CN116768807A - 3-（氯甲基）-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑盐酸盐的制备方法，方法包括如下步骤：(1)氯乙腈和醇经Pinner反应得到亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐；(2)亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐和甲基肼在碱的作用下发生缩合反应得到化合物4；(3)化合物4与甲酰化试剂发生环化反应得到化合物5，化合物5成盐得到化合物1，即3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑盐酸盐。该方法路线简单、原料易得、收率高、成本低、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的制备方法，具体涉及一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法。本发明属于药物合成技术领域。
背景技术
Ensitrelvir是一款新型口服COVID-19治疗药物，由日本盐野义制药株式会社和北海道大学共同研发。Ensitrelvir已于2022年11月22日在日本获得了生产销售许可，批准其用于12岁以上的新冠感染者。该药每天服用一次，共服用5天。
Ensitrelvir是新型3CL蛋白酶抑制剂，通过选择性地阻碍3CL蛋白酶从而达到抑制SARS-CoV-2(新冠病毒)增殖的效果。与辉瑞抗病毒药物Paxlovid相比，Ensitrelvir具有更高的生物利用度和更长的半衰期。因此，Ensitrelvir只需每天服用一次，而且不需要搭配利托那韦，利托那韦是添加到Paxlovid配方中的第二种药物，用于减缓蛋白酶抑制剂的代谢。
Ensitrelvir的化学名称为(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，CAS号为2647530-73-0，其结构式如下：
3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(化合物1)是制备Ensitrelvir的关键中间体，其市场的潜在价值不言而喻。目前关于化合物1的合成方法报道的比较少，主要有以下几种方法：
1、文献Chem.Biodiversity 2017,14,e1700351报道的制备3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的方法。
该方法以1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯为原料，先与碘甲烷在NaH为碱的作用下发生甲基化反应得到1-甲基-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯，然后在LiAlH4的还原下得到1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醇，接着在SOCl2的作用下氯化得到3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐。该方法收率很低，尤其是甲基化反应的选择性差，很容易产生甲基异构化的副产物，收率只有不足40％，该方法总收率约20％。使用的原料价格较高，成本高。而且N-甲基化的杂质不易分离，导致产品的质量较差。另外，反应中需使用到NaH、LiAlH4和SOCl2等危险性较大的试剂，在工业化生产中很不安全，一旦反应条件控制不好，极易引发爆炸等事故，不适合工业化生产。
2、专利US 5985874A和CN 115109004A公开的制备3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐的方法。
该方法以甲基肼为原料，甲基肼先与甲酸乙酯进行胺酯交换得到N-甲基甲酰肼，然后与氯乙腈在甲醇钠的甲醇溶液中反应，与三氯氧磷发生氯代反应，最后用盐酸酸化得到3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐。该方法步骤简短，但是总收率只有40％，使用了甲醇钠和三氯氧磷等潜在危险较大的试剂，不适合工业化放大。
3、专利CN 107879992B公开的制备3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐的方法。
该方法以2-羟基乙酰胺为原料，采用三苯甲基保护羟基后，接着与甲酸乙酯进行甲酰化反应，随后与甲基肼发生缩合关环反应，得到1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醇，然后经氯化、成盐得到3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐。该方法步骤冗长，较为复杂，收率较低。
4、专利CN 115403534A公开的3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法。
该方法以N-羟甲基氯乙酰胺为起始原料，经氧化、关环成盐得到3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐。该方法步骤简单，但是需使用二氧化锰、次氯酸钠或过氧乙酸等氧化剂进行氧化反应，危险性较高且三废量大。
综上所述，目前3-(氯甲基)-1-甲基-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法存在步骤冗长，原料价格高，总收率低，质量差，成本高等问题，而且通常需要使用危险性性较大的试剂，不适合工业放大生产。因此开发一种路线简单、原料易得、收率高、成本低且适合工业化生产的制备工艺是非常有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法。该方法路线简单、原料易得、收率高、成本低、适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)氯乙腈和醇经Pinner反应得到亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐3；
(2)亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐3和甲基肼在碱的作用下发生缩合反应得到化合物4；
(3)化合物4与甲酰化试剂发生环化反应得到化合物5，化合物5成盐得到化合物1，即3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐。
其合成路线为：
进一步地，所述步骤(1)中醇为甲醇或乙醇。
进一步地，所述步骤(1)中Pinner反应是在干燥的HCl气体作用下进行的；所述氯乙腈、醇和HCl的摩尔比为1:(1～1.1):(1～1.1)；所述步骤(1)反应温度为-10～10℃。
进一步地，所述步骤(2)中碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。当碱为吡啶时，其既作催化剂又作溶剂，吡啶是大大过量的，优选的，吡啶作为碱时，其和亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐的摩尔比大于10；当碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶时，亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐和碱的摩尔比为1:1～2。
进一步地，所述步骤(2)中亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐3和甲基肼的摩尔比为1:1～2。
进一步地，所述步骤(2)中步骤(2)在无溶剂条件下进行，或者所述步骤(2)在甲醇和/或乙醇为溶剂的条件下进行；步骤(2)反应温度为20～60℃。。
进一步地，所述步骤(3)中甲酰化试剂为原甲酸三乙酯或甲酸。当甲酰化试剂为原甲酸三乙酯时，其与化合物4的摩尔比为1～2:1；当甲酰化试剂为甲酸时，其作为甲酰化试剂也作溶剂，引起其用量是大大过量的。优选的，甲酸作为甲酰化试剂时，其与化合物4的摩尔比大于20。
进一步地，所述步骤(3)中环化反应温度为60～100℃。
进一步地，所述步骤(3)中成盐反应是在氯化氢溶液中进行的，更进一步地，氯化氢溶液为氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液中的一种。氯化氢溶液中氯化氢相对于化合物5是过量的。
进一步地，所述步骤(2)得到的产物以及步骤(3)得到的产物在除去溶剂后均不经纯化直接进行下一步反应。
与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：
(1)本发明使用的原料简单易得，所有原料均为基础化工原料，价格便宜；
(2)本发明反应条件温和，没有氯化、氧化等危险工艺，避免使用危险性较大的试剂，如甲醇钠、三氯氧磷、二氯亚砜、过氧乙酸等，实际生产中可操作性更强，适合工业化生产；
(3)本发明步骤短，后处理工序简单，三废量大大降低，整个工艺过程更加绿色环保；
(4)与现有技术相比，本发明提供的方法收率高、质量好，综合成本大大降低，更具市场竞争力。
具体实施方式
以下实施例向本领域普通技术人员提供如何制造和评价本发明，所述实施例仅是本公开内容的示范且不圈定限制范围。尽管已经尽力确保关于数值(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些误差和偏差。除非另外说明，否则温度是以℃为单位或者在环境温度下，且压力是在大气压下或附近。
本发明实施例中所叙述的用于本发明所描述的化合物的制备方法是众多方法中的一种。下列方法仅是示例性的，温度、催化剂、浓度、反应物组成、以及其它工艺条件可改变。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在三口瓶中加入氯乙腈151g(2mol)、甲醇64g(2mol)和甲基叔丁基醚1.5L，搅拌下降温至0℃，控温0～5℃缓慢通入干燥的HCl气体76.6g(2.1mol)，通气毕，搅拌过夜，反应过程中会有白色晶体析出。反应结束后，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，得亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐274g，收率95％。
在三口瓶中加入亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐216g(1.5mol)、甲醇1.5L，搅拌下滴加甲基肼溶液259g(Wt＝40％，2.25mol)，加毕搅拌10分钟，滴加三乙胺243g(2.4mol)，滴加毕升温至50℃反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得化合物4。
向上步反应得到的化合物4中加入乙醇1.5L、原甲酸三乙酯267g(1.8mol)，搅拌10分钟后升温至回流反应5小时，反应结束后降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无流量得到黄棕色油状液体。向其中加入过量的氯化氢异丙醇溶液搅拌成盐，过滤得白色粉末，即3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐169g，收率67％，纯度99.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),4.72(s,2H),3.86(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.15,145.99,37.97,36.94；
HRMS(ESI):m/z calcd for C4H6ClN3[M+H]+:132.0328；found:132.0333.
实施例2
在三口瓶中加入氯乙腈151g(2mol)、乙醇97g(2.1mol)和甲基叔丁基醚1.5L，搅拌下降温至5℃，控温5～10℃缓慢通入干燥的HCl气体80.2g(2.2mol)，通气毕，搅拌过夜，反应过程中会有白色晶体析出。反应结束后，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，得亚氨基氯乙基乙基醚盐酸盐291g，收率92％。
在三口瓶中加入亚氨基氯乙基乙基醚盐酸盐237g(1.5mol)、吡啶1.0L，搅拌10分钟，滴加甲基肼溶液276g(Wt＝40％，2.4mol)，滴加毕升温至40℃反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得化合物4。
向上步反应得到的化合物4中加入甲酸1.2L，搅拌10分钟后升温至100℃反应8小时，反应结束后降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无流量得到黄棕色油状液体。向其中加入氯化氢乙醇溶液搅拌成盐，过滤得白色粉末，即3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐139g，收率55％，纯度99.6％。
实施例3
在三口瓶中加入氯乙腈151g(2mol)、甲醇64g(2mol)和甲基叔丁基醚1.5L，搅拌下降温至-10℃，控温-10～5℃缓慢通入干燥的HCl气体72.9g(2mol)，通气毕，搅拌过夜，反应过程中会有白色晶体析出。反应结束后，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，得亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐271g，收率94％。
在三口瓶中加入亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐216g(1.5mol)、甲醇1.5L，搅拌下滴加甲基肼溶液207g(Wt＝40％，1.8mol)，加毕搅拌10分钟，滴加N,N-二异丙基乙胺291g(2.25mol)，滴加毕升温至30℃反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得化合物4。
向上步反应得到的化合物4中加入甲酸1.4L，搅拌10分钟后升温至100℃反应8小时，反应结束后降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无流量得到黄棕色油状液体。向其中加入氯化氢乙醇溶液搅拌成盐，过滤得白色粉末，即3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐150g，收率59％，纯度99.8％。
实施例4
在三口瓶中加入氯乙腈151g(2mol)、乙醇92g(2mol)和甲基叔丁基醚1.5L，搅拌下降温至0℃，控温0～5℃缓慢通入干燥的HCl气体76.6g(2.1mol)，通气毕，搅拌过夜，反应过程中会有白色晶体析出。反应结束后，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，得亚氨基氯乙基乙基醚盐酸盐297g，收率94％。
在三口瓶中加入亚氨基氯乙基乙基醚盐酸盐237g(1.5mol)、乙醇1.5L，搅拌下滴加甲基肼溶液346g(Wt＝40％，3mol)，加毕搅拌10分钟，滴加三乙胺304g(3mol)，滴加毕升温至50℃反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得化合物4。
向上步反应得到的化合物4中加入乙醇1.5L、原甲酸三乙酯311g(2.1mol)，搅拌10分钟后升温至回流反应5小时，反应结束后降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无流量得到黄棕色油状液体。向其中加入氯化氢异丙醇溶液搅拌成盐，过滤得白色粉末，即3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐157g，收率62％，纯度99.4％。
实施例5
在三口瓶中加入氯乙腈151g(2mol)、甲醇70g(2.2mol)和甲基叔丁基醚1.5L，搅拌下降温至-5℃，控温-5～0℃缓慢通入干燥的HCl气体80.2g(2.2mol)，通气毕，搅拌过夜，反应过程中会有白色晶体析出。反应结束后，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，得亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐260g，收率90％。
在三口瓶中加入亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐216g(1.5mol)、甲醇1.5L，搅拌下滴加甲基肼溶液207g(Wt＝40％，1.8mol)，加毕搅拌10分钟，滴加4-二甲氨基吡啶220g(1.8mol)，滴加毕升温至60℃反应过夜。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得化合物4。
向上步反应得到的化合物4中加入乙醇1.5L、原甲酸三乙酯245g(1.65mol)，搅拌10分钟后升温至60℃反应10小时，反应结束后降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无流量得到黄棕色油状液体。向其中加入氯化氢异丙醇溶液搅拌成盐，过滤得白色粉末，即3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐163g，收率65％，纯度99.7％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)氯乙腈和醇经Pinner反应得到亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐；
(2)亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐和甲基肼在碱的作用下发生缩合反应得到化合物4；
(3)化合物4与甲酰化试剂发生环化反应得到化合物5，化合物5成盐得到化合物1，即3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐；
其合成路线为：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中醇为甲醇或乙醇。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中Pinner反应是在干燥的HCl气体作用下进行的；所述氯乙腈、醇和HCl的摩尔比为1:(1～1.1):(1～1.1)；所述步骤(1)反应温度为-10～10℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；当碱为吡啶时，其既作催化剂又作溶剂，其和亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐的摩尔比大于10；当碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶时，亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐和碱的摩尔比为1:1～2。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐和甲基肼的摩尔比为1:1～2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在无溶剂条件下进行，或者所述步骤(2)在甲醇和/或乙醇为溶剂的条件下进行；步骤(2)反应温度为20～60℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中甲酰化试剂为原甲酸三乙酯或甲酸；当甲酰化试剂为原甲酸三乙酯时，其与化合物4的摩尔比为1～2:1；当甲酰化试剂为甲酸时，其作为甲酰化试剂也作溶剂，甲酸与化合物4的摩尔比大于20。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中环化反应温度为60～100℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中成盐反应是在氯化氢溶液中进行的，所述氯化氢溶液为氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液中的一种。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)得到的产物以及步骤(3)得到的产物在除去溶剂后均不经纯化直接进行下一步反应。
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