CN112920149A - 一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN112920149A CN202110122657.5A CN202110122657A CN112920149A CN 112920149 A CN112920149 A CN 112920149A CN 202110122657 A CN202110122657 A CN 202110122657A CN 112920149 A CN112920149 A CN 112920149A
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用，本发明的手性二氢吡喃环衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，该衍生物结构新颖，具有较好的抗肿瘤作用，对人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞和人非小细胞肺癌细胞均具有较好的抑制作用，特别是对人非小细胞肺癌细胞具有优异的抑制作用，其抑制IC50可低至7μM，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值，有望制备成抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物，尤其是抗人骨肉瘤、人结肠癌和人非小细胞肺癌的药物；同时，本发明制备方法的原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。

Description

一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种手性二氢吡喃环衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，它发病率高、死亡率高、复发率高、治疗难。进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大杀手。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。目前对于肿瘤的治疗主要有药物疗法、手术疗法和放射疗法。药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的重要手段。根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤的各个生长阶段相关的酶的抑制剂、免疫治疗以及中药治疗等。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得一定的治愈率，但大多数药物仅仅只能起到缓解病情的作用。因此寻找新型高效的肿瘤治疗药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。
二氢吡喃环广泛存在于天然产物中，其具有很好的活性作用。众所周知，植物、动物或微生物源是发现具有生物活性的天然产物的重要宝库，从天然产物中寻求新的化学模型以创制开发新药一直是医药及农药工作者所追求的目标。而二氢吡喃及其衍生物广泛存在于天然产物中，并且有大量的数据表明其有很好的活性作用。有研究表明，在手性磷酸金属盐、金属路易斯酸、四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸银和分子筛存在的情况下，将α，β-不饱和羰基化合物与联烯反应，能得到对映选择性较好的手性二氢吡喃环化合物，但是如何高效控制对映选择性和非对映选择性，以合成具有两个手性中心的二氢吡喃环化合物仍具有一定的挑战。而且，目前尚未有关于具有抗肿瘤活性的手性二氢吡喃环化合物的报道。因此，开发选择性好且具有良好抗肿瘤活性的二氢吡喃环化合物具有重要的应用价值。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种手性二氢吡喃环衍生物。
本发明的第二个目的是提供上述手性二氢吡喃环衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述手性二氢吡喃环衍生物的应用。
本发明的衍生物结构新颖，同时还具有较好的抗肿瘤作用，对人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞和人非小细胞肺癌细胞均具有较好的抑制作用，特别是对人非小细胞肺癌细胞具有优异的抑制作用，其抑制IC50可低至7μM，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
本发明提供一种手性二氢吡喃环衍生物，所述衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002922630060000021
其中，所述R1为苯、联苯、萘基、C3～4卤代苯基、噻吩、苯并呋喃、烯烃、C3～4烷基取代苯基、C1～4烷基取代苯基；
R2为苯、卤代苯基、萘基、联苯、烷基取代苯基；
R3为烷基。
优选地，所述R1为苯、萘基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、噻吩、4-联苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、取代烯基、胡椒环；R2为苯基、萘基、4-甲基-苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基、4-联苯基、3,5-二溴苯基、4叔丁基-苯基；R3为2,6-二甲基、2,6-二异丙基、2,4,6-三甲基。
优选地，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0002922630060000031
本发明还提供了上述的手性二氢吡喃环衍生物的制备方法，具体为：根据下列反应式，将式1(烯基重氮化合物)和式2(羟基酮)所示的原料混溶于有机溶剂中，然后在手性金属催化剂存在的条件下经反应即可得到式(Ⅰ)所示的衍生物：
Figure BDA0002922630060000041
优选地，式1所示原料、式2所示原料和手性金属催化剂的反应摩尔比为(1.0～3.0):(1):(0.03～0.05)。
优选地，式2所示原料的反应浓度为(0.05～50.5)mol/L。
优选地，所述反应还加入了
Figure BDA0002922630060000042
分子筛。
优选地，所述
Figure BDA0002922630060000043
分子筛的投料量为0～500mg/mmol。
优选地，所述反应的时间为5～8h。
优选地，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、1,2二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯和乙酸乙酯。
优选地，所述手性金属催化剂包括但不限于Rh2(S-PTPA)4、Rh2(S-PTA)4、Rh2(S-PTV)4和Rh2(S-PTMA)4，所述Rh2(S-PTPA)4、Rh2(S-PTA)4、Rh2(S-PTV)4和Rh2(S-PTMA)4分别具有以下结构式：
Figure BDA0002922630060000044
进一步地，所述手性金属催化剂为Rh2(S-PTMA)4(手性金属铑)。
本发明还提供了上述的手性二氢吡喃环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤包括但不限于人骨肉瘤、人结肠癌和人非小细胞肺癌。
本发明还提供了上述的手性二氢吡喃环衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
优选地，所述肿瘤细胞包括但不限于人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞和人非小细胞肺癌细胞。
进一步地，当所述肿瘤细胞为人骨肉瘤细胞或/和人结肠癌细胞或/和人非小细胞肺癌细胞时，所述手性二氢吡喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0002922630060000051
更进一步地，当所述肿瘤细胞为人骨肉瘤细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0002922630060000052
更进一步地，当所述肿瘤细胞为人结肠癌细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0002922630060000053
更进一步地，当所述肿瘤细胞为人非小细胞肺癌细胞时，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure BDA0002922630060000061
本发明还提供了一种抑制肿瘤细胞增殖的药物，该药物以上述的手性二氢吡喃环衍生物作为主要活性成分。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，该药物以上述的手性二氢吡喃环衍生物作为主要活性成分。
优选地，上述的抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物还包括药学上可接受的载体和
/或赋形剂。即上述的抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物以手性二氢吡喃环衍生物作为主要活性成分，与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。所述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
进一步地，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂以及其他一些药用基质。
进一步地，所述载体是药物领域中可接受的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种手性二氢吡喃环衍生物，该衍生物结构新颖，同时还具有较好的抗肿瘤作用，对人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞和人非小细胞肺癌细胞均具有较好的抑制作用，特别是对人非小细胞肺癌细胞具有优异的抑制作用，其抑制IC50可低至7μM，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值，有望制备成抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物，尤其是抗人骨肉瘤、人结肠癌和人非小细胞肺癌的药物。
同时，本发明的衍生物通过以烯基重氮化合物、羟基酮为原料，以手性金属为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应即可制备得到目标产物；所述制备方法的原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
实施例1手性二氢吡喃环衍生物的制备
具体制备反应如下：
Figure BDA0002922630060000071
将式2所示的羟基酮(0.30mmol)，手性金属铑(0.009mmol，金属催化剂)，
Figure BDA0002922630060000072
分子筛(300mg)溶于3.0mL有机溶剂二氯甲烷中，配置成混合溶液1，将式1所示的重氮化合物(0.6mmol)溶于3.0mL有机溶剂二氯甲烷配置成溶液2；在-60℃下，将溶液2在1h内用注射泵加入前述混合溶液1中，剧烈搅拌；混合溶液滴加完毕后，-60℃条件下搅拌5～8h，直到重氮化合物消耗完全；将反应液过滤，柱层析分离纯化，得到纯的产品，即目标产物。
制备的化合物1至32的结构如表1所示，具体的图谱数据如下：
化合物1的谱图数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.23–7.13(m,6H),7.13(s,3H),7.04–6.97(m,2H),6.90–6.81(m,2H),6.62(d,J＝5.0Hz,1H),4.65(d,J＝11.3Hz,1H),4.22(dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.80(d,J＝5.0Hz,1H),2.79(s,1H),2.27(s,6H)；
化合物2的谱图数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.13(m,3H),7.09(m,5H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),6.83–6.78(m,2H),6.57(d,J＝5.0Hz,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.18(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.74(d,J＝5.0Hz,1H),2.73(s,1H),2.24(s,6H),1.24(s,9H)；
化合物3的谱图数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.17–7.04(m,6H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.87–6.80(m,4H),6.56(d,J＝5.0Hz,1H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),4.14(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.74(d,J＝5.0Hz,1H),2.74(s,1H),2.24(s,3H),2.22(s,6H)；
化合物4的谱图数据：1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.23–7.14(m,3H),7.13(s,3H),6.90(m,4H),6.69(d,J＝8.9Hz,2H),6.60(d,J＝5.0Hz,1H),4.60(d,J＝11.3Hz,1H),4.18(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.78(d,J＝5.1Hz,1H),3.76(s,3H),2.90(s,1H),2.27(s,6H)；
化合物5的谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.21–7.11(m,3H),7.10(s,3H),6.92(m,2H),6.82(m,4H),6.58(d,J＝4.9Hz,2H),4.56(d,J＝11.2Hz,1H),4.15(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.74(d,J＝4.9Hz,1H),2.80(s,1H),2.23(s,6H)；
化合物6的谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.54–7.50(m,2H),7.43–7.32(m,5H),7.16–7.10(m,3H),7.09(s,3H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.90–6.85(m,2H),6.60(d,J＝4.9Hz,1H),4.62(d,J＝11.3Hz,1H),4.21(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),3.79(d,J＝4.7Hz,1H),2.89(s,1H),2.24(s,6H)；
化合物7的谱图数据：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16–7.10(m,3H),7.08(s,3H),6.87–6.82(m,4H),6.64(d,J＝8.9Hz,2H),6.56(d,1H),4.55(d,J＝11.3Hz,1H),4.13(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),3.93(q,J＝7.0Hz,2H),3.73(d,J＝4.6Hz,1H),2.77(s,1H),2.23(s,6H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)；
化合物8的谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.14(m,1H),7.06(m,6H),6.92–6.85(m,2H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),6.72–6.64(m,2H),6.49(m,1H),4.82(s,1H),4.63(d,J＝11.0Hz,1H),4.39(d,J＝10.9Hz,1H),4.14(d,J＝4.9Hz,1H),3.73(s,3H),2.23(s,6H)；
化合物9谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.18–7.10(m,3H),7.09(s,3H),7.03–6.94(m,2H),6.86–6.81(m,2H),6.77(s,1H),6.72(d,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝5.0Hz,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.16(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),3.74(d,J＝4.8Hz,1H),2.76(s,1H),2.24(s,6H),2.18(s,3H)；
化合物10谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.22–7.13(m,3H),7.09(s,3H),7.06(d,J＝2.2Hz,1H),6.89–6.85(m,2H),6.67(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(d,J＝4.8Hz,1H),4.50(d,J＝11.2Hz,1H),4.14–4.09(dd,J＝11.2,1Hz,1H),3.82(s,3H),3.73(d,J＝4.1Hz,1H),2.81(s,1H),2.23(s,6H)；
化合物11谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.21–7.11(m,3H),7.08(s,3H),6.93–6.83(m,2H),6.64(d,J＝1.8Hz,1H),6.56(d,J＝4.9Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.26(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),5.87(d,J＝9.8Hz,2H),4.50(d,J＝11.2Hz,1H),4.12(dd,J＝11.1,2.1Hz,1H),3.71(d,J＝5.0Hz,1H),2.81(s,1H),2.22(s,6H)；
化合物12谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.14(m,3H),7.09(s,3H),6.88–6.80(m,3H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝4.9Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.56–4.44(m,3H),4.13(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.72(d,J＝5.0Hz,1H),3.08(dt,J＝15.7,8.6Hz,1H),2.99(dt,J＝15.2,8.8Hz,1H),2.77(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),2.23(s,6H)；
化合物13谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.68(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(m,2H),7.09(m,4H),7.03(t,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.61(d,J＝4.8Hz,1H),4.71(d,J＝11.2Hz,1H),4.25(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),3.85(d,J＝4.9Hz,1H),2.94(s,1H),2.25(s,6H)；
化合物14谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.26–7.20(m,3H),7.18(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.12(s,3H),7.02–6.95(m,2H),6.76(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.58(d,J＝4.6Hz,1H),6.20(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),4.49(d,J＝11.4Hz,1H),4.24(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),3.90(d,J＝4.2Hz,1H),2.93(s,1H),2.26(s,6H)；
化合物15谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.21–7.13(m,3H),7.08(s,3H),7.04(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),6.92–6.88(m,2H),6.85(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),6.53(d,J＝4.6Hz,1H),6.48(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(d,J＝11.3Hz,1H),4.14(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),3.81(d,J＝4.6Hz,1H),2.85(s,1H),2.22(s,6H)；
化合物16谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.29–7.21(m,2H),7.18(m,J＝7.3Hz,3H),6.98(s,3H),6.41(d,J＝3.9Hz,1H),6.17(d,J＝16.2Hz,1H),4.99(d,J＝16.2Hz,1H),4.11(d,J＝11.1Hz,1H),3.95(dd,J＝11.0,1.6Hz,1H),3.70(d,J＝4.0Hz,1H),2.32(s,1H),2.12(s,6H),1.80(t,J＝5.9Hz,2H),1.49–1.41(m,2H),1.37(s,3H),1.31–1.27(m,2H),0.77(s,3H),0.75(s,3H)；
化合物17谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.09(m,5H),7.07(s,3H),7.02(d,J＝7.4Hz,3H),6.53(d,J＝4.5Hz,1H),6.44(s,1H),4.54(d,J＝11.3Hz,1H),4.32(d,J＝11.3Hz,1H),4.04(d,J＝4.6Hz,1H),3.11(s,1H),2.22(s,6H)；
化合物18谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.34(m,3H),7.27–7.23(m,4H),7.21(d,J＝6.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,2H),7.08(s,3H),6.76(d,J＝16.0Hz,1H),6.52(d,J＝4.4Hz,1H),5.67(d,J＝16.0Hz,1H),4.18(d,J＝11.3Hz,1H),4.02(d,J＝11.3Hz,1H),3.76(d,J＝4.4Hz,1H),2.55(s,1H),2.22(s,6H)；
化合物19谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.24(m,3H),7.21(d,J＝7.5Hz,2H),7.07(s,3H),6.46(dd,J＝4.4,1.8Hz,1H),5.75(ddd,J＝15.5,6.6,1.9Hz,1H),5.10(d,J＝15.6Hz,1H),4.08(d,J＝11.1Hz,1H),3.95(d,J＝11.1Hz,1H),3.67(d,J＝4.3Hz,1H),2.31(s,1H),2.20(s,6H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H)；
化合物20谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.08(s,3H),6.93(d,J＝7.8Hz,2H),6.90–6.86(m,2H),6.72(d,J＝7.9Hz,2H),6.69–6.63(m,2H),6.55(d,J＝5.0Hz,1H),4.54(d,J＝11.2Hz,1H),4.12(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(d,J＝4.9Hz,1H),2.78(s,1H),2.25(s,3H),2.22(s,6H)；
化合物21谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,3H),6.93(m,2H),6.78–6.63(m,4H),6.51(d,J＝4.8Hz,1H),4.52(d,J＝11.3Hz,1H),4.17(dd,J＝13.1,1.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(d,J＝4.7Hz,1H),3.00(s,1H),2.25(s,6H)；
化合物22谱图数据:1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.10(m,2H),7.09(s,3H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.71–6.61(m,2H),6.49(d,J＝4.9Hz,1H),4.50(d,J＝11.3Hz,1H),4.15(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(d,J＝4.8Hz,1H),2.80(s,1H),2.22(s,6H)；
化合物23谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.16–7.12(m,2H),7.08(s,3H),6.86–6.82(m,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝8.7Hz,2H),6.58(d,J＝5.0Hz,1H),4.54(d,J＝11.2Hz,1H),4.11(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.70(d,J＝4.7Hz,1H),2.77(s,1H),2.23(s,6H),1.25(s,9H)；
化合物24谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.49(m,2H),7.44–7.35(m,4H),7.33(m,1H),7.09(s,3H),6.95–6.88(m,4H),6.69–6.65(m,2H),6.59(d,J＝4.9Hz,1H),4.58(d,J＝11.3Hz,1H),4.17(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.79(d,J＝5.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.81(m,1H),2.24(s,6H)；
化合物25谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(s,3H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(d,J＝5.0Hz,1H),4.55(d,J＝11.4Hz,1H),4.02(d,J＝5.1Hz,1H),3.98(d,J＝11.5Hz,1H),3.72(s,3H),2.22(s,6H),1.70(s,3H)；
化合物26谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.45(t,J＝1.7Hz,1H),7.10(s,3H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.85(d,J＝1.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.9Hz,2H),6.43(d,J＝4.7Hz,1H),4.47(d,J＝11.4Hz,1H),4.19(dd,J＝11.4,2.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.67(d,J＝4.6Hz,1H),2.78(s,1H),2.23(s,6H)；
化合物27谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.12(m,6H),6.96(d,J＝7.4Hz,2H),6.90(s,2H),6.82(d,J＝7.4Hz,2H),6.57(d,J＝4.9Hz,1H),4.60(d,J＝11.2Hz,1H),4.18(d,J＝11.2Hz,1H),3.76(d,J＝4.1Hz,1H),2.80(s,1H),2.28(s,3H),2.19(s,6H)；
化合物28谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.67(m,2H),7.51–7.39(m,4H),7.09(s,3H),6.90–6.83(m,2H),6.72(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(d,J＝4.7Hz,1H),6.62–6.55(m,2H),4.63(d,J＝11.3Hz,1H),4.17(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.89(d,J＝4.6Hz,1H),3.67(s,3H),2.96–2.69(m,1H),2.26(s,6H)；
化合物29谱图数据:1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.21–7.11(m,6H),6.90–6.87(m,2H),6.87–6.84(m,2H),6.67(m，2H),6.57(d,J＝4.7Hz,1H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),4.15(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),3.76(d,J＝4.6Hz,1H),3.74(s,3H),2.71(s,1H),2.59(q,J＝7.5Hz,4H),1.23(t,J＝7.6Hz,6H)；
化合物30谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.19–7.07(m,3H),7.01–6.80(m,6H),6.66(m,2H),6.56(d,J＝5.0Hz,1H),4.55(d,J＝11.3Hz,1H),4.14(dd,J＝11.3,2.1Hz,1H),3.73(m,4H),2.75(s,1H),2.28(s,3H),2.19(s,6H)；
化合物31谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.26(m,1H),7.17(m,5H),6.87(m,4H),6.70–6.64(m,2H),6.59(d,J＝4.9Hz,1H),4.57(d,J＝11.2Hz,1H),4.16(dd,J＝11.3,2.1Hz,0H),3.77(s,3H),3.75(d,J＝4.8Hz,1H),3.01(s,2H),2.74(s,1H),1.26(s,12H)；
化合物32谱图数据:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22–6.99(m,7H),6.84(dd,J＝6.3,4.3Hz,3H),6.56(d,J＝4.9Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),4.54(d,J＝11.3Hz,1H),4.22–3.99(m,2H),3.74(d,J＝4.4Hz,1H),2.94(s,1H),2.72(m,1H),2.60–2.44(m,2H),2.23(s,6H),2.03(s,2H),2.00–1.88(m,2H),1.67–1.55(m,1H),1.48–1.41(m,2H),1.31–1.20(m,3H),0.88(s,3H)。
表1化合物1至32的结构及分子量
Figure BDA0002922630060000111
Figure BDA0002922630060000121
Figure BDA0002922630060000131
实施例2手性二氢吡喃环衍生物对肿瘤细胞的抑制活性
(1)测试采用的肿瘤细胞为：人骨肉瘤细胞(Sjsa-1)、人结肠癌细胞(HCT116)、人非小细胞肺癌细胞(A549),人成骨肉瘤细胞(Saos-2)。
(2)测试方法：
对肿瘤细胞的抑制率测定实验方法：
1)于96孔板中配制100uL细胞悬液(细胞接种量为5000个/孔)，其中向空白孔中加入不含细胞的100uL细胞培养液，将接种好的96孔培养板放在培养箱中预培养24小时(37℃，5％CO2).
2)向培养板中加入1μL最终浓度为20μM的待测化合物溶液(手性二氢吡喃环衍生物溶液)，其中于对照孔和空白孔中加入1μLDMSO溶液。
3)加入待测化合物48小时后，将96孔培养板从培养箱中取出并观察细胞生长状态。向每孔中加入10μL CCK-8溶液(Cell Counting Kits-8)，将培养板放置培养箱中孵育2小时；
4)用Gen5酶标仪测定96孔培养板每孔在450nm处的吸光度。根据公式：抑制率＝【(Ac-As)/(Ac-Ab)】×100％，其中，As为样品孔；Ab为空白孔；Ac为对照孔)，测得化合物对肿瘤细胞的抑制活性。
对肿瘤细胞的IC50测定实验方法：
1)于96孔板中配制100uL细胞悬液(细胞接种量为5000个/孔)，其中向空白孔中加入不含细胞的100uL细胞培养液，将接种好的96孔培养板放在培养箱中预培养24小时(37℃，5％CO2).
2)向培养板中加入1μL 8个梯度浓度(50uM、33.33uM、22.2uM、14.81uM、9.87uM、6.58uM、4.39uM、2.93uM)的待测化合物溶液，其中于对照孔和空白孔中加入1μLDMSO溶液。
3)加入待测化合物48小时后，将96孔培养板从培养箱中取出并观察细胞生长状态。向每孔中加入10μL CCK-8溶液(Cell Counting Kits-8)，将培养板放置培养箱中孵育2小时；
4)用Gen5酶标仪测定96孔培养板每孔在450nm处的吸光度。根据公式：细胞存活率＝【(As-Ab)/(Ac-Ab)】×100％(As为样品孔；Ab为空白孔；Ac为对照孔)，计算不同浓度的化合物溶液下肿瘤细胞的存活率，并用GraphPad Prism7.00计算待测化合物对肿瘤细胞的IC50。
表2手性二氢吡喃环衍生物对多种癌细胞系的抑制作用
Figure BDA0002922630060000141
Figure BDA0002922630060000151
从表2可知，本发明所述化合物2，12，13，17，21，26对多种肿瘤细胞均表现出一定程度的抑制作用，其中尤其是化合物17、21和26，对于4种肿瘤细胞均表现出明显的抑制作用，并且对于A549人非小细胞肺癌细胞表现出特异的抑制作用。可见，本发明所述化合物可制备成为抗4种肿瘤细胞(Sjsa-1、HCT116、A549、Saos-2)的药物进行应用。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种手性二氢吡喃环衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0002922630050000011
其中，所述R1为苯、联苯、萘基、C3～4卤代苯基、噻吩、苯并呋喃、烯烃、C3～4烷基取代苯基、C1～4烷基取代苯基；
R2为苯、卤代苯基、萘基、联苯、烷基取代苯基；
R3为烷基。
2.根据权利要求1所述的一种手性二氢吡喃环衍生物，其特征在于，所述衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0002922630050000012
Figure FDA0002922630050000021
3.权利要求1或2所述的手性二氢吡喃环衍生物的制备方法，其特征在于，根据下列反应式，将式1和式2所示的原料混溶于有机溶剂中，然后在手性金属催化剂存在的条件下经反应即可得到式(Ⅰ)所示的衍生物：
Figure FDA0002922630050000022
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式1所示原料、式2所示原料和手性金属催化剂的反应摩尔比为(1.0～3.0):(1):(0.03～0.05)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述手性金属催化剂包括但不限于Rh2(S-PTPA)4、Rh2(S-PTA)4、Rh2(S-PTV)4和Rh2(S-PTMA)4，所述Rh2(S-PTPA)4、Rh2(S-PTA)4、Rh2(S-PTV)4和Rh2(S-PTMA)4分别具有以下结构式：
Figure FDA0002922630050000023
6.权利要求1或2所述的手性二氢吡喃环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求1或2的手性二氢吡喃环衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞包括但不限于人骨肉瘤细胞、人结肠癌细胞和人非小细胞肺癌细胞。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，当所述肿瘤细胞为人骨肉瘤细胞或/和人结肠癌细胞或/和人非小细胞肺癌细胞时，所述手性二氢吡喃环衍生物选自下列结构式中的至少一种：
Figure FDA0002922630050000031
10.一种抑制肿瘤细胞增殖的药物，其特征在于，以权利要求1或2所述的手性二氢吡喃环衍生物作为主要活性成分。
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