JPS591457A - ベンズヒドリルスルフイニルエチルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は新しい工業的生成物としてのベンズヒドリルス
ルフィニルエチルアミンに関するものである。また不発
明はこれらの生成物の治療上の用途、およびこれらを製
造する方法に関するものである。

Ｎ−（２−（ベンズヒドリルスルフィニル）−エチル〕
−アミンの４酸塩は、アール・ジー・ヒ１スキーらニヨ
ッテｔＴ、　Ｑｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　、　８２　、８１
９１〜３１９４頁（１９６７）にジスルフィド−スルフ
オキシド誘導体の合成中間体として記載されているが、
この治療上の可能性については研究されていない。また
、フランス国特許第７６２９１３７号・・およびこれに
相肖する米国特許第４０６６６８ｆ１号には、Ｎ−（ベ
ンズヒドリルスルフィニルアルキル）−アミン型の誘導
体が、特に中枢神経系（ＯＮＳ）に作用する物質として
提案されている。

新しいＮ−（ベンズヒドリルスルフィニルアルキル］−
アミンの誘導体は、Ｌ記特許明細書の実噛例４および５
の生成物、すなわちＮ−（２−（ベンズヒドリルスルフ
ィニル）−エチル〕−モル７オリンおよびＮ−（２−（
ベンズヒドリルスルフィニル）−エチル〕−ピペリジン
に関連して、興味ある神経精神病の薬理的性質を示すこ
とを、意外にも見出した。

不発明による新しいＮ−ベンズヒドリルスルフィニルア
ルキルアミン誘導体は、 ａ）式 （式中のＲは００〜０．アルキル基を示す）で表される
Ｎ−１：２−（：ンズヒドリルスルフイニル）−エチル
〕−アミン、および ｂ）その酸寸加塩 から成る群から選ばれることを特徴とする。

前記定義に含まれるＲ基としては、ＯＨ３＋　０ＢＨ５
＋ｉ　−０８Ｈ７およびｔ−０４”９基が特に挙げられ
る。

精神薬理学的見地から最も興味ある化合物はＲ＝　ＯＨ
，の化合物である。

適当なｍ寸加塩としては、特に式Ｉの遊離塩基と無機ま
たは有機酸とを反応させて得られる無害のＩｔ加塩があ
る。この目的に適する嘴としては、特に塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、ピクリン酸、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、Ｈ石酸
、クエン酸、　シーＬつ酸、安息香酸、ケイ皮酸、アス
コルビン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、アスパラギンぼδよびグルタミン酸が挙げられる。

式１の生成物はＯＮＳに活性であり、ＯＮＳの抗うつ剤
として作用し、興味ある抗攻撃作用を示生理学的に許容
できる付形剤と共１に、少なくともｌ柚の式Ｉの化合物
または１種のその無害寸７ＪＯ塩を、活性成分として含
有することを特徴とする治療組成物を推せんすることが
できる。

式Ｉの化合物は、従来の反応機構を適用して既知の方法
に従って製造することができる。本発明により推せんさ
れる方法は、次式で示されることを特徴とし、 （０６Ｈ，＞、　ａｕ　−ＳＨ（Ｉｆ）＋ Ｂｒ　−Ｏｆ（、ＯＨ，−ＮＨＲ（１）↓ （ＯＨ）　０Ｈ−８−ＯＨ２Ｏｆ（、−Ｎｆ（Ｒ（Ｗ）
　５２ ↓Ｈ２０゜ （ＯＨ）　０Ｈ−８ｏ−ＯＨＯＨ−ＮＨＲ（１）６５１
１　　　　　　　　　　２　　１１連続的に、 ａ）ジフェニルメタンチオール（１）を、ＮａＯＨおよ
びＫＯＨから特に選ばれる塩基の存在で、式Ｂｒ　−Ｏ
Ｈ，ＯＨ，−ＮＨＲ（１）　（式中のＲは上記と同様で
ある）で表される２−ブロモエチルアミンと１共に、１
モルの■に対して１−１．２モルの１を用いて、少なく
とも１時間還流下に水中で反応させて、式 ％式％（） で表されるベンズヒドリルチオエチルアミンを得て、次
いで、 ｂ）このようにして得られたベンズヒドリルチオエチル
アミンを、１時間４０〜４５℃の温度にて、酢酸中１１
０〜１３０容量にてＨ２Ｏ，を用いて酸化する。

本発明によるＮ−（２−（ベンズヒドリルスルフィニル
）−エチル〕−アミンを数種、第１表に例示する。

第１表 （０６Ｈ，）　、　ＯＨ−Ｓｏ　−ＯＨ，ＯＨ，−ＮＨ
Ｒ注：　（ａ）　：塩酸塩 以下、本発明を実施例に基づき説明する。

製造例１ （例１＋コード番号；０ＲＬ４０８８８）７５−の水に
懸濁させたジフェニルメタンチオール１５９　（０，０
７５モル）を、２５ｆｒＬｔの水に溶か、したペレット
状の水酸化ナトリウム１６ｇ（０，４モル）を用いて塩
化させる。混合物を還流させて、１７．６９　（０，０
８モル）のＮ−（２−ブロモエチル）−メチルアミンの
臭化水素酸塩を５０−の水に溶かした溶液を、この混合
物に一滴ずつ添加する。

１時間還流を続けた後、混合物を冷却し、エーテルで抽
出後、水で洗浄する。エーテル溶液を２ＮのＫＯｌ　１
００−で抽出し、塩基を濃ＮａＯＨで沈澱させる。塩基
をエーテルに吸収させ、エーテル相を水で洗浄し、乾像
した後、塩酸エタノールを添ＪＪＯして所望の塩酸塩を
沈＃させる。沈澱物を取出して酢酸エチルで洗浄し、エ
タノールから再結晶させて、Ｎ−［２−（ベンズヒドリ
ルチオ）−エチルコメチルアミンの塩酸塩を収率７１％
で得る。

融点１２１〜１２２℃。

２）０１（Ｌ４Ｕ８８８ ５０−の酢酸に溶かした１４Ｊ（０，０５モル）のＮ−
（２−（−＜ンズヒドリルチオ）−エチル〕−メチルア
ミンの塩酸塩を１１０容緻にて５ｍｌのＨ２Ｏ，を用い
て１時間４０℃で酸化する。酢酸を真空中に蒸発させて
、蒸発残渣をアセトンに吸収させ、生成した沈澱物を取
出す。エタノール−酢酸エチル（１：１）Ｖ／Ｖ混合物
から再結晶させて、０ＲＬ４０８８３を収率５８％で得
る。融点１２８〜１８０℃。

０ＲＬ４ｏｓ８８（実施例１の生成物）を用いて行った
神経精神病薬理試験の結果を以下にまとめた。これらの
試験では、ｐＨ５にて蒸留水に溶かした０ＲＬ４０８８
３の溶液を、雄のマウスに２０　ｔｈｌ／　ｋｇの容量
で、また雄のラットに５ｔｒＬｔ／に９の容置で腹腔内
経由で投与した。

Ａ−毒性 雄のマウスでは、腹腔内経由による０ＲＬ４０８８８（
７）ＬＤ−８０は２５０Ｉｎ９／に９４Ｍ度である。

Ｂ−全体の挙動および反応性 ６匹の動物のバッチを、０ＲＬ４０８８８の投与前、投
与後１５分、８０分、１時間、２時間、８時間、および
２４時間後に観察する。

１）マウスの場合 役！１ｔ６４１ｎ９／ｋｇ、１６ｍ９／ｌｃ９．４■／
憧およびｌｑ／Ｊｃｇで、ＯＲＬ　４０８８１３　Ｌｊ
挙動オＪ：ヒ反応性においてあまり変化を示さないｄ・
、特に投与量１２８■／に９で適度の鎮静性が見られる
。

２）ラットの場合 投与量１１１２ｍ９７に９で、接触に対する皮下反応性
および筋弛緩が８０分間観察され、投与量８■／＃ｃ９
．２　Ｔｎ９／’Ｃ９おしび０．５■／ｋｇでは特別な
徴候は見られない。

０ＲＬ４０８８３は抗うつ物質（アポモルフイン、レセ
ルピンまたはオキソトレモリンによって生じた低体温の
拮抗作用）の効果ならびにアンフェタミン常開の相乗効
果を示す。

ざらに、投与ｔ　１６　ｑ／に９および６４ｍｔｉ／ｋ
ｙで、０ＲＬ４０８８８は、グループ間の攻撃法によっ
て、マウスグループの戦闘数のかなりの減少をもたらし
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　　ａ）式 （式中のＲは０□〜Ｃ，アルキル基を示す）で表される
   Ｎ−（２−（ベンズヒドリルスルフィニル）−エチル〕
   −アミン、および ｂ）その酸げ加塩 から戎る群から選ばれるＮ−（ベンズヒドリルスルフィ
   ニルアルキル）−アミンｇＪＩ。 ｙ、　　ＲカＯＨ８，Ｏ，Ｈ，、ｉ　−０８Ｈ７および
   ｔ　−０，Ｈ。 基である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ＆　　Ｎ−（２−（ベンズヒドリルスルフィニル）−エ
   チル〕−メチルアミンおよびその付加塩。 表　生理学的に許容できる付形剤と共に、治療上有効な
   分盪のａ）式 Ｃ式中のＲはＣ□〜０．アルキル基？示す）で表される
   Ｎ−（２−（ペンズヒドリルスルフイニルンーエチル〕
   −アミン、および ｂ）その酸付加塩 から成る群から選ばれるＮ−（ベンズヒドリルスルフィ
   ニルアルキル）−アミン誘導Ｋを含有する中枢神経系治
   療剤。 五式 （式中のＲは０□〜Ｃ，アルキル基を示す）で表される
   Ｎ−（２−ベンズヒドリルスルフィニル）−エチル〕−
   アミンおよびその＃！寸別塩から成る群から選ばれるＮ
   −（ベンズヒドリルスルフィニルエチル）−アミン１ｌ
   ｌＪ体を＠造するに当り、連続的に ａｌ　ＮａＯＨおよびＫＯＨから成る群から選ばれる塩
   基の存在で、式 ％式％（） で表されるジフェニルメタンチオールを、式Ｂｒ　０Ｈ
   ２０Ｈ２ＮＨＲ（１） （式中のＲは上記と同様）で表される２−ブロモエチル
   アミンと共に、１モルのＨに対して１〜１．２モルの１
   を用いて、少なくとも１時間還流下に水中で反応させて
   、式 ％式％（） で表されるベンズヒドリルチオエチルアミンを得て、次
   いで、 ｂ）　このようにして得られたベンズヒドリルチオエチ
   ルアミンを、１時間４０〜４５゛Ｃの温度にて、酢酸中
   １１０〜１８０容量にてＨ，Ｏｇを用いて酸化すること
   を特徴とするＮ−（ベンズヒドリルスルフィニルエチル
   ）−アミン誘導体の製造方法。