CN106317024A - 克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法 - Google Patents

克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法，具体是指具有式(CZT‑5)结构式(CZT‑9)结构

Description

克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法，属于化学制备技术领域。
背景技术
克唑替尼(Crizotinib)是目前最新、疗效最好的治疗渐变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌的药物，由美国辉瑞公司研发。其化学名称为：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。具有式(CZT-11)结构：
美国辉瑞公司的专利申请US20060128724公布的合成方法：
该方法路线长，反应过程中需要对中间体化合物5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶中的氨基进行保护，需要上两个BOC，浪费原料；继而用硼酸酯偶联，脱BOC保护基得到3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，与4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-叔丁氧羰基哌啶发生Suzuki偶联得到3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，再经脱BOC反应得到克唑替尼。该路线需要经过两次脱BOC反应，反应复杂。路线中的两次偶联反应均需要通过柱层析进行提纯，反应周期长，不利于工业化生产。
专利WO2006021881中提供了一种(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的合成方法：
1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮经过硼氢化钠还原得到消旋的1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，用醋酸酐酯化后应用猪肝脂酶拆分得到(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酸乙酯和(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇；(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇磺酸酯化并在醋酸钾的作用下构型翻转得到(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酸乙酯；(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酸乙酯用氢氧化钠水解得到(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。路线中用到了价格昂贵的猪肝脂酶，反应复杂，需要通过柱层析进行提纯，反应周期长，同样不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有工艺路线的缺陷，提供了一种克唑替尼及其中间体的制备方法，具体是具有式(CZT-5)结构、式(CZT-9)结构和式(CZT-11)结构化合物的合成方案并得以实现。采用本发明的方法，避免了繁复的拆分环节，缩短了生产周期，简化了纯化方法，从而使得克唑替尼及其中间体的生产成本大幅降低。
本发明是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种克唑替尼中间体，其具有CZT-5所示的结构：
第二方面，本发明提供了一种如前述的克唑替尼中间体的制备方法，其包括如下步骤：
A1、具有式(CZT-1)结构的化合物在L-脯氨酸和还原剂作用下反应，得到具有式(CZT-2)结构的化合物；
A2、具有式(CZT-2)结构的化合物与3-羟基-2-硝基吡啶发生Mitsunobu反应，得到具有式(CZT-3)结构的化合物；
A3、具有式(CZT-3)结构的化合物用还原剂还原，得到具有式(CZT-4)结构的化合物：
A4、具有式(CZT-4)结构的化合物溴代，得到具有式(CZT-5)结构的克唑替尼中间体：
作为优选方案，步骤A1的反应温度为0℃，所述的还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝中的一种或者几种；步骤A3中所述的还原剂为氢气，三苯基膦，三甲基膦，三丁基膦，硼氢化锂，硼氢化钾、硼氢化钠、四氢锂铝、铁粉、锌粉中的一种或者几种。
作为优选方案，步骤A2的反应温度为25℃。
作为优选方案，步骤A4的反应温度为-15～-10℃。
第三方面，本发明提供了另外一种克唑替尼中间体，其具有CZT-9所示的结构：
第四方面，本发明提供了一种前述的克唑替尼中间体的制备方法，其包括如下步骤：
B1、具有式(CZT-6)结构的化合物与甲基磺酰氯在碱的作用下反应，得到具有式(CZT-7)结构的化合物：
B2、具有式(CZT-7)结构的化合物和4-溴吡唑在碱作用下发生偶联反应，得到具有式(CZT-8)结构的化合物：
B3、具有式(CZT-8)结构的化合物用连硼酸频那醇酯和格式试剂反应，得到具有式(CZT-9)结构的克唑替尼中间体：
作为优选方案，步骤B2中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。
作为优选方案，步骤B3中所述的甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁中的一种。
第五方面，本发明提供了一种制备克唑替尼的方法，其包括如下步骤：
C1、具有式(CZT-5)结构和式(CZT-9)结构的化合物在催化剂和碱的作用下发生铃木反应，得到具有式(CZT-10)结构的化合物：
C2、具有式(CZT-10)结构的化合物用酸脱保护，得到具有式(CZT-11)结构的化合物克唑替尼：
作为优选方案，步骤C1的反应温度为70℃，所述的催化剂为钯碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二茂铁二氯化钯中的一种或几种；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种。
作为优选方案，步骤C2的反应温度为25℃
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明设计了一条新的合成路线来制备具有式(CZT-5)和式(CZT-9)结构的克唑替尼中间体，进而通过具有式(CZT-5)和(CZT-9)结构的中间体合成克唑替尼，并得以实现；这条路线反应选择性好、可控性强、纯化简单等有益效果，非常有利于大规模工业化生产的实现；
2、利用本发明的路线和方法，大幅缩短了克唑替尼及其中间体的生产周期，提高了生产收率和效率，从而使得克唑替尼及其中间体的生产成本大幅降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1、化合物(CZT-2)的制备；
2.07公斤化合物(CZT-1)和120克L-脯氨酸溶解在20升干燥的无水乙醇中，降温到0度，分批次、缓慢加入900克硼氢化钠，加入完成后保持0度反应5小时。过滤，浓缩，得到2.1公斤粗品，减压蒸馏得到1.82公斤油状物(CZT-2)，收率87％，e.e值大于99％。
实施例2、化合物(CZT-3)的制备；
1.82公斤化合物(CZT-2)、1.23公斤3-羟基-2-硝基吡啶和2.60公斤三苯基膦溶解在15.0升干燥甲苯中，氮气保护，冷却到-20度。在3小时内缓慢加入2.04公斤DIAD的2.62升甲苯溶液，保持体系温度在-20度至-10度之间，加入完成后缓慢升温到25度反应2小时。加入0.16升水淬灭反应，冷却到-5度，过滤，滤液减压浓缩。用7.5升无水乙醇重结晶，得到2.50公斤化合物(CZT-3)，收率85％。
实施例3、化合物(CZT-4)的制备；
2.45公斤化合物(CZT-3)溶解在24.5升无水乙醇和24.5升冰醋酸中，加入2.04公斤铁粉，室温反应5小时，垫硅藻土过滤，滤渣用10升乙酸乙酯洗涤。滤液中加入75升乙酸乙酯，依次用50升×3的水，50升×2的碳酸氢钠溶液和50升的饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后过滤，减压浓缩得到2.35公斤化合物(CZT-4)，收率99％。
实施例4、化合物(CZT-5)的制备；
2.30公斤化合物(CZT-4)溶解在23.0升干燥二氯甲烷中，冷却到-15度，缓慢加入1.40公斤N-溴代丁二酰亚胺的9.5升乙腈溶液，保持体系温度低于-10度。保持-15度至-10度之间反应1小时，加入4.5升饱和亚硫酸氢钠溶液，搅拌30分钟，分液，水相用5升二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2.8公斤粗品。用8.5升甲醇重结晶得到2.35公斤类白色固体(CZT-5)，收率80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.10(m，1H)，6.86(d，1H)，6.01(q，1H)，4.84(br s，2H)，1.84(d，3H)。
ESI/MS+(m/z):377.95[M＝377.93]。
实施例5、化合物(CZT-7)的制备；
1.53公斤化合物(CZT-6)溶解在10升干燥二氯甲烷中，氮气保护，缓慢加入2.5升三乙胺，保持体系温度低于20度。加入完成后，降温到-10度，缓慢加入1.05升甲基磺酰氯，保持温度低于5度，加入完成后升温到室温反应1小时。加入5升水，搅拌30分钟后分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，重结晶得到1.8公斤白色固体化合物(CZT-7)，收率88％。
实施例6、化合物(CZT-8)的制备；
2.08公斤碳酸铯、0.78公斤4-溴吡唑溶解在4升N-甲基吡咯烷酮中，加热到80度，加入1.8公斤化合物(CZT-7)的5升N-甲基吡咯烷酮溶液，反应12小时。冷却到室温，加入50升甲基叔丁基醚和50升水，剧烈搅拌1小时。分液后，有机相用20升*4水洗涤，干燥后加入50升正己烷，室温搅拌2小时。过滤，干燥得到1.35公斤化合物(CZT-8)，收率77％。
实施例7、化合物(CZT-9)的制备；
1.3公斤化合物(CZT-8)溶解在6.5升干燥四氢呋喃中，氮气保护，降温到-10度，缓慢加入3.2升2N异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，加入完成后升温至20度，加入1.0公斤连硼酸频那醇酯的6.5升四氢呋喃溶液，控制温度在20度至30度之间，加入完成后室温反应9小时。加入9升乙酸乙酯和10升水，搅拌2小时，分液，干燥浓缩。重结晶得到1.2公斤白色固体(CZT-9)。收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，4.27(m，3H)，2.90(m，2H)，1.49(s，9H)，1.33(s，12H)。
ESI/MS+(m/z):377.35[M＝377.25]。
实施例8、化合物(CZT-10)的制备；
496克化合物(CZT-5)、591克化合物(CZT-9)和3.8克四丁基溴化铵溶解在3.4升甲苯中，氮气置换，依次加入1.4公斤碳酸铯、3.0升水、9.6克Pd(dppf)Cl2，升温到70度反应5小时。降温到25度，去除水相，加入3升正己烷，剧烈搅拌1小时，垫硅藻土过滤，浓缩，重结晶得到545克白色固体(CZT-10)，收率76％。
实施例9、化合物(CZT-11)的制备；
545克化合物(CZT-10)溶解在0.55升无水乙醇和4.95升二氯甲烷中，降温到0度，缓慢加入1.5升10mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液，保持体系温度在0度至5度，加入完成后升温到25度反应3小时。加入2.75升水，保持体系温度低于30度搅拌30分钟，分液，有机相用1.3升水洗涤，合并水相。加入5.5升40％氢氧化钠水溶液和3.0升乙酸乙酯，搅拌30分钟后分液，有机相干燥后，过滤，浓缩，重结晶得到360克白色固体(CZT-11，Crizotinib)。收率80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，1H)，7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.89(d，1H)，6.09(q，1H)，4.79(br s，2H)，4.21(m，1H)，3.26(m，2H)，2.78(m，2H)，2.17(m，2H)，1.90(m，2H)，1.87(d，3H)，1.63(br s，1H)。
ESI/MS+(m/z):449.51[M＝449.12]。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种克唑替尼中间体，其特征在于，具有CZT-5所示的结构：
2.一种如权利要求1所述的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A1、具有式(CZT-1)结构的化合物在L-脯氨酸和还原剂作用下反应，得到具有式(CZT-2)结构的化合物；
A2、具有式(CZT-2)结构的化合物与3-羟基-2-硝基吡啶发生Mitsunobu反应，得到具有式(CZT-3)结构的化合物；
A3、具有式(CZT-3)结构的化合物用还原剂还原，得到具有式(CZT-4)结构的化合物：
A4、具有式(CZT-4)结构的化合物溴代，得到具有式(CZT-5)结构的克唑替尼中间体：
3.如权利要求2所述的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤A1的反应温度为0℃，所述的还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝中的一种或者几种；步骤A3中所述的还原剂为氢气，三苯基膦，三甲基膦，三丁基膦，硼氢化锂，硼氢化钾、硼氢化钠、四氢锂铝、铁粉、锌粉中的一种或者几种。
4.如权利要求2所述的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤A2的反应温度为25℃。
5.如权利要求2所述的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，步骤A4的反应温度为-15～-10℃。
6.一种克唑替尼中间体，其特征在于，具有CZT-9所示的结构：
7.一种如权利要求6所述的克唑替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
B1、具有式(CZT-6)结构的化合物与甲基磺酰氯在碱的作用下反应，得到具有式(CZT-7)结构的化合物：
B2、具有式(CZT-7)结构的化合物和4-溴吡唑在碱作用下发生偶联反应，得到具有式(CZT-8)结构的化合物：
B3、具有式(CZT-8)结构的化合物用连硼酸频那醇酯和格式试剂反应，得到具有式(CZT-9)结构的克唑替尼中间体：
8.一种制备克唑替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：
C1、具有式(CZT-5)结构和式(CZT-9)结构的化合物在催化剂和碱的作用下发生铃木反应，得到具有式(CZT-10)结构的化合物：
C2、具有式(CZT-10)结构的化合物用酸脱保护，得到具有式(CZT-11)结构的化合物克唑替尼：
9.如权利要求8所述的制备克唑替尼的方法，其特征在于，步骤C1的反应温度为70℃，所述的催化剂为钯碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二茂铁二氯化钯中的一种或几种；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种。
10.如权利要求8所述的制备克唑替尼的方法，其特征在于，步骤C2的反应温度为25℃。
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