CN110950839B - 4-（4-卤代-1h-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

4-（4-卤代-1h-吡唑-1-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种克里唑替尼中间体4‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法，属于医药中间体合成领域。以4‑羟基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯为原料，在三苯基膦和偶氮二甲酸衍生物的条件与4‑卤代吡唑进行Mitsunobu反应，加酸调pH得到中间体4‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)哌啶盐酸盐。接着碱性游离，同时Boc保护后得到4‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。此方法工艺简单，原料廉价易得，反应选择性高，避免消除副产物的产生，后处理简单，粗品经过重结晶的4‑(4‑卤代‑1H‑吡唑‑1‑基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯，纯度收率高达98.5％以上。

Description

4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种克里唑替尼中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
克里唑替尼是一种激酶抑制剂，用于治疗ALK或ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实对人体有显著临床疗效。克里唑替尼是由辉瑞公司研制成功的，是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，2011年在美国上市后引起轰动，随后在韩国、日本、欧盟上市。2013年1月获SFDA批准在中国上市。克里唑替尼其化学名称为：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基)]吡唑2-胺。化学结构式为：
Figure BDA0002322653450000011
4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为克里唑替尼中间体的重要中间体，已被广大的化学工作者所研究，目前已报道的主要制备方法有以下两种：
1、US20060128724,本专利为辉瑞合成克里唑替尼的专利，其中4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为克里唑替尼中间体的合成以4-羟基哌啶为原料，在三乙胺碱性条件下Boc保护氨基，甲磺酰氯活化后与4-碘代吡唑在氢化钠强碱条件下缩合生成的4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法需要无水无氧操作，使用高危险性氢化钠强碱，反应条件苛刻，中间体4-甲磺酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯在反应过程中容易发生消除反应，大大影响反应收率，增加了工业化生产成本。
2、WO20150106058，以4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应对羟基保护，接着碳酸铯条件下与4-碘吡唑在DMA溶剂100℃反应，反应完毕后萃取，浓缩得到4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品，摩尔收率77％。该方法通过实验发现收率低于文献数据，反应不彻底，有部分消除产物存在，限制了工业化生产。
综上分析发现目前反应路线都存在反应条件苛刻，反应不彻底，反应有消除产物的问题。因此寻找一种条件温和、避免消除产物、安全可靠的克里唑替尼中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备方法很有必要。
发明内容
为克服以上工艺路线的不足，本发明公开了一种克里唑替尼中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，以4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，在三苯基膦和偶氮二甲酸衍生物存在下与4-卤代吡唑进行Mitsunobu反应，反应结束加酸调pH得到中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐水溶液。接着在碱性条件游离同时Boc保护后得到4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
此方法工艺简单，原料廉价易得，反应选择性高，避免消除副产物的产生，后处理简单。
本发明所述一种克里唑替尼中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，经过两步反应后得到，反应路线如下：
Figure BDA0002322653450000031
其中，R＝H或Boc；包括如下步骤：
第一步：以N-取代哌啶-4-醇和4-卤代吡唑为原料，在三苯基膦和偶氮二甲酸衍生物存在下反应，反应结束，冷却下过滤，接着开始加酸调pH＝4-5后，冷却过滤，接着继续加酸调pH至≤1，分出水层得到中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶酸盐水溶液。
第二步：将上述水溶液采用无机碱调pH＝8-10，加入Boc2O保护后，得到4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
进一步地，在上述技术方案中，所述4-卤代吡唑为4-氯代吡唑、4-溴代吡唑或4-碘代吡唑；N-取代哌啶-4-醇选自N-Boc-哌啶-4-醇或哌啶-4-醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述偶氮二甲酸衍生物选自偶氮二甲酸甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、四甲基偶氮二甲酰胺或偶氮二甲酸二哌啶。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。应温度控制在0℃-30℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述4-卤代吡唑、N-取代哌啶-4-醇、三苯基膦与偶氮二甲酸衍生物摩尔比为1.0:0.95-1.15:1.0-1.5:1.0-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸或三氟乙酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中：反应结束，冷却下过滤，加酸调pH≤1，水层采用有机溶剂多次萃取后弃去，保留水层。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述N-取代哌啶-4-醇与Boc2O摩尔比为1.0:1.0-2.0。
发明的有益效果
本发明工艺简单，使用廉价易得的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，使用经典反应Mitsonobu反应代替取代反应，避免使用高危险性的氢化钠，在比较温和的条件下即可反应。此工艺选择性高，原料几乎完全转化为产品，避免了取代反应中消除反应烯烃的生成，后处理简单，反应结束经萃取，重结晶即可得到高纯的4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1：
第一步：将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(105.7g，0.525mol)、4-溴吡唑(73.5g，0.5mol)、三苯基膦(157.4g，0.6mol)和735g四氢呋喃加入2.0L反应瓶，氮气置换三次，开启搅拌控制20℃温度滴加偶氮二甲酸二乙酯(104.5g，0.6mol)，滴加完毕，保温20℃搅拌过夜。检测反应完全，直接抽滤，滤液保持温度20℃滴加稀盐酸(2.0mol/L)调节pH＝4-5，搅拌0.5小时抽滤。滤液继续保持温度20℃滴加稀盐酸(2.0mol/L)调节pH≤1，搅拌0.5小时抽滤，静置分层，水相待用。
第二步：上一步所得水相加入2.0L反应瓶，开启搅拌，保持温度20℃，滴加5.0mol/L氢氧化钠水溶液调节pH＝7，继续滴加5.0mol/L氢化氧化钠水溶液0.2L。滴加完毕继续搅拌0.5h，控制反应温度20℃滴加BOC2O(130.9g，0.6mol)，滴加完毕继续搅拌反应2.0h。检测反应完毕，直接过滤，过滤固体用纯水(200.0g*2)漂洗两次。得到粗品用环己烷/甲基叔丁基醚(体积比10/1)重结晶得到白色固体4-(4-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品145.1g，HPLC纯度99.6％，两步摩尔收率87.9％。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.44(s,1H),7.42(s,1H),4.26-4.22(m,3H),2.89-2.85(m,2H),2.12-2.08(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.46(s,9H)。
实施例2：
第一步：将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(115.7g，0.575mol)mol)，4-溴吡唑(73.5g，0.5mol)、三苯基膦(196.7g，0.75mol)和736g二氯甲烷加入2.0L反应瓶，氮气置换三次，开启搅拌控制10℃温度滴加偶氮二甲酸二乙酯(130.6g，0.75mol)，滴加完毕，保温10℃搅拌过夜。检测反应完全，直接抽滤，滤液保持温度10℃滴加稀硫酸(3.0mol/L)调节pH＝4-5，搅拌0.5小时抽滤。滤液继续保持温度10℃滴加稀硫酸(3.0mol/L)调节pH≤1，搅拌0.5小时抽滤，静置分层，水相待用。
第二步：上一步所得水相加入2.0L反应瓶，开启搅拌，保持温度20℃，滴加3.0mol/L碳酸钠水溶液调节pH＝7，继续滴加3.0mol/L碳酸钠水溶液0.4L。滴加完毕继续搅拌0.5h，控制反应温度20℃滴加BOC酸酐(163.7g，0.75mol)，滴加完毕继续搅拌反应2.0h。检测反应完毕，直接过滤，过滤固体用纯水(200.0g*2)漂洗两次。得到粗品用环己烷/甲基叔丁基醚(体积比10/1)重结晶得到白色固体4-(4-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品149.4g，HPLC纯度99.2％，两步摩尔收率90.5％。
实施例3：
第一步：将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(115.7g，0.575mol)mol)、4-溴吡唑(73.5g，0.5mol)、三苯基膦(196.7g，0.75mol)和736g二氯甲烷加入2.0L反应瓶，氮气置换三次，开启搅拌控制10℃温度滴加偶氮二甲酸二乙酯(130.6g，0.75mol)，滴加完毕，保温10℃搅拌过夜。检测反应完全，直接抽滤，滤液保持温度10℃滴加硫酸水溶液(3.0mol/L)调节pH≤1，搅拌0.5小时抽滤，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(150mL*2)两次，保留水相待用。
第二步：上一步所得水相加入2.0L反应瓶，开启搅拌，保持温度20℃，滴加碳酸钠水溶液(3.0mol/L)调节pH＝7，继续滴加碳酸钠水溶液(3.0mol/L，0.4L)。滴加完毕继续搅拌0.5h，控制反应温度20℃滴加BOC2O(163.7g，0.75mol)，滴加完毕继续搅拌反应2.0h。检测反应完毕，直接过滤，过滤固体用纯水(200.0g*2)漂洗两次。得到粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(体积比15/1)重结晶得到白色固体4-(4-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品147.1g，HPLC纯度98.9％，两步摩尔收率89.1％。
实施例4：
第一步：将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(110.7g，0.55mol)、4-溴吡唑(73.5g，0.5mol)、三苯基膦(144.2g，0.55mol)和735g 1,2-二氯乙烷加入2.0L反应瓶，氮气置换三次，开启搅拌控制5℃温度滴加偶氮二甲酸二异丙酯(111.2g，0.55mol)，滴加完毕，保温5℃搅拌过夜。检测反应完全，直接抽滤，滤液保持温度20℃滴加3.0mol/L醋酸水溶液调节pH＝4-5，搅拌0.5小时抽滤。滤液继续保持温度20℃滴加盐酸水溶液(3.0mol/L)调节pH≤1，搅拌0.5小时抽滤，静置分层，水相待用。
第二步：上一步所得水相加入2.0L反应瓶，开启搅拌，保持温度20℃，滴加氢氧化钾水溶液(3.0mol/L)调节pH＝7，继续滴加氢氧化钾水溶液(3.0mol/L，0.4L)。滴加完毕继续搅拌0.5h，控制反应温度20℃滴加BOC2O(120.0g，0.55mol)，滴加完毕继续搅拌反应2.0h。检测反应完毕，直接过滤，过滤固体用纯水(200.0g*2)漂洗两次。得到粗品用正己烷/甲基叔丁基醚(体积比10/1)重结晶得到白色固体4-(4-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品142.3g，HPLC纯度98.9％，两步摩尔收率86.2％。
实施例5：
第一步：将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(115.7g，0.575mol)mol)、4-碘吡唑(97.0g，0.5mol)、三苯基膦(157.4g，0.6mol)和732g氯仿加入2.0L反应瓶，氮气置换三次，开启搅拌控制15℃温度滴加N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(103.3g，0.6mol)氯仿溶液，滴加完毕，保温15℃搅拌过夜。检测反应完全，直接抽滤，滤液保持温度10℃滴加三氟醋酸水溶液(3.0mol/L)调节pH＝4-5，搅拌0.5小时抽滤。滤液继续保持温度10℃滴加盐酸水溶液(2.0mol/L)调节pH≤1，搅拌0.5小时抽滤，静置分层，水相待用。
第二步：上一步所得水相加入2.0L反应瓶，开启搅拌，保持温度25℃，滴加碳酸钾水溶液(3.0mol/L)调节pH＝7，继续滴加碳酸钠水溶液(3.0mol/L，0.4L)。滴加完毕继续搅拌0.5h，控制温度25℃下滴加BOC2O(163.7g，0.75mol)，滴加完毕继续搅拌反应2.0h。检测反应完毕，直接过滤，过滤固体用纯水(200.0g*2)漂洗两次。得到粗品用石油醚/甲基叔丁基醚(体积比15/1)重结晶得到白色固体4-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品167.1g，HPLC纯度99.4％，两步摩尔收率88.6％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.51(s,1H),7.47(s,1H),4.30-4.23(m,2H),3.89(s,1H),3.49-3.46(t,1H),2.96-2.90(m,2H),2.13-2.07(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.47(s,9H)。
实施例6：
第一步：将4-羟基哌啶(58.2g，0.575mol)、4-溴吡唑(73.5g，0.5mol)、三苯基膦(150.8g，0.575mol)和730g甲苯加入2.0L反应瓶，氮气置换三次，开启搅拌控制10℃温度滴加偶氮二甲酰二哌啶(145.1g，0.575mol)甲苯溶液，滴加完毕，保温10℃搅拌过夜。检测反应完全，直接抽滤，滤液保持温度20℃滴加稀盐酸(3.0mol/L)调节pH＝4-5，搅拌0.5小时抽滤。滤液继续保持温度20℃滴加稀盐酸(2.0mol/L)调节pH≤1，搅拌0.5小时抽滤，静置分层，水相待用。
第二步：上一步所得水相加入2.0L反应瓶，开启搅拌，保持温度30℃，滴加碳酸氢钠水溶液(3.0mol/L)调节pH＝7，继续滴加碳酸钠水溶液(3.0mol/L，0.4L)。滴加完毕继续搅拌0.5h，控制温度30℃下滴加BOC2O(130.9g，0.6mol)，滴加完毕继续搅拌反应3.0h。检测反应完毕，直接过滤，过滤固体用纯水(200.0g*2)漂洗两次。得到粗品用环己烷/甲基叔丁基醚(体积比10/1)重结晶得到白色固体4-(4-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品141.5g，HPLC纯度98.8％，两步摩尔收率85.7％。
实施例7：
第一步：将4-羟基哌啶(58.2g，0.575mol)、4-溴吡唑(73.5g，0.5mol)、三苯基膦(157.4g，0.6mol)和730g二氯甲烷加入2.0L反应瓶，氮气置换三次，开启搅拌控制10℃温度滴加偶氮二甲酰二哌啶(151.4g，0.6mol)二氯甲烷溶液，滴加完毕，保温10℃搅拌过夜。检测反应完全，冷却至-20℃约2小时后抽滤，滤液保持温度不超过20℃，开始滴加3.0mol/L盐酸水溶液调节pH≤1，搅拌0.5小时抽滤，静置分层，水层再次加入二氯甲烷萃取两次后，保留水相待用。
第二步：上一步所得水相加入2.0L反应瓶，开启搅拌，保持温度30℃，滴加碳酸氢钠水溶液(3.0mol/L)调节pH＝7，继续滴加碳酸钠水溶液(3.0mol/L，0.4L)。滴加完毕继续搅拌0.5h，控制温度30℃下滴加BOC2O(130.9g，0.6mol)，滴加完毕继续搅拌反应3.0h。检测反应完毕，直接过滤，过滤固体用纯水(200.0g*2)漂洗两次。得到粗品用环己烷/甲基叔丁基醚(体积比10/1)重结晶得到白色固体4-(4-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯产品137.0g，HPLC纯度99.4％，两步摩尔收率83.0％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1.一种克里唑替尼中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法，经过两步反应后得到，其特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0004114815810000011
其中：R＝H、Boc；X＝Cl、Br、I；R1＝Me、Et、i-Pr、NMe2、
Figure FDA0004114815810000012
包括如下步骤：
第一步：以N-取代哌啶-4-醇和4-卤代吡唑为原料，在三苯基膦和偶氮二甲酸衍生物存在下反应，反应结束，冷却下过滤，接着开始加酸调pH＝4-5后，冷却过滤，接着继续加酸调pH≤1，分出水层得到中间体4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐水溶液；所述4-卤代吡唑、N-取代哌啶-4-醇、三苯基膦与偶氮二甲酸酯摩尔比为1.0:0.95-1.15:1.0-1.5:1.0-1.5；所述N-取代哌啶-4-醇选自N-Boc-哌啶-4-醇或哌啶-4-醇；4-卤代吡唑为4-氯代吡唑、4-溴代吡唑或4-碘代吡唑；偶氮二甲酸衍生物选自偶氮二甲酸甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、四甲基偶氮二甲酰胺或偶氮二甲酸二哌啶；
第二步：将上述水溶液采用无机碱调pH＝8-10，加入Boc2O保护后，得到4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述克里唑替尼中间体的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或甲苯。
3.根据权利要求1所述克里唑替尼中间体的制备方法，其特征在于：第一步反应温度控制在0℃-30℃。
4.根据权利要求1所述克里唑替尼中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，所述酸选自盐酸、硫酸、醋酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求1所述克里唑替尼中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
6.根据权利要求1所述克里唑替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述N-取代哌啶-4-醇与Boc2O摩尔比为1.0:1.0-2.0。
7.根据权利要求1-6任意一项克里唑替尼中间体的制备方法，其特征在于：第一步中：反应结束，冷却下过滤，采用加酸直接调pH≤1，水层采用有机溶剂多次萃取。
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