CN1060471C - 4－甲基咪唑的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-甲基咪唑的制备工艺，由甲醛、丙酮醛与草酸铵脱水环合而成。该工艺是先将草酸铵的pH值调至1～5，滴加部分甲醛，然后在45～80℃条件下，滴加剩余甲醛与丙酮醛的混合液。该工艺具有保温时间短，副反应少，4-甲基咪唑收率高的特点，可用于工业生产中。
Description
本发明涉及4-甲基咪唑的制备工艺。
4-甲基咪唑是重要的医药中间体，主要用于合成抗溃疡药物西咪替丁。目前生产4-甲基咪唑的工艺主要有以下几种：(a)采用丙酮醛、甲醛与硫酸铵在PH值1～3，80℃以上脱水环合合成4-甲基咪唑，用异丁醇萃取，4-甲基咪唑收得率达85～88％，但该工艺反应难于控制，制得的产品质量差，不能作为合成西咪替丁的原料；(b)采用甲醛、丙酮醛与丁二酸铵脱水环合合成4-甲基咪唑工艺，该工艺的收率仅60％左右，且后处理步骤多，生产成本高；(c)采用甲醛、丙酮醛与草酸铵脱水环合合成4-甲基咪唑。该工艺获得的产品质量好，且草酸铵可循环使用，因此生产成本较低。文献昭60-105664和昭60-104072介绍了以草酸铵水溶液、甲醛、丙酮醛为原料，水量∶丙酮醛为4～30(重量／重量)，或草酸铵和甲醛的水溶液中添加丙酮醛；或草酸铵水溶液中，添加丙酮醛与甲醛的混合液；或水中，同时分别添加丙酮醛、甲醛和草酸铵。其反应时间需2～5小时。该工艺与以往的其它工艺相比，4-甲基咪唑的摩尔收率有所提高，最高为87％。
本发明的目的是提供一种4-甲基咪唑的制备工艺，使甲醛、丙酮醛与草酸铵能更好地进行环合反应，同时减少副反应，从而制得高纯度、高收率的4-甲基咪唑。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：一种4-甲基咪唑的制备工艺，以草酸铵水溶液、甲醛、丙酮醛为原料，通过特定的加料顺序和反应初PH值调节，即首先用酸将草酸铵水溶液的PH值调节为1～5，然后向草酸铵水溶液中先加入部分甲醛，在反应温度45～80℃条件下，再加入剩余反应用甲醛与丙酮醛的混合液，其中体系中水与丙酮醛的重量比为4～30∶1，反应生成4-甲基咪唑草酸盐，反应结束后向该体系中加入氨水即得4-甲基咪唑。
上述技术方案中草酸铵∶丙酮醛∶甲醛以摩尔比计为1～2∶1～1．5∶1，水与丙酮醛的重量比优选范围为5～15∶1，反应温度优选范围为50～65℃，在加入甲醛和丙酮醛之前，草酸铵水溶液的PH值优选范围为2～4，调整PH值所用的酸可以为草酸。向草酸铵水溶液中先加入的部分甲醛量为反应用总甲醛量的10～60％，其优选范围为30～40％。
本发明由于在反应前就将草酸铵水溶液的酸度调节到了一个合适的范围，且草酸-草酸铵能形成缓冲溶液，使整个反应过程都处在一个合理的酸度范围内进行，减少了副反应的发生，有利于收率的提高。另外通过先加甲醛，后加甲醛与丙酮醛混合液的加料方式，使整个反应时间大大缩短了，同样减少了副反应产物的生成，提高了最终4-甲基咪唑的反应收率，取得了很好的效果。
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
【实施例1】
将67．2克草酸铵在129毫升水中分散溶解，然后用草酸将草酸铵的PH值调整为2。向上述溶液中先加入37％(重量)的甲醛9．4克，在温度55℃条件下，加入37％(重量)的甲醛22克与42％(重量)的丙酮醛73．8克(0．43摩尔)组成的混合液，加入时间为1小时，保温0．5小时，反应结束后减压脱水，回收水170克，这时系统中水量还有4-甲基咪唑草酸盐总量的0．7倍，成糊状，用45毫升甲醇洗涤，然后将该溶液冷却至5℃，过滤，向上述步骤获得的4-甲基咪唑草酸盐中加入70毫升水调成溶液，再滴加25％(重量)的氨水59克。滴完后在50℃条件下保温1小时后，再冷却至5℃，过滤。将上述得到的4-甲基咪唑滤液，经减压脱水，再减压蒸馏，得29．6克4-甲基咪唑产品，纯度99．2％，4-甲基咪唑的收率为83．1％。
数据分析采用气相色谱分析；仪器HP-5890气相色谱分析仪。色谱条件，柱温250℃，气化温度320～350℃，检测器温度280℃，热导检测器用氢气作载气，流速60毫升／分。色谱柱为3米不锈钢柱。内填60／80目TANAX固定相。采用内标法定量，内标物为二乙二醇。
【实施例2】
按照实施例1的各步骤，只是草酸铵中加入水量为491毫升，反应温度为65℃，用草酸调节的PH值为4，预先加入37％(重量)的甲醛量为12．5克，后加入的37％(重量)的甲醛量为18．9克，其余条件同实施例1，最后得到32．0克4-甲基咪唑产品，纯度99．2％，4-甲基咪唑的收率为89．9％。
【实施例3】
按照实施例1的各个步骤，只是草酸铵中加入水量为80毫升，反应温度为45℃，用草酸调节的PH值为5，预先加入37％(重量)的甲醛量为3．2克，后加入37％(重量)的甲醛量为28． 2克，其余条件同实施例1，最后得到27．0克4-甲基咪唑产品，纯度98．5％，4-甲基咪唑的收率为75．4％。
【实施例4】
按照实施例1的各个步骤，只是草酸铵中加水量为867毫升，草酸铵加入量为48克，42％(重量)的丙酮醛99．7克，反应温度为80℃，用草酸调节的PH值为1，预先加入37％(重量)的甲醛量为18．8克，后加入37％(重量)的甲醛量为12．6克，其余条件同实施例1，最后得到30．4克4-甲基咪唑产品，纯度99．0％，4-甲基咪唑的收率为85．2％。
【实施例5】
按照实施例1的各个步骤，只是草酸铵加入量为96克，反应温度为50℃，用草酸调节的PH值为3，其余条件同实施例1，最后得到29．5克4-甲基咪唑产品，纯度99．2％，4-甲基咪唑的收率为82．9％。
【比较例1】
将67．2克草酸铵在129毫升水中分散溶解。向该体系中先加入37％(重量)的甲醛31．4克，在55℃温度条件下，加入42％(重量)的丙酮醛73．8克(0．43摩尔)，于55～60℃条件下滴加1小时，保温2小时，反应结束后减压脱水，回收水170克，这时系统中水量还有4-甲基咪唑草酸盐总量的0．7倍，成糊状，用45毫升甲醇洗涤，然后将该溶液冷却至5℃，过滤，向上述步骤获得的4-甲基咪唑草酸盐中加入70毫升水，再滴加25％(重量)的氨水59克，滴完后在50℃条件下保温1小时后，再冷却至5℃，过滤，将上述得到的4-甲基咪唑滤液，经减压脱水，再减压蒸馏，得28．7克4-甲基咪唑，纯度99．2％，4-甲基咪唑的收率为80．6％。
【比较例2】
将67．2克草酸铵在129毫升水中分散溶解，在55℃条件下，向该体系中加入37％(重量)的甲醛31．4克和42％(重量)的丙酮醛73．8克(0．43摩尔)组成的混合液，在55～60℃条件下，在1小时内滴完，在该温度下保温2小时，以后的步骤同比较例1，最后得27．8克4-甲基咪唑，纯度99．2％，4-甲基咪唑的收率为78．0％。
Claims (8)
1、一种4-甲基咪唑的制备工艺，以草酸铵水溶液、甲醛和丙酮醛为原料，其中水与丙酮醛的重量比为4～30∶1，在反应温度45～80℃条件下，反应生成4-甲基咪唑草酸盐，反应结束后向该体系中加入氨水获得4-甲基咪唑，其特征在于在加入甲醛和丙酮醛前，通过特定的加料顺序和反应初PH值调节，即用酸将草酸铵水溶液的PH值调节为1～5，甲醛和丙酮醛的加入步骤为先向草酸铵水溶液中加入部分甲醛，然后再加入剩余反应用甲醛与丙酮醛的混合液。
2、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于草酸铵∶丙酮醛∶甲醛以摩尔比计为1～2∶1～1．5∶1。
3、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于水与丙酮醛的重量比为5～15∶1。
4、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于反应温度为50～65℃。
5、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于在加入甲醛和丙酮醛之前，用酸将草酸铵水溶液的PH值调整为2～4。
6、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于调节草酸铵水溶液PH值用的酸为草酸。
7、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于向草酸铵水溶液中先加入的部分甲醛量为反应用总甲醛量的10～60％。
8、根据权利要求1所述4-甲基咪唑的制备工艺，其特征在于向草酸铵水溶液中先加入的部分甲醛量为反应用总甲醛量的30～40％。
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