CN104781245A - 用于生产二氢-2h-吡喃衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备式I的二氢-2H-吡喃衍生物的方法，其中R1和R2如本文中的定义。本发明的方法在简短的串联反应和一锅法中提供了式I的化合物。通过本发明的方法制备的式I化合物及其进一步转化的衍生物可用于制造用于治疗增殖性疾病的药物组合物。

Description

用于生产二氢-2H-吡喃衍生物的方法
技术领域
本发明涉及由丙酮酸酯(或2-氧代丙酸酯)与醛经过羟醛缩合-迈克尔加成-环合串联反应的官能化的二氢-2H-吡喃衍生物的一锅法氨基酸催化的构建(路线1)。本发明提供一种获得二氢-2H-吡喃衍生物新化合物的新系统。
路线1
背景技术
二氢吡喃是生物活性天然产物、药物和其中间体中常见的一种重要的核心结构。这些二氢吡喃化合物可以通过杂Diels-Alder反应获得。例如，据报道，CrIII-希夫碱络合物催化的具有反向电子需求的杂Diels-Alder反应可从乙烯基醚化合物和α，β不饱和醛合成3,4-二氢-2H-吡喃化合物(参见非专利文献1)。还有报道通过包含炔醛自缩合的新型有机催化多米诺反应一锅法生成手性多取代3,4-二氢吡喃(参见非专利文献2)。
现有技术文献
非专利文献
[非专利文献1]Gademann K、Chavez DE和Jacobsen EN，Angew.Chem.Int.Ed.,2002,第41卷,第16期,第3059-3061页。
[非专利文献2]Dong LJ、Fan TT和Sun J，Org.Lett.2013,第15卷,第l期,第204-207页。
发明内容
然而，仍然需要允许在温和的条件下通过简单的路线就可以获得多官能化的二氢吡喃的合成方法，这对于寻找新的生物功能分子和其先导化合物是重要的。因而，本发明的一个目的是提供一种在一锅法中用简单串联反应生成官能化的二氢吡喃衍生物的方法。
本发明人假设丙酮酸酯可以作为亲核试剂和亲电试剂，并且可以利用这些特点使用合适的催化与条件通过羟醛缩合-迈克尔加成-环合的级联反应一锅法提供二氢吡喃衍生物，从而完成了本发明。
一方面，本发明涉及用于制备式I的二氢-2H-吡喃衍生物的方法：
其中R1是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取代基取代；且R2是烷基或苄基；
该方法包括将下式的醛
R1-CHO
其中R1如上定义；
与下式的丙酮酸酯
其中R2如上定义；
在催化量的β-脯氨酸存在下反应。
另一方面，本发明涉及式II的化合物，
其中，R1和R2如权利要求1中的定义；并且R4是羟基和卤素；
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及由式I和II的化合物获得的其他转化衍生物，或其药学上可接受的盐，含有所述化合物或其药学上可接受盐的药物，涉及所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防疾病的用途，尤其是在治疗或预防增殖性疾病中的用途。
本发明的其他方面如下文所述。
具体实施方式
为了提供对本文公开的各种实施方式的理解，在本发明中描述了一些细节例如具体的用量、浓度、大小等。然而，本领域的技术人员会清楚，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实施。在许多情况下，省略了对于这种细节等的考虑，因为这些细节对于获得对本发明的完全理解是不必要的，并且是在相关领域的普通技术人员的技能范围内的。
尽管本文使用的大多数术语对于本领域的技术人员来说是知晓的，但是还是指出下面的定义帮助理解本公开。然而，应当理解为当没有明确定义时，术语应当采用目前本领域的技术人员接受的含义进行解释。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用并表示氟代、氯代、溴代或碘代。特别的卤素是氯代和氟代。
术语“烷基”表示具有1至24个碳原子，特别是具有1至18个碳原子，更特别是具有1至12个碳原子的直链或支链的一价饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并包括例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。更特别的烷基是甲基。
术语“环烷基”，单独的或与其它基团结合，表示具有3至18个环碳原子的一价的饱和单环或双环烃基，特别是具有3至8个环碳原子的一价的饱和单环烃基。单环环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的例子包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1,1-三氟丙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的例子包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1,1-三氟乙氧基、1,1,1-三氟丙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基和1,1,1-三氟乙氧基。
术语“烯基”表示具有2至18、或在某些实施方式中2至12个碳原子的含有至少一个双键的支化、未支化的或环状的(例如在C5和C6的情况下)烃基基团，例如乙烯基、烯丙基、辛烯基、癸烯基、十二碳烯基、环己烯基等。术语“低级烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基，并具体地包括乙烯基和烯丙基。术语“环烯基”是指环状烯基基团。
术语“炔基”表示具有2至18、或在某些实施方式中2至12个碳原子的、含有至少一个三键的支化或未支化的烃基，例如乙炔基、正丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、辛炔基、癸炔基等。术语“低级炔基”是指2至6个碳原子的炔基，包括例如乙炔基和丙炔基。术语“环炔基”是指环状炔基。
术语“羟基”，单独的或与其它基团结合，是指-OH。
术语“芳基”，单独地或与其它基团结合，指包含6至14、优选6至10个碳原子并且具有至少一个芳环或多个稠合环(其中至少一个环是芳香性的)的芳香碳环基团。芳基的例子包括苄基、联苯基、二氢茚基、萘基、苯基(Ph)等。优选的芳基是苯基。
短语“被……取代的芳基”，单独的或与其它基团结合，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的芳基，其中在每个环原子单独的取代是可能的，取代基单独的选自对于每种具体的“被……取代的芳基”而言限定的组，例如选自卤素、氰基、卤代-低级烷氧基、卤代-低级烷基、低级烷氧基和低级烷基。例如卤代芳基、氯苯基、氟苯基、低级烷基芳基、甲基苯基、低级烷氧基芳基、甲氧基苯基等。
术语“杂芳基”，单独的或与其它基团结合，是指具有4至8元单环或包含6至14，更优选6至10个环原子的多稠合环，并含有1、2或3个单独的选自N、O和S，尤其是N和O的杂原子的芳香性碳环基团，其中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳环基”的例子包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基等。优选1H-吡唑基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶-N-氧化物和嘧啶基。更优选的杂芳基是吡啶基、吡唑基、哒嗪基和嘧啶基。最优选吡啶-2-基、吡嗪-2-基、1H-吡唑-3-基和嘧啶-2-基。
短语“被……取代的杂芳基”，单独的或与其它基团结合，是指被一个或多个取代基，优选1-4个取代基取代的杂芳基，其中每个环原子单独的取代是可能的，取代基单独的选自对于每个具体的“被……取代的杂芳基”而言限定的基团，即例如选自氰基、卤素、卤素-低级烷氧基、卤素-低级烷基、低级烷氧基和低级烷基。优选的“被……取代的杂芳基”是被1-2个单独的选自氰基、卤素、卤素-低级烷氧基、卤素-低级烷基和低级烷基的取代基取代的杂芳基。
术语“药学上可接受的盐”是指指那些保留了游离碱或游离酸的生物有效性和属性的盐，并且不是生物学上不期望的或其他方面不期望的。该盐通过无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，尤其是盐酸)，和有机酸(例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。此外，这些盐可以通过加入无机碱或有机碱至游离酸中制备。来自于无机碱的盐包括，但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。来自于有机碱的盐包括，但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺(包括天然的取代胺)的盐、环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等的盐。特别的式(I)化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
本发明的化合物可以含有几个不对称中心并可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋体、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以具有“R”或“S”构型。
在本发明的第一方面，提供一种制备式I的二氢-2H-吡喃衍生物的方法：
其中R1是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取代基取代；且R2是烷基或苄基；
该方法包括将下式的醛
R1-CHO
其中R1如上定义；
与下式的丙酮酸酯
其中R2如上定义；
在催化量的β-脯氨酸存在下反应。
在一个实施方式中，本发明涉及一种式II的化合物：
其中R1和R2如上定义，并且R4是羟基或卤素；
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物，或其药学上可接受的盐。
在上面式II的化合物的一个优选实施方式中，R1是C1-C18烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自包括C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C1-C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代C1-C18烷基、单或多卤代C1-C18烷氧基和苯基；R2是C1-C18烷基或苄基；并且R4是羟基或卤素。
在丙酮酸乙酯和对硝基苯甲醛反应生成二氢-2H-吡喃衍生物的反应中评估催化剂和反应条件。详细的条件和结果显示于实施例1中。在CH3CN中在吡咯烷存在下，反应仅给出了痕量收率的产物(条目6)。使用三乙胺、DBU或DMAP作为催化剂不会提供二氢-2H-吡喃衍生物(条目1-3)。反应在吡咯烷和醋酸(1:1)存在下给出中等收率的二氢-2H-吡喃衍生物(条目13)。β-脯氨酸可能是测试的最好的催化剂(条目5)。使用β-脯氨酸作为催化剂对于反应溶剂的筛选显示CH3CN是所测试的溶剂中优选的(参见实施例2)。进一步优化，可以使用不同的条件完成反应，优选在室温下(25℃)在CH3CN中使用丙酮酸乙酯(3.0mmol)、对硝基苯甲醛(1.0mmol)和β-脯氨酸(0.2mmol)反应24小时，从而获得至少72％收率的二氢吡喃衍生物。
如下面的路线所示，作为通用方法，本发明的式I化合物可以在β-脯氨酸作为催化剂存在下通过醛和2当量丙酮酸酯在合适的溶剂(例如CH3CN)中，在室温下反应获得：
其中R1和R2如上定义。
本发明中使用的醛可以商购或根据现有技术中已知的方法和起始材料简单的制备。本发明中使用的丙酮酸酯可以商购或通过丙酮酸酯与相应的醇的反应简单的制备。丙酮酸酯应该以基于醛的2或更多当量，优选在2.1至3当量的范围内使用。作为催化剂的β-脯氨酸可以以基于醛的5至50mol％、优选10至25mol％的量使用。β-脯氨酸的(S)-和(R)-对映异构体和外消旋体均可以用作催化剂。
考虑到转化率，反应可以在溶剂，优选乙腈中进行。反应温度为从室温至溶剂的沸点。为了选择性地获得目标化合物，反应优选在温和的条件下，尤其优选在室温下进行。反应时间多于1小时，优选在24至48小时的范围内。
通过众所周知的纯化技术，例如萃取、浓缩和柱色谱法，可以以足够的纯度获得目标化合物。
例如，根据本发明的方法，可以制备下面的化合物：
通过串联反应获得的式I的二氢吡喃衍生物可用于进一步的转化。因而，在本发明的第二方面，提供一种制备式III的环己烷衍生物的方法：
其中R1和R2如上定义；
该方法包括将上面的式I的二氢-2H-吡喃衍生物与硝基甲烷在碱存在下反应。
在一个优选的实施方式中，碱是(-)-辛可尼丁、DMAP或三乙胺。如果使用非对映异构的二氢-2H-吡喃衍生物，分离的环己烷产物也是单一的非对映异构体。
在一个实施方式中，本发明涉及一种式IV的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2如上定义；并且R4是羟基或卤素。
在一个优选的实施方式中，R1是C1-C18烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自包括C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C1-C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、单或多卤代C1-C18烷基、单或多卤代C1-C18烷氧基和苯基的取代基取代。
在另一优选实施方式中，R2是C1-C18烷基或苄基。
此外，如下面的路线所示，下面的环己烷衍生物可以去苄基化得到二酸：
如下面路线所示，环己烷衍生物的硝基的还原可以提供相应的胺：在使用串联反应时可以在短路线中容易的获得高度官能化的氨基酸衍生物。
如下所示，式I的二氢吡喃衍生物与N,N-二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应可以提供氟化的产物。氟化的吡喃衍生物通常是抑制剂和生物功能分子。
在本发明的另一实施方式中，提供一种制备式V的二氢吡喃衍生物的方法：
其中R1和R2如上定义；并且R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取代基取代；
该方法包括将式I的二氢-2H-吡喃衍生物与下式的胺反应：
R3-NH2
其中R3如上定义。
在另一实施方式中，本发明涉及一种式V的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐：
其中R1至R3如上述定义。
在一个优选实施方式中，R1是C1-C18烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C1-C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、单或多卤代C1-C18烷基、单或多卤代C1-C18烷氧基和苯基的取代基取代。
在另一优选的实施方式中，R2是C1-C18烷基或苄基。
在进一步的优选实施方式中，R3是C1-C18烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其任选地被一个或多个选自包括C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C1-C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、单或多卤代C1-C18烷基、单或多卤代C1-C18烷氧基和苯基的取代基取代。
如上所述，多种不同的胺可以用于与式I的二氢-2H-吡喃衍生物反应来制备式V的化合物。此外，当肼或1,2-二氨基苯用于与式I的二氢-2H-吡喃衍生物反应时，可以获得下面的化合物：
本发明的化合物的特别的实例选自：
药理学试验
式II、IV和V的化合物和它们药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。现发现本发明的化合物与抗癌活性有关。根据下文中给出的测试研究该化合物。
细胞毒性：
在含有10％(v/v)胎牛血清(FCS)(Sigma制造)培养基中培养K562细胞(American Type Culture Collection)至对数期。将细胞以5000个细胞/孔的密度接种在96孔微量滴定板中的100μL细胞培养基中并在潮湿的孵化器中在37℃和5％CO2条件下孵育过夜。具有不同浓度的测试化合物以在1/10体积培养基中的10倍浓度加入不含FCS的孔中。在CO2孵化器中在37℃孵育6-48小时后，每个孔中加入10μL存活细胞计数试剂细胞计数Kit-8(5mmol/L WST-8,0.2mmol/L 1-Methoxy PMS,150mmol/L NaCl)(由Dojindo制造)，并在CO2孵化器中反应1至4小时。孵育后，在450nm使用酶标仪确定由WST-8减少产生的甲瓒(formazan)吸收。
测试的读数与存活的细胞数有关。小的数值对应于对细胞生长的高的抑制作用，大的数值对应于对细胞生长的低的抑制作用。为了确定式II、IV和V的化合物的IC50值(即抑制50％的细胞生长的浓度)，在根据经验选择的浓度范围内进行多个试验以给出低、高和中等的生长抑制率并使用曲线拟合软件加以确定。
根据式II、IV和V的示例性化合物在该测试中具有特别是小于1000μM、更特别是小于100μM的抑制活性(IC50)。IC50值可以用对数转化为pIC50值(-log IC50)，其中越高的值以指数方式会显示更大的效价。IC50值不是一个绝对值而是依赖于实验条件，例如采用的浓度。
结果显示于表1中。
表1
药物组合物
式II、IV和V的化合物以及它们的药学上可接受的盐可以用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可以口服，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。但施用还可以通过直肠给药，例如以栓剂的形式，或非肠道给药，例如以注射剂的形式来实现。
式II、IV和V的化合物以及它们的药学上可接受的盐可以与药学上惰性的、无机的或有机的赋形剂加工用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作这种赋形剂，例如用于片剂、糖衣丸和硬胶囊。
用于软胶囊的合适的赋形剂是例如植物油、蜡、油脂、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的合适的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、油脂、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、色素、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。其还可以含有其它有疗效的物质。
剂量可以在宽范围内发生变化并且当然在每个具体情况下要适于个体的需要。通常，在口服施用的情况下，式II、IV和V的化合物的每人每天的剂量为大约10至1000mg应是合适的，但当必要的时候可以超过上面的上限。
实施例
在下文中通过实施例说明本发明，其不具有限定作用。如果制备实施例得到的是对映异构体和非对映异构体的混合物，可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的方法分离纯的对映异构体或非对映异构体，例如手性色谱法或结晶。
实施例1——催化剂的筛选
在下面的实施例中，测试了加入的催化剂的效果来说明各种催化剂对于反应的总的百分收率的影响。向醛(1.0mmol)和丙酮酸乙酯(348mg，3.0mmol)的CH3CN溶液(1mL)中加入选择的催化剂(10mol％)，并且混合物在25℃下搅拌24小时或48小时。将混合物倾入NH4Cl的饱和水溶液中并且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用闪柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝7:3)得到4-取代的二氢吡喃衍生物。总的反应路线和实验结果如下所示。
实施例2——反应条件的筛选
在下面的实施例中，测试了反应条件以确定反应条件对于总的百分产率的影响。向醛(1.0mmol)和丙酮酸乙酯(348mg，3.0mmol)在选择的溶剂(1mL)中的溶液中加入(-)-β-脯氨酸(10mol％)，并且该混合物在25℃下搅拌48小时。将混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，Na2SO4干燥，过滤，浓缩和用闪柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝7:3)得到4-取代的二氢吡喃衍生物。总的反应路线和制备成表的结果如下所示。
实施例3——环己烷衍生物的合成
为了制备相应的环己烷衍生物，将实施例1的反应产物进一步在第二反应步骤中反应。向二氢吡喃(0.1mmol)和硝基甲烷(1.0mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中加入(-)-辛可尼丁(0.015mmol)，并且该混合物在25℃下反应15小时。将混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取。合并有机层，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用闪柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝7:3)得到环己烷衍生物。使用DMAP(0.1mmol)或三乙胺(0.015mmol)代替(-)-辛可尼丁反应也可以得到相同的产物。总反应路线如下所示：
R1＝芳基、烷基、杂芳基
R2＝乙基，
实施例4——氨基取代的二氢吡喃衍生物的合成
为了制备相应的氨基取代的二氢吡喃衍生物，实施例1的反应产物进一步在第二反应步骤中反应。向4-取代的二氢吡喃(0.05mmol)的CH2Cl2溶液(0.5mL)中加入胺(0.75mmol)并且混合物在25℃下搅拌24小时。将混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中并用CH2Cl2萃取。合并有机层，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并用闪柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯＝7:3)得到氨基取代的二氢吡喃衍生物。总反应路线如下所示：

Claims (15)

1.一种用于制备式I的二氢-2H-吡喃衍生物的方法：
其中R1是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其任选被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取代基取代；并且
R2是烷基或苄基；
该方法包括将下式的醛：
R1-CHO
其中
R1如上定义；
与下式的丙酮酸酯：
其中
R2如上定义；
在催化量的β-脯氨酸存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中反应在溶剂，优选乙腈中进行。
3.根据权利要求1的方法，其中催化量基于醛计为大约5mol％至大约50mol％，优选大约10mol％至大约25mol％。
4.一种式II的化合物：
其中，R1和R2如权利要求1中的定义；并且
R4是羟基和卤素；
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的式II的化合物，其中
R1是C1-C18烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其任选被选自C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C1-C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代C1-C18烷基、单或多C1-C18烷氧基和苯基的取代基取代；
R2是C1-C18烷基或苄基；并且
R4是羟基或卤素；
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
6.一种用于制备式III的环己烷衍生物的方法：
其中R1和R2如权利要求1中的定义；
该方法包括将根据权利要求1的式I的二氢-2H-吡喃衍生物与硝基甲烷在碱的存在下反应。
7.根据权利要求6的方法，其中所述碱是(-)-辛可尼丁、DMAP或三乙胺。
8.一种式IV的化合物：
其中
R1和R2如权利要求1中的定义；并且
R4是羟基或卤素；
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的式IV的化合物，
其中R1、R2和R4如权利要求5中的定义，
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
10.一种用于制备式V的二氢-2H-吡喃衍生物的方法：
其中
R1和R2如权利要求1中的定义；并且
R3是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其任选被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、卤素、羟基、单或多卤代烷基、单或多卤代烷氧基和苯基的取代基取代；
该方法包括将根据权利要求1的式I的二氢-2H-吡喃衍生物与下式的胺反应：
R3-NH2
其中R3如上定义。
11.一种式V的化合物：
其中
R1至R3如权利要求10中的定义，
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11的式V的化合物，
其中R1是C1-C18烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自包含C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C1-C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、单或多卤代C1-C18烷基、单或多卤代C1-C18烷氧基、和苯基的取代基取代；
R2是C1-C18烷基或苄基；并且
R3是C1-C18烷基、C3-C18环烷基、苯基、萘基或含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，其任选被选自包含C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、硝基、氰基、卤素、单或多卤代C1-C18烷基、单或多卤代C1-C18烷氧基和苯基的取代基取代，
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物或其药学上可接受的盐。
13.一种选自以下的化合物：
14.一种药物组合物，包含根据权利要求4、5、8、9和11至13任一项的化合物和药学上可接受的佐剂。
15.根据权利要求14的药物组合物，用于治疗增殖性疾病。
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