求2所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，将式(II)所示的化合物粗品溶于乙酸乙酯中在40～80℃进行重结晶，再过滤得到式(II)所示的化合物精品；式(II)所示的化合物粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1:5～20g/ml。
13.根据权利要求12所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，重结晶的温度为60～70℃。
14.根据权利要求12所述的氨磺必利杂质的制备方法，其特征在于，式(II)所示的化合物粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1:8～10g/ml。
15.权利要求1所述的氨磺必利杂质在检测氨磺必利方面的应用。
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