CN111892486B - 一种羟基取代的二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种羟基取代的二苯甲酮类化合物，为(4‑羟基苯基)(3,5‑二甲基‑2‑羟基苯基)甲酮，其结构如下式所示：

Description

一种羟基取代的二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生化医药领域，具体涉及一种羟基取代的二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
二苯甲酮类化合物可以合成，也可以从一些植物中分离出来。该类化合物具有许多重要的生物活性，比如抗肿瘤、神经保护和抑制脂肪酸合成酶等活性。这些不同的生物活性由两个苯环上不同取代基决定。二苯甲酮类化合物的两个苯环上不同的取代基决定其生物活性，一个或者多个取代基的改变都会影响其生物活性。
发明内容
为此，本发明的目的是提供一种具有一定的生理及药理活性的羟基取代的二苯甲酮类化合物。
为实现本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：
一种羟基取代的二苯甲酮类化合物，所述化合物为(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮，其结构如化学式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002050042410000011
进一步地，包括将4-羟基苯甲酸、2,4-二甲基苯酚、五氧化二磷和甲烷磺酸进行反应的过程。
进一步地，4-羟基苯甲酸和2,4-二甲基苯酚的摩尔比为1:1。
进一步地，包括以下步骤：
1)将五氧化二磷溶于甲烷磺酸中，制备第一混合溶液；
2)往第一混合溶液加入4-羟基苯甲酸和2,4-二甲基苯酚，进行脱水反应，生成(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮；
进一步地，将2)反应完成后的含有(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮的溶液进行析出、抽滤、柱层析分离，得到纯度高的(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮。
进一步地，在所述步骤1)中，溶解温度控制在105～115℃。
进一步地，在所述步骤2)中，反应温度控制在80～90℃，反应时间控制在2.5h-3.5h。
制备中，温度的控制是至关重要的。温度太高会使原料碳化而使产率降低，而温度太低又会影响反应的速度。
本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在抑制酪氨酸酶活性方面的应用。
本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在抗肿瘤药物方面的应用。
本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在酪氨酸酶代谢调节药物、保健品、食品、化妆品方面的应用。
本发明所提供的式Ⅰ所示化合物(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮，为一新的二苯甲酮类化合物，具有明显的抗肿瘤活性和抑制酪氨酸酶的活性，可用于制备抗肿瘤药物和酪氨酸酶代谢调节药物、保健品、食品、化妆品。本发明式Ⅰ所示化合物的制备方法，操作简单、反应条件温和，产率高，可用于式Ⅰ所示化合物的大量制备。
具体实施方式
为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例详予说明。
本发明采用了如下技术方案：
一种羟基取代的二苯甲酮类化合物，所述化合物为(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮，其结构如化学式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002050042410000031
进一步地，包括将4-羟基苯甲酸、2,4-二甲基苯酚、五氧化二磷和甲烷磺酸进行反应的过程。
进一步地，4-羟基苯甲酸和2,4-二甲基苯酚的摩尔比为1:1。
进一步地，包括以下步骤：
1)将五氧化二磷溶于甲烷磺酸中，制备第一混合溶液；
2)往第一混合溶液加入4-羟基苯甲酸和2,4-二甲基苯酚，进行脱水反应，生成(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮；
进一步地，将2)反应完成后的含有(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮的溶液进行析出、抽滤、柱层析分离，得到纯度高的(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮。
进一步地，在所述步骤1)中，溶解温度控制在105～115℃。
进一步地，在所述步骤2)中，反应温度控制在80～90℃，反应时间控制在2.5h-3.5h。
制备中，温度的控制是至关重要的。温度太高会使原料碳化而使产率降低，而温度太低又会影响反应的速度。
本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在抑制酪氨酸酶活性方面的应用。
本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在抗肿瘤药物方面的应用。
本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在酪氨酸酶代谢调节药物、保健品、食品、化妆品方面的应用。
本发明所提供的式Ⅰ所示化合物(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮，为一新的二苯甲酮类化合物，具有明显的抗肿瘤活性和抑制酪氨酸酶的活性，可用于制备抗肿瘤药物和酪氨酸酶代谢调节药物、保健品、食品和化妆品。本发明式Ⅰ所示化合物的制备方法，操作简单，反应条件温和，产率高，可用于式Ⅰ所示化合物的大量制备。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮的合成
将五氧化二磷(0.34g，2.4mmol)和甲烷磺酸(10mL)依次加入25mL圆底烧瓶中，加热至110℃，搅拌使其溶解，然后反应液降至85℃，依次加入4-羟基苯甲酸(0.14g，1.0mmol)和2,4-二甲基苯酚(0.12mL，1.0mmol)，于85℃下反应约3h。将反应液倒入水中，静置数小时，取有机层。初产物用中压快速制备色谱分离纯化，得0.13g黄色固体，产率为55％。洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。熔点：94-96℃。
1H NMR(500MHz,氘代丙酮)δ2.22(s,6H,2CH3-),6.99(d,2H,J＝8.8Hz,H-3,H-5),7.25(s,1H,H-4’),7.30(s,1H,H-6’),7.66(d,2H,J＝8.8Hz,H-2,H-6),9.29(s,1H,HO-4),12.07(s,1H,HO-2’)；13C NMR(125MHz,氘代丙酮)δ15.5,20.4,115.9,119.2,127.4,127.7,130.4,131.3,132.9,138.4,159.8,162.2,201.0；MS-ESI,m/z 243[M+H]+。
实施例2：(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮的抗肿瘤活性测试(1)MTS法检测细胞活性原理
MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
(2)实验方法
①接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，贴壁细胞提前12～24h接种培养。
②加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40μM浓度初筛，每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。
③显色：37℃培养48h后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μl和培养液100μl；悬浮细胞弃100μl培养上清液，每孔加20μl的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl的混合液)，继续孵育2～4h，使反应充分进行后测定光吸收值。
④比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制肿瘤细胞的抑制率图。
⑤检测的人类5种肿瘤细胞为白血病HL-60、肺癌A549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480。
⑥对于抑制率超过50％的肿瘤细胞，再测定化合物对该肿瘤细胞的IC50值。每次实验均设顺铂(DDP)和紫杉醇(Taxol)两个阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
按MTS法，以顺铂(DDP)和紫杉醇(Taxol)为阳性对照化合物，取少量实施例1合成的(简称化合物Ⅰ)溶解于DMSO中，将其配成40μM溶液，然后对上述5种肿瘤细胞进行抑制活性检测(表1)。
表1化合物Ⅰ对5种肿瘤细胞的抑制活性
Figure BDA0002050042410000061
表2化合物Ⅰ对5种肿瘤细胞的IC50值
Figure BDA0002050042410000062
从表1可以看出，所合成的(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮对白血病HL-60、肺癌A549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480的抑制率在50-81％之间。从表2可以看出，该化合物的IC50值在13.99-34.02μM之间。而且，它对A549、SMMC-7721、MCF-7和SW480的IC50接近顺铂。因此该化合物对这5种人类肿瘤细胞都具有较强的抑制活性。
实施例3：(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮抑制酪氨酸酶活性的测试
将(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮与L-Dopa混合，加入酪氨酸酶(终浓度25U/mL)开始反应，设定3个重复孔，同时设置不含(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮的空白对照和KojicAcid阳性对照，室温，5min，酶标仪测定OD值，检测波长为490nm。计算得到酪氨酸酶活性抑制率。
酪氨酸酶活性抑制率(％)＝(1–样品OD490nm/实验对照孔OD490nm)×100
(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮在浓度为24μg/mL时，对酪氨酸酶的抑制率为18.81±0.65％，因此该化合物具有一定程度地抑制酪氨酸酶的作用(抑制率>10％)。
综上所述，本发明所合成的化合物(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮为新二苯甲酮类化合物，未见文献或者专利对它的合成及生物活性进行报道。该化合物对白血病HL-60、肺癌A549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480均超过50％，抑制作用较强，抗瘤谱广。顺铂对乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480的IC50分别为24.62±0.99和29.11±1.67μM，而该化合物对这两种癌细胞的的IC50分别为28.39±0.88和33.40±0.62μM。因此，它对乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480的抑制作用接近顺铂。从合成难易、成本和抗瘤谱考虑，该化合物具有良好的应用或者改造前景。
同时，(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮还有一定程度地抑制酪氨酸酶的作用，因此它在酪氨酸酶代谢调节药物、保健品、食品、化妆品方面具有良好的应用前景。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”或“包含……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的要素。此外，在本文中，“大于”、“小于”、“超过”等理解为不包括本数；“以上”、“以下”、“以内”等理解为包括本数。
尽管已经对上述各实施例进行了描述，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改，所以以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利保护范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之内。

Claims (10)

1.一种羟基取代的二苯甲酮类化合物，其特征在于，所述化合物为(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮，其结构如化学式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003963098180000011
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括将4-羟基苯甲酸、2,4-二甲基苯酚、五氧化二磷和甲烷磺酸进行反应的过程。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，4-羟基苯甲酸和2,4-二甲基苯酚的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将五氧化二磷溶于甲烷磺酸中，制备第一混合溶液；
2)往第一混合溶液加入4-羟基苯甲酸和2,4-二甲基苯酚，进行脱水反应，生成(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
将步骤2)反应完成后的含有(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮的溶液进行析出、抽滤、柱层析分离，得到纯度高的(4-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤1)中，溶解温度控制在105～115℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤2)中，反应温度控制在80～90℃，反应时间控制在2.5h-3.5h。
8.权利要求1所述羟基取代的二苯甲酮类化合物在抑制酪氨酸酶活性药物方面的应用。
9.权利要求1所述羟基取代的二苯甲酮类化合物在抗肿瘤药物方面的应用；所述肿瘤为白血病HL-60、肺癌A549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480。
10.权利要求1所述羟基取代的二苯甲酮类化合物在酪氨酸酶代谢调节药物、保健品、食品、化妆品方面的应用。
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