JPH0244469B2 - 44mechiruimidazoorunoseizohoho - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は４―メチルイミダゾールの製造法に関
する。 ４―メチルイミダゾールの製造法としては米国
特許第3715365号に記載がある。該発明は強酸の
アンモニウム塩存在下にPH７以下の水媒体中でグ
リオキザール又はメチルグリオキザール
（pyruvalde hyde）をホルムアルデヒドと反応さ
せて、イミダゾール類を製造するというもので、
該強酸には特に硫酸及びシユウ酸を挙げている。
そしてメチルグリオキザールから４―メチルイミ
ダゾールを製造する具体例としては、メチルグリ
オキザール、硫酸アンニウム及びホルマリンを混
合し、これにアンモニア水を滴下して反応せし
め、その後水酸化カルシウムを添加して、アンモ
ニアを飛散させ、硫酸根を硫酸カルシウムとして
沈澱させ、沈澱物を濾別した後、脱水、蒸留して
４―メチルイミダゾールを得ると開示している。
しかしながらその製品純度はガスクロ分析で77
％、収率は59％であり、純度、収率ともに満足な
ものとはいいがたい。 本発明人らは上記開示例において、硫酸アンモ
ニウムの代りにシユウ酸アンモニウムを用いてみ
たが、この場合も収率、純度とも同様に思わしく
ない結果であつた。４―メチルイミダゾールは医
薬の原料として利用されるが、この程度の純度で
は使用できず、さらに精製を必要とする。。 本発明人らは上記米国特許における開示例を検
討する中で、目的とする４―メチルイミダゾール
のほかに２，４―ジメチル体や二量体、さらには
不明の重合物が副生していることを認め、これら
の副生物はメチルグリオキザールに対してシユウ
酸アンモニウムとホルムアルデヒドの組合わせで
特定濃度で反応させる時は著しく減少し製品純度
を高めるばかりでなく、収率も向上することを見
出した。その主なる構成はメチルグリオキザー
ル、シユウ酸アンモニウム、ホルムアルデヒド、
およびメチルグリオキザールの４〜30倍の水とを
接触させることを特徴とするもので、反応マス中
の４―メチルイミダゾールシユウ酸塩を通常の方
法、例えば、反応系をアルカリ性にして、溶媒で
抽出した後、減圧蒸留する方法、或いは反応系か
ら減圧下、水を回収し、得得られた４―メチルイ
ミダゾールのシユウ酸塩をそのまま、或いは一旦
濾過、アルコール等で洗浄した後、アルカリ性に
して分解し、シユウ酸アルカリ塩を除去した後、
減圧蒸留する方法などによつて分取して、得られ
た４―メチルイミダゾールは特別な精製をしなく
ても純度95％以上あり、収率は75を下ることはな
い。 本発明人らはさらに研究を続け、かかる特定水
溶液中で特定組合わせによつて反応した場合で
も、その後処理の方法によつては特別の精製方法
なしに、さらに製品純度を向上させ得るだけでな
く、収率も向上させられることを見出し本発明を
完成させたものである。 すなわち本発明の目的はメチルグリオキザール
を出発原料として高純度でしかも高収率の４―メ
チルイミダゾールを工業的に容易に得ることであ
り、その構成はメチルグリオキザールにシユウ酸
アンモニウム、ホルムアルデヒドおよびメチルグ
リオキザールの４〜30倍の水とを接触させ、次い
で反応マス中の水の量を使用メチルグリオキザー
ルと等量以下になるまで除き、アルコールを加え
て４―メチルイミダゾールのシユウ酸塩を濾過
し、次いで脱シユウ酸させて４―メチルイミダゾ
ールを得ることからなる。 本発明でいう接触反応時の水量とは使用される
各原料のもつ結晶水又は含水分、或いは追加され
る水、反応生成水等の総和を示し、この総水量が
使用メチルグリオキザールの４〜30倍になるよう
に調整しなければならない。例えば、各原料を単
独或いは混合して水に溶解又は分散して適宜濃度
の水溶液とする場合は、総水量が発明範囲内にあ
るようにする限り操作上有利な量になるよう自由
に配水すればよい。総水量がメチルグリオキザー
ルに対して４倍以下になると副生物が多く生成
し、収率も急激に低下する。２倍以下では特にこ
の傾向が著しい。15倍上になると収率的には変ら
ないが、反応速度が遅くなり、30以上になると生
産性や後処理工程での問題が生ずるので総水量と
してはメチルグリオキザールの５〜15倍が好まし
い。本発明の製造法は特定水量中でメチルグリオ
キザールとホルムアルデヒドおよびシユウ酸アン
モニウムを接触させて、反応させるがその使用量
は例えば当量で１：１：１が好ましい。シユウ酸
アンモニウムの過剰は不利ではないが、ホルムア
ルデヒドの過剰は副反応を促進し、不都合であ
る。反応温度は20〜100℃、好ましくは40〜80℃
である。反応時間はその反応温度にもよるが２〜
５時間で終了する。 本発明において反応系の総水量を厳密に特定し
ても、各原料を時に混合した後温度を上げて反応
させたり、各原料を混合しておいて、ホルムアル
デヒド又はシユウ酸アンモニウムだけをあとから
添加して行く方法を採ると、副反応が著しく、純
度、収率とも満足できる結果が得られない。本発
明方法効果をさらに発揮させるに好ましい原料添
加方法は以下に示すとおりである。 (1) シユウ酸アンモニウムとホルムアルデヒドの
水溶液中へ、メチルグリオキザールを添加す
る。 (2) シユウ酸アンモニウム水溶液中へ、メチルグ
リオキザールとホルムアルデヒドの混合液又は
それぞれを同時に添加する。 (3) 先に用意した水中へ、メチルグリオキザー
ル、ホルムアルデヒド、シユウ酸アンモニウム
をそれぞれ同時に添加する。 かくして反応を終了した反応系中には４―メチ
ルイミダゾールのシユウ酸塩が生成しているが、
溶解しているので、水を分離する。好ましくは減
圧下に、かくはんしながら水を回収するが、回収
の水量はマス中の水の量が仕込メチルグリオキザ
ールに対して等量以下、好ましくは1/2量となる
ようにする。含水量がメチルグリオキザール等量
以上では次操作を考慮しても溶存損失が生ずる。 本発明範囲に脱水された反応マスに４―メチル
イミダゾールのシユウ酸塩に対して不溶性又は難
溶性であり、かつ混在する無機、有機の副生物な
ど付着不純物を溶解するような溶剤を加えて適時
かくはん後濾過する。溶剤の添加量は反応マスス
ラリーが充分なる流動性を帯び、排出、濾過に容
易になるようにすればよく、それ以上は経済的な
範囲で特別に量を限定するものではない。 このような目的に適合する溶剤として好ましい
もは、水易溶性の低級脂肪族アルコールでメタノ
ール、エタノール、ｎ―プロピルアルコール、又
はiso―プロピルアルコールである。中でもメタ
ノールが最適である。 溶剤混合スラリーを濾別し、要すれば４―メチ
ルイミダゾールのシユウ酸塩の濾塊を少量のメタ
ノールで洗い、濾塊をアンモニア水に投入し、40
〜70℃で２〜３時間保温して脱シユウ酸し、液を
20℃以下に冷却したのち濾過し、シユウ酸アンモ
ニウムを回収する。脱シユウ酸用塩基としてアン
モニアを選定することにより、回収したシユウ酸
アンモニウムを次回制御の仕込原料として再利用
することができて工業的に有利である。シユウ酸
アンモニウムを除いた後、減圧下に脱水、次いで
蒸留して高純度４―メチルイミダゾールを容易に
得る。 本発明の製造方法によれば純度99.0％以上の高
純度４―メチルイミダゾールが高収率で容易に得
られ、そのままで医薬原料として用いられる。 原料メチルグリオキザールとしてプロピレング
リコールの空気酸化による低純度品なども有利に
使用することもできる。プロピレングリコールの
空気酸化によるメチルグリオキザールはその製品
水溶液中には通常大量のプロピレングリコールを
残存しており、その他、副生物として、ホルムア
ルデヒド、１―ヒドロキシ―２―プロパノン、ギ
酸、酢酸等が副在するが、これらを除くことなく
そのまま使用しても、本発明方法の効果が発現さ
れて４―メチルイミダゾールの高純度品を高収率
で得ることができて、特別の精製手段を講ずる必
要はない。 本発明の方法により収率、純度が著しく向上し
た理由については未だ十分に解明されていないが
特定原料の組合わせ下に、反応系を特定希薄水溶
液中で反応させること、また各原料の添加順序を
限定することにより、２，４―ジメチル体や二量
体又は重合体等の副生物の生成が抑制され、生成
された微量の副生物も、目的製品を損傷すること
のない特定分取方法の採用によつて容易に分離除
去することができたものと推定される。 次に本発明について実施例、比較例および参考
例でさらに詳しく説明する。 参考例 ３ 水80mlにシユウ酸アンモニウム67.2ｇを仕込
み、分散させる。さらに37％ホルムアルデヒド水
溶液31.4ｇを注入し、55℃まで加熱した。42％メ
チルグリオキザール73.8ｇ（0.43mol）を55〜60
℃で１時間を要して、滴下した。２時間同温度で
保温した後、反応マスをサンプリングし、アルカ
リで分解後、ガスクロ分析（内標法）で４―メチ
ルグリオキザールの含有率を分析し、反応直後の
収率を求めた。その結果を表１に示す。 ガスクロ分析法：島津GC―7Aを使用し、カラ
ム：TENAX GC 60／80mesh、カラム温度：
190℃、インジエクシヨン温度：250℃、キヤリヤ
ーガス：窒素70ml／min、検出器：FDI、内部標
準：ジエチレングリコールの条件で分析した。 参考例 １，２，４〜７ 参考例３において水80mlの代りに水０、50、
129、181、491、867ml使用し、以下参考例３と同
様にして、４―メチルイミダゾールの収率を求め
た。その結果を表１に示す。

【表】 参考例１〜７から反応系を水で希釈するに従つ
て収率が向上することが判る。 実施例 １ 水129mlにシユウ酸アンモニウム67.2ｇを仕込
み、分散させる。さらに37％ホルムアルデヒド水
溶液31.4ｇを注入し、55℃まで加熱した。42％メ
チルグリオキザール73.8ｇ（0.43mol）を55〜60
℃で１時間を要して滴下した。２時間同温度で保
温した。反応終了後、反応スを減圧下に脱水す
る。回収水170ｇ。（マス中の水量はメチルグリオ
キザール0.7倍）４―メチルイミダゾールのシユ
ウ酸塩が析出し、スラリー状となつている系にメ
タノール45mlを加えてかくはんしながら冷却し、
５℃で濾過、少量のメタノールで洗浄した。得ら
れた４―メチルイミダゾールのシユウ酸塩ケーキ
を水70mlに投入し、25％アンモニア水59ｇを滴下
し、滴下後50℃で１時間保温した後、冷却、５℃
で濾過し、シユウ酸アンモニウムを分取した。濾
液を減圧下脱水、次いで減圧蒸留し、４―メチル
イミダゾール28.7ｇを得た。純度99.2％、収率
80.6％。 比較例 １ 実施例１において、反応終了後、減圧下水134
ｇを回収し、マス中水の量をメチルグリオキザー
ルの1.9倍とした後、以下実施例１と同様に処理
したところ、純度99.5％の４―メチルイミダゾー
ル24.8ｇが得られた。収率70％であつた。 比較例 ２ 水129mlにシユウ酸アンモニウム67.2ｇを仕込
み、分散させる。42％メチルグリオキザール73.8
ｇ（0.43mol）を注入し55℃まで加熱した。37％
ホルムアルデヒド水溶液31.4ｇを55〜60℃で１時
間を要して、滴下した。２時間同温度で保温し
た、以後、実施例１と同様に処理して、純度98.0
％の４―メチルイミダゾール19.8ｇを得た。収率
55％であつた。 比較例 ３ 水129mlに37％ホルムアルデヒド水溶液31.4ｇ
及び42％メチルグリオキザール73.8ｇ（0.43mol）
を溶解し、55℃まで加熱した。シユウ酸アンモニ
ウム67.2ｇを55〜60℃で１時間を要して、添加し
た。２時間同温度で保温した。以後、実施例１と
同様に処理して、純度98.0％の４―メチルイミダ
ゾール18.0ｇを得た。収率50％であつた。 実施例 ２ 水129mlにシユウ酸アンモニウム67.2ｇを仕込
み、55℃まで昇温した。これに37％ホルムアルデ
ヒド水溶液31.4ｇと42％メチルグリオキザール
73.8ｇ（0.43mol）混合液を55〜60℃で１時間を
要して滴下した。２時間同温度で保温した。以
後、実施例１と同様に処理して、純度99.2％の４
―メチルイミダゾール27.8ｇを得た。収率78％で
あつた。 実施例 ３ 水29mlにシユウ酸アンモニウム67.2ｇを溶解
し、別に、37％ホルムアルデヒド水溶液31.4ｇと
42％メチルグリオキザール73.8ｇ（0.43mol）を
用意し、加温された水100ml中に、55〜60℃を保
ちながら、この３者をそれぞれ独立にかつ同時
に、１時間を要して滴下した。２時間同温度で保
温した。以後、実施例１と同様に処理して、純度
99.0％の４―メチルイミダゾール27.3ｇを得た。
収率76.5％であつた。 実施例 ４ 実施例１において、反応終了後、減圧下、水
192ｇを回収し、ほぼ乾固状態とした。乾固ケー
キを粉砕し、メタノール少量に浸漬して、濾過
し、４―メチルイミダゾールのシユウ酸塩を得
た。以後、実施例１と同様に処理して純度99.0％
４―メチルイミダゾール29.3ｇを得た。収率82
％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ メチルグリオキザール、シユウ酸アンモニウ
   ム及びホルムアルデヒドを、 シユウ酸アンモニウムとホルムアルデヒドの
   水溶液中へ、メチルグリオキザールを添加す
   る。 シユウ酸アンモニウム水溶液中へ、メチルグ
   リオキザールとホルムアルデヒドの混合液又は
   それぞれを同時に添加する。 先に用意した水中へ、メチルグリオキザール
   とホルムアルデヒド、シユウ酸アンモニウムを
   同時に添加する。 のいずれかの方法により、メチルグリオキザール
   の４〜30倍の水とを接触させ、次いで反応マス中
   の水の量を使用メチルグリオキザールと等量以下
   になるまで除き、アルコールを加えて、４―メチ
   ルイミダゾールのシユウ酸塩を濾過し、次いで脱
   シユウ酸させることからなる４―メチルイミダゾ
   ールの製造法。 ２ 接触時の水の量がメチルグリオキザールの５
   〜15倍である特許請求の範囲第１項記載の製造
   法。