JP2004513941A

JP2004513941A - イミダゾール類の製造法

Info

Publication number: JP2004513941A
Application number: JP2002542782A
Authority: JP
Inventors: アーデュエンゴ，アンソニー　ジェイ，ザ・サード; プラカシャ，タヴェレケレ　ケイ; ジェントリー，フレデリック　ピー，ジュニア; シモンズ，ハワード　イー，ザ・サード
Original assignee: ザ　ボード　オブ　トラスティーズ　オブ　ザ　ユニヴァーシティー　オブ　アラバマ
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 2000-11-16
Publication date: 2004-05-13
Also published as: CA2428857A1; AU2001216598A1; US6177575B1; EP1337516A1; WO2002040454A1

Abstract

本発明はイミダゾール類の製造法に関する。イミダゾール類は、グリオキサール、アンモニウム、アルデヒド及び場合によっては一級アミン類を用いて合成される。この反応は、Ｂｒｏｎｓｔｅｄ酸存在下、当該ｐＫａは、反応に用いる一級アミン類のアンモニウムイオンに由来するｐＫａと同値の条件の下、あるいは、一級アミン非存在下では、用いるアンモニウムのｐＫａは上記酸由来ｐＫａと同値の条件の下、行われるものである。本反応は、その開始物質に安価な材料を用いているのにも関わらず、比較的高収率にてイミダゾール類を得ることが出来る。このイミダゾール類は、式（Ｖ）並びに式（ＩＸ）の如く表されるが、非常に有用な化学物質中間体である。

Description

【０００１】
（発明の分野）
本発明はイミダゾール類の製造法に関する。
【０００２】
イミダゾールはアルデヒド類、グリオキサール、炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウム、及び選択的にで一級アルキルアミンとの反応により製造される。イミダゾールは、また、Ｂｒｏｎｓｔｅｄ酸存在下、アルデヒド、グリオキサール、アンモニア、及び選択的に一級アミン類との反応により製造される。
【０００３】
（技術分野の背景）
イミダゾール類は化学物質中間体として有用であり、例えば、医薬品や殺虫剤に製造に用いられる。一般的には、イミダゾール類は、選択的に側鎖をイミダゾール環に導入するために、グリオキサール、アルデヒドアンモニウム、及び選択的にでアミンとの濃縮反応にて典型的に合成される。例は、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓＥｎｘｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅ．Ｅｌｖｅｒｓら編、第５版、Ａ１３巻、ＶＣＨＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔｍｂＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９８９，６６１乃至６６８ページ）又はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ、Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓ編、５巻、Ｐａｒｔ４Ａ，ＰｒｅｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８４，４８２乃至４８６ページ）又はＭ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１２巻、１９７０，１０５乃至１１７ページ）を参照されたい。しかしながら、これら濃縮反応物は、しばしば、特に、特定のイミダゾール置換体において所望した物質を高収率で得ることができない。このように改良されたイミダゾール製造法が待ち望まれている。
【０００４】
Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１２巻、１９７０，１ページ）に報告されているように、２５４マイクロメーターの化学線存在下、ホルムアルデヒド及び炭酸アンモニウムを反応させると、４−メチルイミダゾール及び４−ヒドロキシメチルイミダゾールといったイミダゾール類を得ることができる。この行程は、本請求項には含まれていない。
【０００５】
日本国特許０３／１６９８６５で述べているのは、アンモニア又は炭酸アンモニウムをアンモニア源として用いた様々な種類のイミダゾール類の調製法である。当該特許には、本発明においてなされているような、選択されたアミン類存在下、炭酸アンモニウムを特定の用途とする認識が全くなされていない。
【０００６】
【特許文献１】
日本国特許０３／１６９８６５
【非特許文献１】
Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓＥｎｘｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅ．Ｅｌｖｅｒｓら編、第５版、Ａ１３巻、ＶＣＨＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔｍｂＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９８９，６６１乃至６６８ページ）
【非特許文献２】
ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ、Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓ編、５巻、Ｐａｒｔ４Ａ，ＰｒｅｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８４，４８２乃至４８６ページ）
【非特許文献３】
Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１２巻、１９７０，１０５乃至１１７ページ）
【非特許文献４】
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１２巻、１９７０，１０５乃至１１７ページ）。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は液相におけるイミダゾール製造法の初期段階に関する。
（ａ）炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウム
（ｂ）グリオキサールを下記の分子式（Ｉ）にて
【０００８】
【化３】

（ｃ）アルデヒドをＲ^３ＣＨＯ（ＩＩ）の分子式にて
（ｄ）選択的にアミン類をＲ^４ＮＨ_２（ＩＩＩ）の分子式にて表記する。
この中で、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立してＨｙｄｒｏｇｅｎ、Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ、又はＨｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ置換体を示す。Ｒ^４はＨｙｄｒｏｇｅｎ、ａｌｋｙｌ、又はアルキル置換体を示す。
【０００９】
本発明は液相におけるイミダゾール製造法の第２段階にも言及する。
（ａ）酸をＨＸの分子式にて
（ｂ）グリオキサールを下記の分子式（ＶＩ）にて
【００１０】
【化４】

（ｃ）アルデヒド類をＲ^７ＣＨＯ（ＶＩＩ）の分子式にて
（ｄ）アミン類の分子式をＲ^８ＮＨ_２（ＶＩＩＩ）にて
（ｅ）アンモニア
この中で、
Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７はそれぞれ独立してＨｙｄｒｏｇｅｎ、Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ、又はＨｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ置換体を示す。Ｒ^８はＨｙｄｒｏｇｅｎ、Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ、又はＨｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ置換体を示す。また、Ｘは陰イオンを示す。さらにＨＸのｐＫａ値は、Ｒ^８ＮＨ_３＋の持つｐＫａ値から±２した値であり、（ＶＩＩＩ）が存在しない場合には、ＨＸのｐＫａ値はＮＨ_４＋の持つｐＫａ値から±２した値である。
【００１１】
（発明の詳細）
アルキル基置換体とは、所望の反応に影響を与えない一つ又はそれ以上の官能基で置換されたアルキル基のことであり、得られた化合物に実質的な不安定性を与えない。適当な置換基は、ＯＨ基、エーテル基、そしてアリル基である。ここでは特に限定しない場合には、炭素数１乃至３０のアルキル基とする。
【００１２】
ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌとは、炭素及び水素のみを含み、対掌性又は反掌性である一価のラジカルを持つ基のことである。ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ置換体とは、所望の反応に影響を与えない一つ又はそれ以上の官能基で置換されたｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ置換基のことであり、得られた化合物に実質的な不安定性を与えない。適当な置換基は、ＯＨ基やエーテル基である。ここでは特に限定しない場合には、炭素数１乃至３０のｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ基とする。
【００１３】
本発明で合成されるのは、環状構造をもつイミダゾール化合物である。
【００１４】
【化５】

初期の合成過程における出発物質、つまり（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウムを用いて、イミダゾール類は下記の化学式のごとく合成される。
【００１５】
【化６】

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は上記で定義したとおりである。平衡式（１）には記載していない水及び二酸化炭素は、本反応の副生成物である。”酸性物質”としての二酸化炭素が副生成物として合成されることは大変有用である。なぜなら、ガスの形で反応系から除去されるからである。予期できることであるが、Ｒ^１、Ｒ^２が異なる基であると、二つの異性体が得られることになる。
【００１６】
平衡式（１）においてＲ^４が水素であると、このアミンは、アンモニアになる。アンモニアは、アンモニアの形で反応系に供されるか、又は炭酸アンモニウム若しくは炭酸水素アンモニウムとして供されるだろう。炭酸アンモニウムは、１モルあたり２当量のアンモニアを持っているが、炭酸水素アンモニウムでは１当量である。（１）に記載した平衡式において好ましくは、アンモニウム存在下、５乃至１００モル百分率の二酸化炭素が存在することであり、より好ましくは、５乃至９５モル百分率の二酸化炭素、特に好ましくは１０乃至３０モル百分率の二酸化炭素、最も好ましくは、１５乃至２５モル百分率の二酸化炭素が存在することである。アンモニア水及び二酸化炭素が存在すると、両者の量比に依存して、炭酸アンモニウム及び／又は炭酸水素アンモニウムが生成される。炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウムが含まれているのは、アンモニア及び二酸化炭素が存在することであり、又は（ＩＩＩ）の炭酸型及び炭酸水素型を加えることである。副生成物として水が生成することから、例え水を反応系に加えなくても、炭酸型及び／又は炭酸水素型が反応系に加えられたことになる。
【００１７】
反応開始物質の量比はそれほど限定されていないが、化学量論上反応に必要な量だけ反応系に加えた方がよい。つまり、（Ｉ）：（ＩＩ）：（ＩＩＩ）（（ＩＩＩ）が存在し、Ｒ^４が水素ではないとして）は約１：１：１が好ましい。アンモニアが存在する場合（アンモニア及び／又は炭酸アンモニウム及び／又は炭酸水素アンモニウム）の全体の量比は、少なくとも部分的にＲ^４が水素でないとして、１：１が好ましい。もし（ＩＩＩ）が存在し、すべてのＲ^４が水素で場合は、アンモニアと（Ｉ）の量比は、２：１が好ましい。その他の例として、（すべてのアンモニアの当量＋（ＩＩＩ））：（Ｉ）は２：１が望ましい。
【００１８】
（Ｉ）において、Ｒ^１とＲ^２は同じ残基である方がよい。好ましいＲ^１及びＲ^２の候補は、水素及び炭素数が１乃至６のアルキル基がよく、更に望ましいのは水素及びメチル基である。Ｒ^１及びＲ^２基は、イミダゾール環の４位及び５位に相当する。
【００１９】
（ＩＩ）において、Ｒ^３は水素又はアルキル基がよく、より好ましくは、水素又は炭素数１乃至６のアルキル基であり、特に好ましくは水素又はメチル基である。Ｒ^３はイミダゾール環の２位に導入される。
【００２０】
（ＩＩＩ）において、Ｒ^４は水素、アルキル基又はヒドロキシアルキル基がよく、さらに好ましくは、水素、炭素数１乃至６のアルキル基、又は２−ヒドロキシエチル基であり、特に好ましくは、水素（アンモニア）及びメチル基である。
【００２１】
最初の過程において、炭酸アンモニウム及び／又は炭酸水素アンモニウムの形で供給されたアンモニア及びその他のアンモニアは、イミダゾール環の３位に導入された。Ｒ^４が水素でなく、化学量論上よりも少ない（ＩＩＩ）を加えると、しばしば予期せぬ生成物を得ることになる。
【００２２】
本発明において、分子式（ＩＶ）の化合物に関する二つ目の行程は、下記の反応式で示される。
【００２３】
【化７】

平衡式（２）には示されていないが、水は本反応の副生成物である。もしＲ^５、Ｒ^６が異なっていると、（ＩＸ）では入れ替わり、二つの異性体が得られることになる。
【００２４】
アンモニア及び／又は（ＶＩＩＩ）は、ＨＸの塩の形で遊離塩基として加えられるかもしれない。反応系における（ＶＩＩＩ）の総量は、存在する二酸化炭素に対し、５乃至１００モル百分率が好ましく、より好ましくは、１０乃至３０モル百分率、さらに１５乃至２５モル百分率の（ＶＩＩＩ）が含まれることが特に好ましい。
【００２５】
第２行程の反応開始物の量比はそれほど限定されないが、化学量論上好ましい量を加えることをお勧めする。つまり、（ＶＩ）：（ＶＩＩ）：（ＶＩＩＩ）：アンモニアは、１：１：１：１が好ましい。しかし、もし、（ＶＩＩＩ）が存在しない場合は、（ＶＩ）：（ＶＩＩ）：アンモニアのモル比は、約１：１：２が良い。
【００２６】
（ＶＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２基は同じであることが望ましい。例として、Ｒ^１及びＲ^２基は、水素及び炭素数１乃至６のアルキル基であるが、より好ましくは、水素及びメチル基である。Ｒ^５及びＲ^６基は、イミダゾール環の４及び５位に導入される。
【００２７】
（ＶＩＩ）において、Ｒ^７は水素又はアルキル基が望ましく、より好ましくは、水素又は炭素数１乃至６のアルキル基であり、水素又はメチル基が特に好ましい。Ｒ^７はイミダゾール環の２位に導入される。
【００２８】
（ＶＩＩＩ）において、Ｒ^８はアリル基、アリル基置換体、アルキル基又はヒドロキシアリル基が望ましく、より好ましいのは、フェニル基、フェニル基置換体、炭素数１乃至６を持つアルキル基、又は２−ヒドロキシメチル基である。
【００２９】
二番目の行程におけるアンモニア（ＨＸ塩の形で加えられるアンモニア）は、イミダゾール環の３位に導入される。もし（ＶＩＩＩ）が加えられないと、アンモニアは窒素原子の形でイミダゾール環の１位に導入される。化学量論上よりも少ない（ＶＩＩＩ）を加えると、しばしば予期せぬ生成物を得ることになる。
【００３０】
二番目の行程において、加えるＨＸのｐＫａ値は、Ｒ^８ＮＨ_３ ^＋のもつｐＫａ値に比して±２単位である。より好ましいのは、±１単位のｐＫａである。もし（ＶＩＩＩ）を加えないとすると、ＨＸのｐＫａ値はＮＨ_４ ^＋のｐＫａ値の±２が良く、±１がより好ましい。応用可能なイオンのｐＫａは、水系において標準法により決定する。様々なイオンのｐＫａ値は、文献にて入手可能である。
【００３１】
二番目の行程にて登場する酸の化学式、ＨＸは、Ｂｒｏｎｓｔｅｄ酸にて定義されている化学式である。実は、ＨＸは、酢酸のように酸であるかもしれない。この場合、Ｘは酢酸イオンである。また、リン酸の場合は、Ｘは二水素リン酸イオンである。しかし、ＨＸは、ｐＫａの限られた範囲内で、二水素リン酸イオンであるかもしれない。特に、水系においては、緩衝液は、ＨＸのｐＫａを望む値にｐＨを補正することが可能かもしれない。
【００３２】
ＨＸはアンモニウム塩の形、ＮＨ_４Ｘ、又は（ＶＩＩＩ）の塩体、つまりＲ８ＮＨ_３Ｘの形で加えられるかもしれない。この例では、この種の塩、つまりＨＸ又はアンモニア又は（ＶＩＩＩ）、が本行程に含まれている。反応の最終段階で、ＨＸはしばしばその遊離塩の形で存在し、蒸留などの一般的な操作で回収されるかもしれない。
【００３３】
第一又は第二行程の反応温度は限定されないが、−５０度乃至＋１５０℃が好適であり、より好ましくは、−２０℃乃至＋５０℃である。多くのこれら反応開始物質の組み合わせは、室温又は外気温下、大変反応性があるので、このような反応条件がより簡便である。
【００３４】
第一又は第二行程は、水系、有機相中、又は水−有機相混在系にて行われるかもしれない。少なくとも水系の一部を利用することは、多くの例において有用である。つまり、一般的な反応開始物質、例えばアンモニア、ホルムアルデヒド、メチルアミン、及びその他の化学物質は水系溶媒として安価であるからである。
【００３５】
第一又は第二行程において、反応開始物質の添加順序は限定されない。望むらくは、すべての材料を本質的に「同時に」加えることであるが、直接は、一つを添加した後に他のものを順順に入れ、反応をスタートさせればよい。しかしながら、冷却は、発熱反応を調節するためにも望ましいし、揮発性の材料の蒸発を食い止める効果もある。
【００３６】
（Ｉ）（ＩＩ）（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）を系に加えることは、（Ｉ）（ＩＩ）（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）が化学的な活性平衡にあることを意味する。例えば、（ＩＩ）又は（ＶＩＩ）は、（ＩＩ）自身に急速に加水分解されるアセタール又はヘミアセタールとして加えられるかもしれない。（Ｉ）又は（ＶＩ）はケタールやヘミケタールとして加えられるかもしれない。もし、（ＩＩ）や（ＶＩＩ）がホルムアルデヒドならば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又はｓ−トリオキサンとして加えられるかもしれない。もし（Ｉ）や（ＶＩ）がグリオキサール自身なら、ｔｒｉｍｅｒｉｃｄｉｈｙｄｒａｔｅとして加えられるかもしれない。
【００３７】
本発明の行程は大変急速な反応であるので、例え室温にて行ったとしても、特に、大規模な条件で、連続運転により行程を実行することが可能である。一つの連続行程において、連続する４つのゾーンからなる反応系及びいくつか又は４つすべてのゾーンは、一つ若しくはより多くの容器の中で行うかもしれない。この反応系自体は、反応開始物質若しくは生成物による反応性や腐食性を有しないいくつかの便利な材料を用いて構築されるかもしれない。この材料には、ステンレス鋼やガラス剤が含まれる。最初のゾーンは”混合ゾーン”であり、その中には、すべての反応開始物質や触媒が加えられ、攪拌され、次なる系へと続いていく。最初の反応装置は、望むなら本反応における不活性な溶媒にて始められるかもしれない。この溶媒は水でもいいし、簡単なアルコール、メタノールやエタノール、プロパノールやイソプロパノールでもよい。また、トルエンやキシレン、ヘキサンなどの炭化水素類やその他の便利な溶媒でもよく、これらは、生成物の単離や精製、反応装置自体の調節を容易にするものである。これら溶媒は、反応系に影響を与えないものであるべきである。反応装置を使わないならば、これら溶媒は、いくつかの攪拌ゾーンにおいて導入できる。この反応は、溶媒を加えないことを望むなら、本反応の一つの反応物質により始められるかもしれない。例えば、反応は、水性のグリオキサール溶液の導入によって始めることができる。最初の反応物質あるいは溶媒を反応に導入した後、残りの反応物質を、反応系に加えておく。その他の反応物質を加えることは、連続的かもしれないし、若しくは、場合によっては、反応系に入れる前に、二つあるいはそれ以上を「前もって混和」することが望ましいかもしれない。すべての反応物質は、同じモル比分を「攪拌ゾーン」に入れるほうが望ましい（イミダゾール環のＮ位に置換基を導入する場合は除く。この場合、第一級アミンの代わりに、第２モル当量のアンモニアを使用する）。所望するイミダゾール類を製造するためにの反応物質の正確な特徴や物理的な特性にも依存するが、攪拌ゾーンにおける圧力は、０．１乃至２０Ｍｐａ（１乃至２０気圧）が好ましい。攪拌ゾーンの温度は、実用的に可能な限り低い方がよく、−１０乃至＋４０℃が好ましい。最も好ましくは、１０乃至２０℃である。本行程における触媒、例えば１−アルキル−イミダゾール合成反応における二酸化炭素は、「攪拌ゾーン」に加える。触媒は、「攪拌ゾーン」のどの時点でも導入することはできるが、「攪拌ゾーン」の最終段階に加えるのが有効である。導入可能な触媒の量は、反応開始物の相対比として０．１乃至１００モル程度である。一般的に好ましくは、適当な反応時間内で、必要最小限の触媒を加えるのが好ましい。通常１０乃至１００モル百分率の触媒を加えるが、二酸化炭素の場合、しばしば２０乃至５０モル百分率を加えることが効果的である。連続反応系において、過剰量の触媒が存在する時には、触媒を溶媒と兼用することも可能である。これは、Ｎ−アリルイミダゾールの合成において、その触媒及び溶媒として酢酸を使用する際に便利である。すべての反応物質、触媒そしてその他の溶媒が接触し、攪拌ゾーンにおいてよく混和されたのち、反応装置は、「反応ゾーン」へと導入される。この「反応ゾーン」が作られるのは、反応が完了するための十分な時間をとるためで、一般的には、１０分以下である。反応ゾーンにおける温度は−１０乃至＋１５０℃である。好ましくは、３０乃至８０℃である。反応ゾーンの圧力は、攪拌ゾーンよりもいくらかでも高ければよく、特に特定されない。反応ゾーンは続いて、「脱気ゾーン」へと導入される。この「脱気ゾーン」では、反応系は、残存する不溶性のガス、例えば二酸化炭素、を取り除くために減圧される。この減圧ゾーンを構成する反応相の圧力は、通常、１ＭＰａ（１０気圧）以下である。脱気ゾーンが終った後は、「分離ゾーン」へと導入される。ここ中で、溶媒、副生成物、不反応物及び他の不純物質を分離する。生成物の分離は、ｃｏｕｎｔｅｒ−ｆｌｏｗ分離により行われるかもしれない。この分離は、生成物中にみかけ溶解している不溶性の溶媒を分離できる。この生成物の分離は、反応系に存在する二つの不溶性溶媒の分離を伴うかもしれない。このような分離手順の多様性は、本分野ではよく知られており、特定の物理的特性をもつイミダゾールの合成過程において、大変有用に活用されるかもしれない。例えば、トルエンを、水とともに溶媒として使用し、二酸化炭素触媒存在下、ホルムアミド、メチルアミン、及びアンモニアを用いて１−アルキルイミダゾールを合成する系で使用する場合、トルエンは、水系から分離することができ、故に、望むＮ−アリルイミダゾール生成物をトルエン相から回収される。その他のＮ−アリルイミダゾール生成物は、持続的に新規のトルエンを追加することにより水系から回収されるかもしれない。分離ゾーンから離れ、次に導入されるのは、「精製ゾーン」である。ここでは、ｔｈｉｎｆｉｌｍ蒸留器のような抽出機具を用い、生成物のさらなる精製に使用されるかもしれない。
【００３８】
このような行程にて得たイミダゾール類の収率はしばしば高い。多くの第一及び第二行程は、通常温度においても、非常に早いスピード進行するが、これは二酸化炭素やＨＸによる触媒によるものと考えられている。例えば、−２０℃乃至＋５０℃において（混和時の材料温度であって、発熱反応による温度上昇を含まない）、本質的には、０．５乃至６０分で反応が収量することが好ましく、より好ましくは、０．５乃至３０分、さらに、特に好ましくは、１ないし１５分である。イミダゾール化合物は、蒸留及び／又は再結晶のような標準的な技術によって分離・精製されるかもしれない。
【００３９】
この例において、水性ホルムアルデヒドは３７重量百分率（対ホルムアルデヒド）含み、水性メチルアミンを４０重量百分率（対メチルアミン）、水性グリオキサール４０重量百分率（対グリオキサール）含まれている。パラホルムアルデヒドは９５％の純度であった。
【００４０】
この例において、下記の略語を用いる。
ｂｐ：沸点、ＤＭＳＯ：ジメチルスルフォキシド、ｍｐ：融点、ＲＢ：丸底、ＲＴ：室温
（例１）
２００ｍＬのＲＢフラスコに、順番に、２．７９ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム、２０ｍＬの水、４．６７ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）の水性ホルムアルデヒド、１０ｍＬの水、４．５ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）の水性メチルアミン、１０ｍＬの水、８．４２ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）の水性グリオキサール、そして１０ｍＬの水を加えた。この溶液を一昼夜還流した。少量の一部を採取し、^１ＨＮＭＲにて分析したところ、１−メチルイミダゾールとイミダゾールのジメチル置換体塩を確認した。揮発成分の除去及び混合物の蒸留により０．４５ｇ（回収率９．５％）の１−メチルイミダゾール（ｂｐ：９９−１０１℃（２．７ｋＰａ））を得た。
【００４１】
（例２）
０乃至５℃にて冷却したＲＢフラスコに、順次、９４．２ｇ（１．１６ｍｏｌ）の水性ホルムアルデヒド、９０ｇ（１．１６ｍｏｌ）の水性メチルアミン、５５．７３ｇ（０．５８ｍｏｌ）の炭酸アンモニウム、１６８．４ｇ（１．１６ｍｏｌ）の水性グリオキサール、そして７００ｍＬのメタノールを加えた。反応はＲＴにて一昼夜行った。脱気下、揮発成分を除去し、減圧下、混合物を蒸留したところ、１−メチルイミダゾール（８２．９ｇ、８７％、ｂｐ９９−１０１℃（２．７ｋＰａ）を得た。
【００４２】
同様の反応手順で、２０分の１のスケールにて、蒸留した１−メチルイミダゾールは以下のＮＭＲｓｐｅｃｔｒａを与えた。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：３．６１２（３Ｈ，ＮＭｅ）、６．８７（１Ｈ）〔ＣＨ（４，５）〕、７．５５〔１Ｈ，Ｃ（２）〕。^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：３２．７５（ＮＭｅ）、１２０．５２及び１２８．４１〔（ＣＨ４，５）〕、及び１３７．９４〔ＣＨ（２）〕。
【００４３】
（例３）
１０ｍＬのフラスコに、４．３３ｍｍｏｌの水性ホルムアルデヒド、０．２ｇのメタノール−ｄ_６を加えた。０乃至５℃に冷却した後、０．２ｇのメタノール−ｄ_６に溶かした４．３３ｍｍｏｌのメチルアミン、０．２０８ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム、０．３ｇのメタノール−ｄ_４、０．６３ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）の水性グリオキサール溶液、そして最後に０．６ｇのメタノール−ｄ_４を加えた。５分間攪拌した後、溶液の一部を５ｍｍ径のＮＭＲチューブに加えた。水非存在下、１０分間攪拌した後、^１ＨＮＭＲが示したのは、反応がほとんど完了していたことだった。少量の出発物質を検出し、他の反応生成物も観察した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，ｐｐｍ）：（１−メチルイミダゾール）３．７４（３Ｈ，ＮＭｅ）、６．９９７及び７．０１７〔１Ｈ，ＣＨ（４，５）〕、７．６６〔１Ｈ，ＣＨ（２）〕。３．９５ｐｐｍに小さな共鳴は、１，３−ジメチルイミダゾール塩を反映したものであって、７．０１３、７．１９６、及び７．７５での小さな共鳴は、イミダゾールを反映したものであった。
【００４４】
（例４）
２００ｍＬのＲＢフラスコに、４．０８ｇ（１３６ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドと２０ｍＬのメタノールを加えた。０乃至５℃に冷却した後、順次加えたのは、７．６５ｇ（１２９ｍｍｏｌ）のｉ−プロピルアミン、１０ｍＬのメタノール、６．２０ｇ（６５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム、１０ｍＬのメタノール、９．０７ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）のｄｉｈｙｄｒｔａｔｅｔｒｉｍｅｒｉｃグリオキサール、２５ｍＬのメタノールである。反応はＲＴにて一昼夜攪拌した。少量の一部をＮＭＲ分析の用に供した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：１．３５２（ｄ，６Ｈ，Ｍｅ）、４．３７（ｓｅｐｔ，１Ｈ，ＣＨ）、６．８６及び７．１９〔１Ｈｅａｃｈ，ＣＨ（４，５）〕、７．６５２〔１Ｈ，ＣＨ（２）〕。これが示している之波、１−メチルイミダゾールが比較的高収率にて得られたことである。減圧下、揮発成分を除去し、反応混合物を、陰圧下蒸留したところ、１２．１６ｇ（８２％）のｉ−プロピルイミダゾール（ｂｐ９７−９９℃（２．７ｋＰａ））を得た。
【００４５】
（例５）
２００ｍＬのＲＢフラスコに、３．８７ｇ（４３ｍｍｏｌ）のトリオキサンと２０ｍＬのメタノールを加えた。０乃至５℃に冷却した後、１０ｇ（１２９ｍｍｏｌ）の水性メチルアミン及び１０ｍＬのメタノールを加えた。１０分後、６．２０ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム、１０ｍＬのメタノール、９．０４ｇ（４３ｍｍｏｌ）のｄｉｈｙｄｒａｔｅｔｒｉｍｅｔｉｃグリオキサール、及び２５ｍＬのメタノールを加えた。ＲＴにて一昼夜攪拌した後、一部を採取し、揮発性成分をｒｏｔａｒｙｅｖａｐｏｒａｔｏｒにて除去し、^１ＨＮＭＲ測定結果を得た。示していたのは、１−メチルイミダゾールを得たことと、多少の他の生成物を得たことであった。
【００４６】
（例６）
５００ｍＬのＲＢフラスコに、１５．６７ｇ（１９３ｍｍｏｌ）の水性ホルムアルデヒド及び２０ｍＬのメタノールを加えた。０乃至５℃に冷却した後、１５ｇ（１９３ｍｍｏｌ）の水性メチルアミンと１０ｍＬのメタノールを加えた。１０分後、９．２８ｇ（９７ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムと１０ｍＬのメタノールを加えた。さらに、３０ｍＬのメタノールに１６．７８ｇ（１９５ｍｍｏｌ）の２，３−ブタンジオールを加えた溶液を加え、１０乃至１５分置いた。ＲＴにて一昼夜攪拌した後、一部を採取し、揮発成分を除去後、ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：１．９６（３Ｈ，Ｃ−Ｍｅ）、２．００（３Ｈ，Ｃ−Ｍｅ）、３．４０８（３Ｈ，ＮＭｅ）、７．３３８〔１Ｈ，ＣＨ（２）〕。生成物は概ね、所望通りの１，４，５−トリメチルイミダゾールであった。上記一部を採取した残りに関し、減圧下、揮発成分を除去し、陰圧下、蒸留したところ、１２．８ｇ（６０．３％）の１，４，５−トリメチルイミダゾール（ｂｐ１０５−１０７℃（２．７ｋＰａ））を得た。
【００４７】
（例７）
５００ｍＬのＲＢフラスコに、１０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）の水性ホルムアルデヒド及び２０ｍＬのメタノールを加えた。０乃至５℃に冷却した後、２０ｍＬのメタノールに溶かした７．５３ｇ（１２３ｍｍｏｌ）のエタノールアミンを加え、１０分間置いた。続いて、５．９１ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム、１０ｍＬのメタノール、８．６２ｇ（４１ｍｍｏｌ）のｔｒｉｈｙｄｒａｔｅｔｒｉｍｅｒｉｃグリオキサール、及び３０ｍＬのメタノールを加えた。ＲＴにて一昼夜攪拌した後、一部を採取し、減圧下、揮発成分を除き、ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：３．６３３（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ_２）、３．９７７（ｈｅｐｔ．，２Ｈ，ＯＣＨ_２）、６．８５５及び７．１３１〔１Ｈｅａｃｈ，ＣＨ（４，５）〕、７．５５８〔１Ｈ，ＣＨ（２）〕。得た１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾールは、１２．６７ｇで、収率は９２％であった。テトラヒドロフランにて結晶化した。
【００４８】
（例８）
５００ｍＬのＲＢフラスコに、９．２８ｇ（１９３．２ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒド及び２０ｍＬのメタノールを加えた。０乃至５℃に冷却した後、３０ｍＬのメタノールに溶解した１５ｇ（１９３．２ｍｍｏｌ）の水性メチルアミンを加え、１０分間置いた。次に、９．２８ｇ（９６．９ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム、１０ｍＬのエタノール、１３．５３ｇ（６４．４ｍｍｏｌ）のｔｒｉｈｙｄｒａｔｅｔｒｉｍｅｒｉｃグリオキサール、及び３０ｍＬのメタノールを加えた。この溶液を０乃至２０℃にて一昼夜攪拌し、一部を採取した。採取した溶液から揮発成分を除去し、ＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍを得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：２．２２８（３Ｈ，Ｃ２Ｍｅ）、３．４９６（３Ｈ，ＮＭｅ）、６．６６３及び６．９５７〔１Ｈｅａｃｈ，ＣＨ（４，５）〕。減圧下、揮発成分を除去し、ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ法にて、１，２−ジメチルイミダゾールを精製した。１４．２ｇ（７７％）の収量であって、ｂｐ１０２℃（２．７ｋＰａ）。
【００４９】
（例９）
２００ｍＬのＲＢフラスコに、３．９５（１２４．９ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを加え、氷と塩の混液を使って、このフラスコを−１５℃に冷却した。９．７ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の水性メチルアミンを滴下した。さらに９．８７ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の炭酸水素アンモニウムを加えた。その後、１８．１２ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の水性グリオキサールを滴下にて加えた。反応は瞬間的に進行した。２時間攪拌した後、一部を採取し、揮発成分を除去後、ＮＭＲを得た。ＮＭＲが示したのは、１−メチルイミダゾールが高収率にて得られたことであった。反応混合物を分画的に蒸留し、９．１３ｇ（８９％）の１−メチルイミダゾール（ｂｐ９９−１０１℃（２．７ｋＰａ））を得た。
【００５０】
（例１０）
２００ｍＬのＲＢフラスコに、１０．１３ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の水性ホルムアルデヒドを加えた。このフラスコを、氷と塩の混液をつかって、−１２乃至１７℃に冷却した後、９．７ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の水性メチルアミン及び１８．１２ｇ（１２４．９ｍｍｏｌ）の水性グリオキサールを加えた。さらに、６．０ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムを加えたところ、ほとんど瞬間的に泡立ちが観察された（おそらく二酸化炭素の生成であろう）。ＲＴにて一昼夜攪拌した後、減圧下、ｗａｔｅｒａｚｅｏｔｒｏｐｅを除いた。粘性液体に対する^１ＨＮＭＲが示したのは、まさに純水な１−メチルイミダゾールの生成であった。
【００５１】
（例１１）
２００ｍＬのＲＢフラスコに、１６．４５ｇ（２０８．１ｍｍｏｌ）の炭酸水素アンモニウム、１０ｇの水、４．５８ｇ（１０４．０ｍｍｏｌ）のアセトアルデヒド、及び１５．０９ｇ（１０４．１ｍｍｏｌ）の水性グリオキサールを加えた。ＲＴにて２時間攪拌した後、ｒｏｔａｒｙｅｖａｐｏｒａｔｏｒにて揮発成分を除き、得た黄色がかった茶色の固体に関するＮＭＲｓｐｅｃｔｒｕｍを測定した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：２．２５３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、６．８４８〔ｓ，２Ｈ，ＣＨ（４，５）〕、８．２０−８．４０〔ｖｅｒｙｂｒｏａｄ，１Ｈ，おそらくＮＨ〕。^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：１３．６９（Ｍｅ）、１２１．１９〔ＣＨ（４，５）〕、１４３．５３（Ｃ２）。不純物による小さな共鳴が１２１．５、１３５．２及び１６５．３に観察された。生成物は、多少黄色がかった茶色の固体であった。収率は９５％。生成物をテトラヒドロフラン／ヘキサンにて結晶化し、無色の結晶として得た（ｍｐは１４０−１４１℃）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：２．２３５（３Ｈ，Ｍｅ）、６．８１７〔２Ｈ，ＣＨ（４，５）〕。^１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）：１３．７８（Ｍｅ）、１２１．２２〔ＣＨ（４，５）〕、１４３．３９５（Ｃ２）。
【００５２】
同様の反応を、炭酸アンモニウムを用いて行った。炭酸アンモニウム、グリオキサール、アセトアルデヒドの順番で添加したところ、２−メチルイミダゾールを得た。しかし、暗い色の液体であって、上記のような純粋物ではなかった。
【００５３】
（例１２）
５００ｍＬのＲＢフラスコに、２０ｍＬのエタノールに溶解した２．２７ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）の水性ホルムアルデヒドを加えた。次に、２５ｍＬのエタノールに４．５５ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルアニリン（アニリン塩のｐＫａは２．６と報告されている）を溶解した溶液を加えた。１０ｍＬのメタノールに３．３１ｇ（２９．６重量百分率、２７．９ｍｍｏｌ）の水性アンモニウムを溶解した溶液、及び、１０ｍＬのメタノールに４．７６ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の２−ニトロ安息香酸（ｐＫａ値２．１８と報告されている）を溶解した溶液を加えた。４．０５ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）の水性グリオキサール溶液を滴下した後、混液をＲＴにて一昼夜攪拌した。一部を採取し、減圧下、溶媒を除去した後、ＤＭＳＯ−ｄ_６存在下、 ^１ＨＮＭＲを測定した。５つの新しい共鳴が見られ、それらは、期待した１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）イミダゾールと一致した。（δ８．４５；三つの共鳴は、ｍｕｌｔｉｐｌｅｔで７．８−７．９及び７．２）。
【００５４】
（例１３）
５００ｍＬのＲＢフラスコに、ＲＴ下、１００ｍＬ氷酢酸、３０ｍＬの水性ホルムアルデヒド、及び４６ｍＬの水性グリオキサールを加えた。フラスコを、油浴上、７０℃に加温し、下記の溶液、つまり、１００ｍＬ氷酢酸、３０．８ｇの酢酸アンモニウム、１０ｍＬの水（酢酸アンモニウムを溶かすため）、及び５６ｍＬのメシチルアミンを加えた溶液、を３０分かけて滴下した。この溶液を７０℃にて一昼夜攪拌した。冷却後、３リットルの水に溶解した２９４ｇの炭酸水素アンモニウム溶液を攪拌しながら、上記反応混液を加えた。生成した沈殿物を濾過にて回収し、水にて洗浄した後、乾燥後、６１．１ｇ（８２％）の茶黄色の固体を得た。^１ＨＮＭＲが示したのは、この固体が所望の１−メシチルイミダゾールであることであった。

Claims

液相中におけるイミダゾール類の製造法であって：
（ａ）炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウム；
（ｂ）（Ｉ）にて記載された化学式を持つグリオキサール類；
及び
（ｃ）Ｒ^３ＣＨＯなる化学式を持つアルデヒド類（ＩＩ）；及び
（ｄ）選択的にＲ^４ＮＨ_２なる化学式を持つアミン類（ＩＩＩ）
を用い、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ独立に水素基、ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ基又はｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ置換体であり；
Ｒ^４が水素基、アルキル基又はアルキル置換体である；
ところの化合物群を用いたイミダゾール類の製造法。
液相中におけるイミダゾール類の製造法であって：
（ａ）ＨＸなる化学式を持つ酸類；
（ｂ）（ＶＩ）にて記載された化学式を持つグリオキサール類；
（ｃ）Ｒ^７ＣＨＯなる化学式を持つアルデヒド類（ＶＩＩ）；及び
（ｄ）選択的にＲ^８ＮＨ_２なる化学式を持つアミン類（ＶＩＩＩ）
を用い、
Ｘが陰イオン；
Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ独立に水素基、ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ基若しくはｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ置換体であり；
Ｒ^８が水素基、アルキル基若しくはアルキル置換体であり；
かつ、
Ｒ^８ＮＨ_２（ＶＩＩＩ）を用いた場合にはＨＸの持つｐＫａ値がＲ^８ＮＨ_２の持つｐＫａ値の±２以内にあり、あるいはＲ^８ＮＨ_２（ＶＩＩＩ）用いない場合にはＨＸの持つｐＫａ値がＮＨ_４ ^＋の持つｐＫａ値の±２以内なる関係を有する；
ところの上記化合物群を用いたイミダゾール類の製造法。
請求項１に記載されたイミダゾール類の製造法であって、当該請求項中の（ＩＩＩ）を用いたイミダゾール類の製造法。
請求項３に記載されたイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して水素基若しくはメチル基であり、かつ、Ｒ^３が水素基、又は炭素数１乃至６を持つアルキル基である、イミダゾール類の製造法。
請求項３又は４に記載されたイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^４がアルキル基若しくはアルキル置換体であるイミダゾール類の製造法。
請求項５に記載されたイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^４が炭素数１乃至６を持つアルキル基であるイミダゾール類の製造法。
請求項３又は４に記載されたイミダゾール類の製造法であって、使用する前記化合物のモル量がそれぞれ等量である、イミダゾール類の製造法。
請求項１、３又は４に記載されたイミダゾール類の製造法であって、前記化合物のうち、前記グリオキサール類、前記アルデヒド類、及び前記アミン類それぞれのモル量が等量であるイミダゾール類の製造法。
請求項２に記載されたイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ独立に水素基若しくはメチル基であり、Ｒ^７が水素基若しくは炭素数１乃至６であるアルキル基である、イミダゾール類の製造法。
請求項２又は９に記載されたイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^８がアリル基、アリル置換体基、アルキル水素基若しくはヒドロキシアルキル基であるアミン類である、イミダゾール類の製造法。
請求項１０に記載したイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^８がフェニル基、フェニル置換体基、炭素数１乃至６を持つアルキル基又は２−ヒドロキシエチル基であるイミダゾール類の製造法。
請求項２に記載されたイミダゾール類の製造法であって、前記化合物群における前記関係を、Ｒ^８ＮＨ_２を用いた場合にはＨＸの持つｐＫａ値がＲ^８ＮＨ_２の持つｐＫａ値の±１以内なる関係を有する化合物群を用いた、イミダゾール類の製造法。
請求項２に記載されたイミダゾール類の製造法であって、前記化合物群のうち、前記グリオキサール類、前記アルデヒド類、前記アミン類、及び前記アンモニウムのモル量が等量である、イミダゾール類の製造法。
請求項３に記載されたイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素基であり、かつ、Ｒ^４が２−ヒドロキシエチル基又はメチル基である化合物群、あるいは、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素基であり、かつ、Ｒ^３がメチル基である化合物群を用いた、イミダゾール類の製造法。
請求項２に記載されたイミダゾール類の製造法であって、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ水素基であり、かつ、Ｒ^８が２−ヒドロキシエチル基又はメチル基である化合物群、あるいは、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれ水素基であるグリオキサール類及びＲ^８がそれぞれ水素基であり、かつ、Ｒ^７がメチル基である化合物群を用いた、イミダゾール類の製造法。
請求項１又は２に記載されたイミダゾール類の製造法であって、連続的な反応系を用いたイミダゾール類の製造法。