CN100591649C - R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法，是以手性氨基酸衍生物的左旋体为催化剂，由3-氯苯丙酮与NaBH4或KBH4反应直接合成R-(+)-3-氯苯丙醇，其中的手性氨基酸衍生物的左旋体是指左旋异亮氨酸衍生物、左旋脯氨酸衍生物、左旋色氨酸衍生物、左旋胱氨酸衍生物、左旋组氨酸衍生物、左旋蛋氨酸衍生物中的一种。本发明采用催化定向合成技术，不需要拆分就可获得右旋体含量100%，产品旋光度达到+25°的R-(+)-3-氯苯丙醇产品，收率提高一倍以上，产品成本比拆分工艺大大下降。
Description
技术领域
本发明涉及一种可作为治疗抑郁症药物的有用中间体3-氯苯丙醇的制备方法，特别是涉及其单旋体R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法。
背景技术
达泊西汀(Dapoxetine)，化学名称S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(N，N-dimethyl-α-[2-(naphthalenyloxy)ethyl]benyenemethanamine hydrochloride)，是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，可用于治疗忧郁症及酗酒、减肥、失忆等症，对健忘、易怒、情绪低落、孤僻有效，同时也是世界上第一个用于治疗男性早泄的口服药物。该药物是一种选择性的血清素摄取抑制剂，并且对神经元受体没有直接作用。由于该类药物不会有效地抑制其它单胺，所以在施药后预期副作用比较小。
1988年，美国伊莱利利公司申请了α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺及其衍生物的药品专利(EP288188)，该专利涉及的实际上是α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的混旋体。在该专利中给出的目标化合物制备方法中，一种有效的方法是通过将苯甲醛衍生物与丙二酸及乙酸铵反应，生成相应的β-氨基苯丙酸，并进一步转化为相应的羧酸酯，再还原为醇，最后将所得的羟基中间体用碱金属氢化物处理生成相应的碱金属盐，再与含有良好离去基团的适当化合物反应，制成目标化合物。
中国专利200510012624则进一步提供了一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法，具体是先使苯甲醛与丙二酸及乙酸铵反应得到β-氨基苯丙酸，再使用右旋无水酒石酸对β-氨基苯丙酸进行拆分，得到右旋β-氨基苯丙酸，然后使右旋β-氨基苯丙酸与通式(c)表示的化合物反应，
得到通式(d)表示的化合物，
再将通式(d)表示的化合物还原转化为通式(b)表示的化合物，
最后，将通式(b)表示的化合物与α-溴代萘反应得到通式(a)表示的右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物。
该专利与其它制备反应不同的是从一产生旋光化合物，即混旋β-氨基苯丙酸开始，就对旋光化合物进行了拆分，而不是到最终产品再进行拆分。这种工艺可以大大节省随后各步骤反应的原料用量，也大大降低了产生的废弃左旋物量。
中国专利200610024697公开了一种达泊西汀的合成方法，具体如下：
1.将3-氯苯丙酮与NaBH4在乙二醇二甲醚溶剂中反应1h后得到3-氯苯丙醇；
2.将3-氯苯丙醇与甲萘酚在KOH/DMF溶液中进行缩合反应，得到缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇；
3.将步骤2的缩合物加入二甲氨基吡啶/四氢呋喃/三乙胺溶液中，搅拌冰浴下滴加甲烷磺酰氯，6h后通入二甲胺气体，室温下搅拌30h后，减压回收溶剂，得到N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐粗品；
4.用右旋酒石酸拆分步骤3粗品，得到其的右旋酒石酸盐，经重结晶后，再转化成S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐。
现在世界上获得具有单旋体性质化合物最通行的办法是采用拆分的方法把单旋体性质化合物从混旋体中分离出来，得到需要的单旋体后，另一部分单旋体则作为废料弃去或消旋成为混旋体，再重新用于拆分。其消旋成为混旋体的工艺有时是为了解决环保问题而不惜成本进行的，例如制造氯霉素的中间体右旋胺基物是一种拆分后的废料，为了解决这些大量的废弃排放固体，只好将其消旋做成混旋胺基物，而它的制备成本是远远高于普通方法制成的混旋胺基物的。同样，专利200610024697的合成方法不可避免地会产生与目标产物相同量的R-(-)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐废弃物。
美国专利US5292962则提供了一种以3-氯苯丙醇的单旋体为起始原料，直接合成N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐单旋体的方法，具体是以R-(+)-3-氯苯丙醇合成S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐，以S-(-)-3-氯苯丙醇合成R-(-)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐。与中国专利200510012624类似，该方法可以节省后续步骤的原料用量，降低废弃单旋物量。
然而，上述方法中3-氯苯丙醇的单旋体还是需要通过拆分来获得，还是会产生3-氯苯丙醇的废弃单旋物。所以，世界上许多人都在研究如何能够一步合成出带有我们所需旋光性的化合物，而避免拆分工艺。但截止目前，世界上也仅有极少数的带有所需旋光性的化合物是不经拆分而一步合成的。
发明内容
本发明的目的是提供一种不需要拆分，以3-氯苯丙酮为起始原料，经还原后直接合成R-(+)-3-氯苯丙醇单旋体的制备方法。
我们在研究过程中发现，当使用氨基酸单旋体的衍生物作为催化剂时，可以意想不到地由3-氯苯丙酮直接还原得到3-氯苯丙醇的单旋体，基于此发现，我们开发出了一种全新的R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法。
本发明的R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法是以手性氨基酸衍生物的左旋体为催化剂，由3-氯苯丙酮与NaBH4或KBH4反应直接合成R-(+)-3-氯苯丙醇。
其中，所述的手性氨基酸衍生物的左旋体是指左旋异亮氨酸衍生物、左旋脯氨酸衍生物、左旋色氨酸衍生物、左旋胱氨酸衍生物、左旋组氨酸衍生物、左旋蛋氨酸衍生物中的一种。
具体地，所述的左旋异亮氨酸衍生物是指通式(I)表示的化合物：
式中：
R1和R2各自独立地是H、C1～C4的烷基、苯基或甲苯基；
R3和R4各自独立地是H或C1～C4的直链烷基。
典型的左旋异亮氨酸衍生物可以有：
S-(-)-α，α-二甲基异亮胺醇；S-(-)-α-异丙基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二甲基-α，α-二甲基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二甲基-α，α-二异丙基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二甲基-α-甲基-α-乙基异亮胺醇；S-(-)-N-甲基-N-乙基-α，α-二甲基异亮胺醇；S-(-)-N-甲基-N-乙基-α，α-二异丙基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二甲基-α-对甲苯基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二乙基-α，α-二甲基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二乙基-α-对甲苯基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二甲基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二乙基-α，α-二叔丁基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二甲基-α-甲基异亮胺醇；S-(-)-N-甲基-α，α-二异丙基异亮胺醇；S-(-)-N-甲基-α-对甲苯基异亮胺醇；S-(-)-N，N-二甲基-α-苯基异亮胺醇；S-(-)-α-苯基异亮胺醇；等等。
所述的左旋脯氨酸衍生物是指通式(II)表示的化合物：
式中：
R1和R2各自独立地是H、C1～C4的烷基、苯基或甲苯基；
R3是H或C1～C4的直链烷基。
典型的左旋脯氨酸衍生物可以有：
S-(-)-N-甲基-α，α-二对甲苯基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α，α-二苯基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α，α-二甲基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α，α-二乙基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α，α-二异丙基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α-甲基-α-乙基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α-对甲苯基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α-苯基脯氨醇；S-(-)-N-甲基-α-甲基脯氨醇；S-(-)-N-甲基脯氨醇；S-(-)-α，α-二对甲苯基脯氨醇；S-(-)-α，α-二甲基脯氨醇；S-(-)-N-乙基-α，α-二甲基脯氨醇；S-(-)-N-乙基-α，α-二对甲苯基脯氨醇；S-(-)-N-丙基-α，α-二乙基脯氨醇；S-(-)-N-乙基-α，α-二异丙基脯氨醇；S-(-)-N-丙基-α-甲基-α-乙基脯氨醇；S-(-)-N-乙基-α-甲基脯氨醇；S-(-)-N-乙基脯氨醇；等等。
所述的左旋色氨酸衍生物是指通式(III)表示的化合物：
式中：
R1、R2、R3和R4各自独立地是H、C1～C4的烷基、苯基或甲苯基；
R5是H或C1～C4的直链烷基。
典型的左旋色氨酸衍生物可以有：
S-(-)-α，α-二甲基色氨醇；S-(-)-α，α-二异丙基色氨醇；S-(-)-α，α-二对甲苯基色氨醇；S-(-)-α-苯基色氨醇；S-(-)-N，N-二甲基-α-对甲苯基色氨醇；S-(-)-吲哚N-乙基-α-甲基-α-乙基色氨醇；S-(-)-吲哚N-乙基-N，N-二甲基-α，α-二异丙基色氨醇；S-(-)-α-甲基-α-乙基色氨醇；S-(-)-吲哚N-甲基-α，α-二甲基色氨醇；S-(-)-吲哚N-甲基-N，N-二甲基-α，α-二甲基色氨醇；S-(-)-N，N-二甲基-α-苯基色氨醇；S-(-)-N-甲基-N-乙基-α，α-二异丙基色氨醇；S-(-)-N，N-二甲基-α，α-二甲基色氨醇；S-(-)-N，N-二甲基-α-甲基-α-乙基色氨醇；S-(-)-N，N-二甲基色氨醇；S-(-)-N-甲基-N-异丙基-α，α-二苯基色氨醇；S-(-)-N-甲基-N-乙基-α-对甲苯基色氨醇；S-(-)-N，N-二乙基-α-对甲苯基色氨醇；S-(-)-N-甲基-α，α-二异丙基色氨醇；S-(-)-N，N-二乙基-α，α-二叔丁基色氨醇；S-(-)-吲哚N-丙基-α-对甲苯基色氨醇；S-(-)-吲哚N-甲基色氨醇；等等。
所述的左旋胱氨酸衍生物是指通式(IV)表示的化合物：
式中：
R1是甲基、乙基或苯基；
R2是H或C1～C4的烷基。
典型的左旋胱氨酸衍生物可以有：
S-(-)-N，N-二甲基-N’，N’-二甲基-胱氨酸二甲酯；S-(-)-N，N-二乙基-N’，N’-二乙基-胱氨酸二甲酯；S-(-)-N，N-二异丙基-N’，N’-二异丙基-胱氨酸二甲酯；S-(-)-N，N-二甲基-N’，N’-二甲基-胱氨酸二苯酯；S-(-)-N，N-二异丙基-N’，N’-二异丙基-胱氨酸二苯酯；S-(-)-N，N-二甲基-N’，N’-二甲基-胱氨酸二乙酯；S-(-)-胱氨酸二乙酯；S-(-)-胱氨酸二甲酯；S-(-)-胱氨酸二苯酯；等等。
所述的左旋组氨酸衍生物是指通式(V)表示的化合物：
式中：
R1是甲基、乙基或苯基；
R2和R3各自独立地是H或C1～C4的直链烷基；
典型的左旋组氨酸衍生物可以有：
S-(-)-N，N-二甲基组氨酸乙酯；S-(-)-N，N-二甲基组氨酸苯酯；S-(-)-N，N-二丙基组氨酸甲酯；S-(-)-N，N-二乙基组氨酸苯酯；S-(-)-N-甲基-N-乙基组氨酸乙酯；S-(-)-N-甲基-N-乙基组氨酸苯酯；S-(-)-组氨酸苯酯；S-(-)-组氨酸甲酯；等等。
所述的左旋蛋氨酸衍生物是指通式(VI)表示的化合物：
式中：
R1是甲基、乙基或苯基；
R2和R3各自独立地是H或C1～C4的直链烷基；
典型的左旋蛋氨酸衍生物可以有：
S-(-)-N-甲基-N-乙基蛋氨酸苯酯；S-(-)-N，N-二甲基蛋氨酸乙酯；S-(-)-N，N-二乙基蛋氨酸苯酯；S-(-)-蛋氨酸乙酯；S-(-)-蛋氨酸苯酯；S-(-)-N-甲基-N-乙基蛋氨酸甲酯；S-(-)-N-甲基蛋氨酸甲酯；S-(-)-N-丙基蛋氨酸苯酯；S-(-)-N-乙基蛋氨酸甲酯；S-(-)-N，N-二甲基蛋氨酸甲酯；S-(-)-N，N-二乙基蛋氨酸乙酯；S-(-)-N-甲基-N-乙基蛋氨酸甲酯；S-(-)-N-甲基蛋氨酸苯酯；等等。
本发明的制备方法中，是以上述一种手性氨基酸衍生物的左旋体为催化剂，由3-氯苯丙酮与NaBH4或KBH4按照1∶0.5～5的摩尔比，在无水氯化锌或无水氯化锡存在下反应，以制备R(+)-3-氯苯丙醇的。本发明的反应是在诸如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷等无水溶剂中进行的。在本发明的反应中，合适的3-氯苯丙酮与手性氨基酸衍生物催化剂的摩尔比为1∶0.6～3。
通常制备R-(+)-3-氯苯丙醇的办法是先合成3-氯苯丙醇混旋体，再经过拆分，制成R-(+)-3-氯苯丙醇。由这种方法生产的R-(+)-3-氯苯丙醇，由于操作的不稳定和受拆分技术的限制，得到的3-氯苯丙醇的右旋体含量不可能达到100％，一般地，通过拆分技术仅能得到含量为97～98％的右旋物，产品的旋光度为+24°。而采用本发明以手性氨基酸衍生物的左旋体作为催化剂的催化定向合成技术，可以获得右旋体含量100％，产品旋光度达到+25°的R-(+)-3-氯苯丙醇产品。
采用本发明的方法制备R-(+)-3-氯苯丙醇，不会产生50％的左旋体，从而使收率提高一倍以上，产品成本比拆分工艺大大下降。由于拆分工艺产生的50％左旋物是没有用的工业废物，非常不好处理，而本发明的定向合成技术又不产生左旋体，因此可以称得上是一个环保项目。
同样，以本发明的R-(+)-3-氯苯丙醇为起始原料，可以直接合成我们所需要旋光性的化合物S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐，从而避免了拆分工艺，大大降低了生产成本。一般采用拆分法工艺得到的S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的旋光度(1％三氯甲烷溶液)最高为+128°，单旋体的含量也仅为97～98％，而采用本发明的R-(+)-3-氯苯丙醇制备得到的S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐的旋光度可以达到+129.1°，单旋体纯度可以达到100％。
具体实施方式
实施例1：
取二甲基亚砜200mL，S-(-)-N，N-二甲基-α，α-二异丙基异亮胺醇30g，NaBH49g加入三颈瓶中，再加入含有28g无水氯化锌的二甲基亚砜100mL，搅拌均匀，于25～30℃条件下取3-氯苯丙酮34g分批加入，升温至回流，反应14h，冷却至室温，过滤除去滤渣，将滤液升温蒸干并回收溶剂后，再加入300mL二氯乙烷，冷却至0℃，保温结晶8h，过滤，得到R-(+)-3-氯苯丙醇固体粗品约18g，将粗品用250mL二氯乙烷重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇固体11g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～57℃，旋光度α19＝+25°。
实施例2：
将二甲基亚砜350mL，S-(-)-N，N-二甲基-α-对甲苯基异亮胺醇35g，NaBH410g，无水氯化锌15g，3-氯苯丙酮35g一起加入三颈瓶中，搅拌均匀，升温至回流，反应24h，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液中加入5mol/L的NaOH溶液100mL及水300mL，于40℃下搅拌反应1h，静置分层，分去水层，将溶剂层蒸干并回收溶剂后，趁热放出残余物，冷却后得到R-(+)-3-氯苯丙醇粗品约30g，将粗品用无水异丙醇重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约23g，收率约为68％～73％。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为57～59℃，旋光度α19＝+25°。
实施例3：
先将18g无水氯化锡加入到200mL四氢呋喃中，制得悬浊液A备用。分别取四氢呋喃150mL，S-(-)-N-甲基-N-乙基-α-甲基-α-乙基异亮胺醇37.8g，KBH415g，3-氯苯丙酮21g一起加入三颈瓶中，搅拌均匀，升温至40℃，加入悬浊液A，搅拌下升温回流反应18h，反应完毕，冷却至40℃，过滤除去滤渣。滤液升温蒸干并回收溶剂四氢呋喃后，加入400mL正己烷，加热至透明，再冷却至5℃，保温结晶3h，过滤，得到R-(+)-3-氯苯丙醇固体粗品，将粗品用250mL异丙醇重结晶后，得到R-(+)-3-氯苯丙醇白色固体约8g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为58～60℃，旋光度α19＝+25°，经检测分子量为170.64。
实施例4：
先将9g无水氯化锌与100mL二甲基甲酰胺混匀，制得悬浊液A备用。再取二甲基甲酰胺250mL，S-(-)-N-甲基-α，α-二对甲苯基脯胺醇23.2g，NaBH49g，3-氯苯丙酮21g一起加入三颈瓶中，分2次加入上述悬浊液A，缓慢升温至95～98℃，在搅拌下反应12h，反应完毕，过滤除去滤渣。在真空下升温蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺，残余物中加入200mL乙酸乙酯，加热溶解至清澈透明，再冷却至0℃，保温结晶0.5h，过滤，得到R-(+)-3-氯苯丙醇固体粗品，将粗品用300mL环己烷重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇白色固体约3.5g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～59℃，旋光度α19＝+25°。
实施例5：
将二甲基甲酰胺350mL，S-(-)-N-异丙基-α-对甲苯基脯胺醇26.1g，KBH411g，无水氯化锌10g，硼砂0.8g，3-氯苯丙酮20g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应12h，冷却至室温，过滤除去滤渣。在真空下升温蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺后，残余物中加入3mol/L的NaOH溶液150mL及水100mL，环己烷200mL，在强烈搅拌下室温反应1h，静置分层，分去水层，溶剂层反复用清水洗涤，直至分出的水层pH＝7～7.2。将溶剂层浓缩至体积约为50mL，冷却至室温，得到R-(+)-3-氯苯丙醇粗品，将粗品过滤出来，用100mL环己烷重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约5.5g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为55～57℃，旋光度α19＝+25°。
实施例6：
取四氢呋喃300mL，S-(-)-α，α-二甲基脯胺醇12g，KBH411g，无水氯化锌12g，3-氯苯丙酮15g，一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应8h，反应完毕，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入2mol/L的NaOH溶液300mL，室温下搅拌1h，静置分层，分去水层，溶剂层用1mol/L的醋酸溶液200mL洗涤0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层再用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂四氢呋喃后，趁热放出融熔的残余物，冷却后得到R-(+)-3-氯苯丙醇粗品，将粗品用100mL环己烷重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约3g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为57～59℃，旋光度α19＝+25°。
实施例7
将四氢呋喃300mL，S-(-)-吲哚N-甲基-α，α-二苯基色胺醇33g，KBH48g，无水氯化锡5g，3-氯苯丙酮13g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热回流反应12h，完毕后，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入3mol/L的HCl溶液200mL，室温下搅拌0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层用0.5％的NaHCO3溶液100mL洗涤，静置分层，分去水层，溶剂层再用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂四氢呋喃后，趁热放出融熔的残余物，冷却后得到R-(+)-3-氯苯丙醇粗品，将粗品用150mL丙酮重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约6.8g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为57～59℃，旋光度α19＝+25°。
实施例8
将二甲基甲酰胺300mL，S-(-)-N，N-二甲基-α，α-二对甲苯基色胺醇36.3g，NaBH48g，无水氯化锡5g，3-氯苯丙酮13g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应24h，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入3mol/L的醋酸溶液200mL，在室温下搅拌0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层用0.5％的Na2CO3溶液100mL洗涤，静置分层，分去水层，溶剂层再用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺后，趁热放出融熔的残余物，冷却后得到R-(+)-3-氯苯丙醇粗品，将粗品用300mL丙酮重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约5.1g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为57～59℃，旋光度α19＝+25°。
实施例9：
分别取二甲基甲酰胺300mL，S-(-)-吲哚N-丙基-N，N-二甲基-α-异丙基色胺醇21.5g，KBH410g，无水氯化锌7g，3-氯苯丙酮12g加入三颈瓶中，搅拌下加热回流反应14h，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入3mol/L的NaOH溶液150mL，室温下搅拌1h，静置分层，分去水层，溶剂层用1mol/L的醋酸溶液100mL洗涤0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层再用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺后，趁热放出融熔的残余物，冷却后得到R-(+)-3-氯苯丙醇粗品，将粗品用100mL环己酮重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约4.2g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例10：
将二甲基甲酰胺200mL，S-(-)-N，N-二甲基-N’，N’-二甲基胱氨酸二甲酯20g，NaBH410g，无水氯化锌7g，3-氯苯丙酮12g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应12h，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入3mol/L的NaOH溶液150mL，搅拌反应0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层用0.5mol/L的醋酸溶液200mL洗涤0.5h后，静置分层，分去水层，溶剂层再用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺后，残余物中加入300mL环己烷，加热回流至溶液清亮透明，再冷却至5℃，保温结晶10h，过滤，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品9g，收率约75％。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例11
将二甲基甲酰胺500mL，S-(-)-胱氨酸双乙酯23g，KBH46g，无水氯化锌7g，3-氯苯丙酮9.7g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应10h，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入1mol/L的HCl溶液400mL，搅拌反应0.5h，静置后分去水层，溶剂层用1mol/L的NaHCO3溶液300mL洗涤0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层再用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺后，残余物中加入600mL环己烷，加热回流至溶液清亮透明，再继续搅拌1h，冷却至室温，过滤得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品13g，收率约78％。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°，经检测分子量为170.64。
实施例12：
取三氯甲烷300mL，S-(-)-N，N-二甲基-N’，N’-二甲基胱氨酸双苯酯36g，KBH46g，无水氯化锌2g，3-氯苯丙酮17g加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应4h，冷却至10℃，过滤除去滤渣。滤液蒸干并回收溶剂三氯甲烷后，残余物中加入2mol/L的HCl溶液500mL，于40℃搅拌反应0.5h，过滤，滤饼用少许乙醇洗涤，干燥后，用300mL环己烷重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品6g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为57～59℃，旋光度α19＝+25°，经检测分子量为170.64。。
实施例13：
将二氯乙烷350mL，S-(-)-N-甲基组氨酸乙酯15g，KBH44.5g，无水氯化锌3.5g，3-氯苯丙酮12g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应8h，反应完毕后，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液蒸干并回收溶剂后，残余物中加入3mol/L的HCl溶液300mL，搅拌反应1h，过滤，滤饼用清水洗至pH为中性为止，干燥，用300mL环己醇重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约7g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例14
将二甲基甲酰胺300mL，S-(-)-组氨酸甲酯18g，NaBH411g，无水氯化锌2g，3-氯苯丙酮12g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应14h，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入3mol/L的HCl溶液100mL，于10℃搅拌反应0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层用2％的NaHCO3溶液200mL洗涤2次，分别静置分层并分去水层，溶剂层再用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺后，残余物中加入200mL环己酮，重结晶后得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约7g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例15：
将四氢呋喃300mL，S-(-)-N，N-二甲基组氨酸苯酯21.2g，KBH46g，无水氯化锌1.5g，3-氯苯丙酮13g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应8h，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入3mol/L的HCl溶液100mL，于5℃搅拌反应0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂四氢呋喃后，残余物中加入200mL丙酮，重结晶得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约3.2g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例16：
将四氢呋喃200mL，S-(-)-N-甲基-N-乙基蛋氨酸甲酯14g，KBH44g，无水氯化锌1.2g，3-氯苯丙酮12g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应10h，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入2mol/L的NaOH溶液200mL，强烈搅拌0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂四氢呋喃后，残余物中加入360mL环己烷，重结晶得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约2.5g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为57～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例17
取二甲基甲酰胺200mL，S-(-)-蛋氨酸苯酯20g，KBH44g，无水氯化锡2g，3-氯苯丙酮13g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应8h，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入2mol/L的HCl溶液300mL，强烈搅拌0.5h，静置分层，分去水层，溶剂层用清水反复洗涤，直至分出的水层为中性。将溶剂层蒸干并回收溶剂二甲基甲酰胺后，残余物中加入400mL环己烷，重结晶得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约1.5g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例18
将二甲基甲酰胺150mL，S-(-)-N-甲基-蛋氨酸苯酯22.5g，NaBH45g，无水氯化锌0.8g，3-氯苯丙酮17g一起加入三颈瓶中，搅拌下加热至回流，反应8h后，冷却至室温，过滤除去滤渣。滤液中加入2mol/L的HCl溶液200mL，稍加热至40℃，搅拌0.5h，过滤，滤饼用清水洗至中性，干燥后，用400mL二氯甲烷重结晶，得到R-(+)-3-氯苯丙醇精品约7g。
得到的R-(+)-3-氯苯丙醇的熔点mp为56～58℃，旋光度α19＝+25°。
实施例19
由R-(+)-3-氯苯丙醇制备R-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇
取32g甲萘酚溶于100mL四氢呋喃中，制成溶液A，34gR-(+)-3-氯苯丙醇溶于100mL四氢呋喃中，制成溶液B；将9g固体NaOH与300mL四氢呋喃加入三颈瓶中，加热回流反应2h，冷却至5℃，加入溶液A，升温至10℃反应10h，然后加入溶液B，加热至回流，反应50h，降温至不回流，将反应液倒入600mL冰水中，缓慢搅拌1h，析出结晶。过滤，滤饼用清水洗至中性，干燥后得粗品，将粗品用环己烷重结晶，得到R-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇白色固体20g，测得产品熔点mp为76～78℃。
由R-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇制备S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐
取R-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇42g，三乙胺30g，40％二甲胺溶液150mL，二甲基甲酰胺300mL一起加入三颈瓶中，于40℃反应40h，反应完毕后，回收溶剂，残余物中加入1mol/L的NaOH溶液270mL，使pH至强碱性，于3℃搅拌1h，析出固体，过滤得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺粗品，将粗品加入300ml乙酸乙酯中，搅拌下滴加乙酸乙酯/氯化氢(饱和)溶液约120ml，在5℃下反应2h，过滤得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐粗品，将粗品再用10倍量的异丙醇重结晶，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐精品，收率约为35％。
实施例20
由R-(+)-3-氯苯丙醇制备R-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇
在500mL三颈瓶中依次加入300mL二甲基甲酰胺，70gR-(+)-3-氯苯丙醇，26g固体KOH和64g甲萘酚，在回流情况下反应14h，反应完毕后，降温至80℃，将反应物缓慢倒入1500mL冰水中，于2℃下搅拌0.5h，析出固体，过滤得到粗品，按照粗品∶乙醚＝1∶20的比例用乙醚重结晶，得到R-(-)-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇精品75g，收率为67％，产品熔点mp为76～78℃。
由R-(-)-3-(1-萘氧基)-l-苯基-l-丙醇制备S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐
在三颈瓶中分别加入上步反应的产物40g，吡啶15g，三乙胺20g，四氢呋喃360mL，在0℃通入经无水氯化钙干燥过的二甲胺气体，约通气1h，于40℃反应12h，减压回收四氢呋喃，残余物中加入1mol/L的NaOH溶液170mL，调节pH＝13，常温下搅拌0.5h，得到黄色结晶，过滤后得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺粗品，将粗品溶于300mL环己烷中，通入干燥氯化氢气体，至不吸收为止，于0℃下反应2h，过滤得到熔点mp为175～178℃的S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐粗品，将粗品再用10倍量的异丙醇重结晶，得到S-(+)-N，N-二甲基-α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐精品，收率约为57％。
Claims (3)
1、R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法，是以左旋异亮氨酸衍生物、左旋脯氨酸衍生物、左旋色氨酸衍生物、左旋胱氨酸衍生物、左旋组氨酸衍生物、左旋蛋氨酸衍生物中的一种为催化剂，由3-氯苯丙酮与NaBH4或KBH4在无水氯化锌或无水氯化锡的无水溶剂中反应，直接合成R-(+)-3-氯苯丙醇，
其中：
所述的左旋异亮氨酸衍生物是指通式(I)表示的化合物：
式中：
R1和R2各自独立地是H、C1～C4的烷基、苯基或甲苯基；
R3和R4各自独立地是H或C1～C4的直链烷基；
所述的左旋脯氨酸衍生物是指通式(II)表示的化合物：
式中：
R1和R2各自独立地是H、C1～C4的烷基、苯基或甲苯基；
R3是H或C1～C4的直链烷基；
所述的左旋色氨酸衍生物是指通式(III)表示的化合物：
式中：
R1、R2、R3和R4各自独立地是H、C1～C4的烷基、苯基或甲苯基；
R5是H或C1～C4的直链烷基；
所述的左旋胱氨酸衍生物是指通式(IV)表示的化合物：
式中：
R1是甲基、乙基或苯基；
R2是H或C1～C4的烷基；
所述的左旋组氨酸衍生物是指通式(V)表示的化合物：
式中：
R1是甲基、乙基或苯基；
R2和R3各自独立地是H或C1～C4的直链烷基；
所述的左旋蛋氨酸衍生物是指通式(VI)表示的化合物：
式中：
R1是甲基、乙基或苯基；
R2和R3各自独立地是H或C1～C4的直链烷基；
所述的无水溶剂是二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。
2、根据权利要求1所述的R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法，其特征是3-氯苯丙酮与NaBH4或KBH4的摩尔比为1∶0.5～5。
3、根据权利要求1所述的R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法，其特征是3-氯苯丙酮与手性氨基酸衍生物的摩尔比为1∶0.6～3。
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