CN1060470C - 制备4－甲基咪唑的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-甲基咪唑的制备工艺，它是先由甲醛、丙酮醛与草酸铵脱水环合合成4-甲基咪唑草酸盐，然后向该盐溶液中通入氨气进行盐交换，盐交换过程至少两次。该工艺具有能耗低，反应时间短，精制产品回收率高的特点，可应用于工业生产中。
Description
本发明涉及4-甲基咪唑的制备工艺，特别是关于制备4-甲基咪唑工艺中的盐交换过程。
4-甲基咪唑是重要的医药中间体，主要用于合成抗溃疡药物西咪替丁。目前生产4-甲基咪唑的工艺主要有以下几种：(a)采用丙酮醛、甲醛与硫酸铵在PH值1～3，80℃以上脱水环合合成4-甲基咪唑，用异丁醇萃取，4-甲基咪唑收得率达85～88％，但该工艺反应难于控制，制得的产品质量差，不能作为合成西咪替丁的原料；(b)采用甲醛、丙酮醛与丁二酸铵脱水环合合成4-甲基咪唑工艺，该工艺的收率仅60％左右，且后处理步骤多，生产成本高；(c)采用甲醛、丙酮醛与草酸铵脱水环合合成4-甲基咪唑。该工艺获得的产品质量好，且草酸铵可循环使用，因此生产成本较低，文献昭60-104072和昭60-105664介绍了以草酸铵水溶液、甲醛、丙酮醛为原料，水量:丙酮醛重量比为4～30∶1，经脱水环合合成4-甲基咪唑草酸盐，然后经洗涤过滤后，用氨水进行盐交换生成4-甲基咪唑的工艺，该工艺与以往工艺相比，4-甲基咪唑的摩尔收率有所提高，但该工艺存在以下问题：(1)用氨水进行盐交换，系统的水量大大增加，从而使后处理工序的处理量、能耗均增大；(2)该工艺的盐交换过程需保温1～2小时，从而使4-甲基咪唑的生产时间较长；(3)由于草酸盐在水中具有一定的饱和溶解度，不可避免地有少量草酸盐被转入至下一工序，且草酸盐的热稳定性较差，在高真空度精制条件下会分解，导致系统在相当长的时间后才能达到相应的真空度。在这种情况下，热稳定性也较差的4-甲基咪唑长时间处于高温状态下，引起4-甲基咪唑的热分解乃至结焦，从而降低4-甲基咪唑的收率，影响4-甲基咪唑的纯度。
为了克服上述文献存在的缺点，本发明的目的是提供一种4-甲基咪唑的制备工艺，该工艺具有能耗低，反应时间短，精制产品回收率高的特点。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：一种4-甲基咪唑的制备工艺，首先以草酸铵、甲醛和丙酮醛为原料，脱水环合生成4-甲基咪唑草酸盐，反应结束后通过盐交换获得4-甲基咪唑，其中盐交换过程至少进行二次，其盐交换过程是向4-甲基咪唑草酸盐溶液中通入氨气至溶液的PH值为8～11。
上述技术方案中向4-甲基咪唑草酸盐溶液中通入氨气进行盐交换的温度为40～50℃，通入氨气至溶液的PH值优选范围为9～10，盐交换的过程进行二次。
本发明由于在盐交换过程中，用氨气来代替氨水，使系统中的水量大大减少，减少了工艺过程中后处理工序的处理量，降低了脱水所需的能耗。采用氨气进行盐交换，使得盐交换过程很快，不需保温，可直接进入下一步精制，大大缩短了反应时间。另外采用至少二次盐交换的工艺，使进入精制工序的溶液中草酸盐量大幅度降低，使精制系统中的真空度很快达到要求，避免了由此而引起的4-甲基咪唑的热分解及结焦，从而提高了4-甲基咪唑的质量与回收率。
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
【实施例1】
将67．2克草酸铵在129毫升水中分散溶解。向该体系中先加入37％(重量)的甲醛31．4克，在55℃温度条件下，加入42％(重量)的丙酮醛73．8克(0．43摩尔)，于55～60℃滴加1小时，保温2小时，反应结束后减压脱水，回收水170克，这时系统中水量还有4-甲基咪唑草酸盐总量的0．7倍，成糊状。用45毫升甲醇洗涤，然后将该溶液冷却至5℃，过滤。向上述步骤获得的4-甲基咪唑草酸盐中加入70毫升水调成溶液，在45℃温度条件下向溶液中通入氨气进行盐交换，使溶液的PH值为9。然后直接再冷却至5℃，过滤，这样的盐交换过程进行两次，将盐交换后，过滤得到的滤液，经减压脱水，再在真空度7毫米汞柱的条件下，收集130～140℃的馏分，得4-甲基咪唑28．8克，纯度99．7％，4-甲基咪唑的收率为81．3％。
数据分析采用气相色谱分析，仪器HP-5890气相色谱分析仪。色谱条件，柱温250℃，气化温度320～350℃，检测器温度280℃，热导检测器用氢气作载气，流速60毫升／分。色谱柱为3米不锈钢柱。内填60／80目TANAX固定相。采用内标法定量，内标物为二乙二醇。
【实施例2】
将67．2克草酸铵在129毫升水中分散溶解，在55℃条件下，向该体系中加入37％(重量)的甲醛31．4克和42％(重量)的丙酮醛73．8克(0．43摩尔)组成的混合液，在55～60℃条件下，1小时内滴完，在该温度下保温2小时，以后的步骤同实施例1，只是在40℃温度条件下向溶液中通入氨气至溶液的PH值为10。最后得28．0克4-甲基咪唑，纯度99．7％，4-甲基咪唑的收率为79．0％。
【实施例3】
按照实施例1的各个步骤，只是在50℃温度条件下向溶液中通入氨气至溶液的PH值为8，其余条件同实施例1。最后得28．6克4-甲基咪唑，纯度99．6％，4-甲基咪唑的收率为80．9％。
【实施例4】
按照实施例2的各个步骤，只是在45℃温度条件下，向溶液中通入氨气至溶液的PH值为11，其余条件同实施例2。最后得27．9克4-甲基咪唑，纯度99．8％，4-甲基咪唑的收率为78．7％。
【比较例1】
将67．2克草酸铵在129毫升水中分散溶解。向该体系中先加入37％(重量)的甲醛31．4克，在55℃温度条件下，加入42％(重量)的丙酮醛73．8克(0．43摩尔)，在55～60℃条件下滴加1小时，保温2小时。反应结束后减压脱水，回收水170克，这时系统中水量还有4-甲基咪唑草酸盐总量的0．7倍，成糊状。用45毫升甲醇洗涤，然后将该溶液冷却至5℃，过滤。向上述步骤获得的4-甲基咪唑草酸盐中加入70毫升水，再滴加25％(重量)的氨水59克，滴完后在50℃条件下保温1小时后，再冷却至5℃，过滤，将上述得到的4-甲基咪唑滤液，经减压脱水，再减压蒸馏，得28．7克4-甲基咪唑，纯度99．2％，4-甲基咪唑的收率为80．6％。
【比较例2】
将67．2克草酸铵在129毫升水中分散溶解，在55℃条件下，向该体系中加入37％(重量)的甲醛31．4克和42％(重量)的丙酮醛73．8克(0．43摩尔)组成的混合液，在55～60℃条件下，1小时内滴完，在该温度下保温2小时，以后的步骤同比较例1，最后得27．8克4-甲基咪唑，纯度99．2％，4-甲基咪唑的收率为78．0％。
Claims (4)
1、一种4-甲基咪唑的制备工艺，首先以草酸铵、甲醛、丙酮醛为原料，脱水环合生成4-甲基咪唑草酸盐，反应结束后通过盐交换生成4-甲基咪唑，其特征在于盐交换过程至少二次，盐交换过程是向4-甲基咪唑草酸盐溶液中通入氨气至溶液PH值为8～11。
2、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于向4-甲基咪唑草酸盐溶液中通入氨气进行盐交换的温度为40～50℃。
3、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于向4-甲基咪唑草酸盐溶液中通入氨气至溶液PH值为9～10。
4、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于盐交换过程进行二次。
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| CN97106217A CN1060470C (zh) | 1997-01-10 | 1997-01-10 | 制备4－甲基咪唑的工艺 |
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