JPS6022714B2 - キナゾリン誘導体及びその製造法 - Google Patents
キナゾリン誘導体及びその製造法Info
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- JPS6022714B2 JPS6022714B2 JP52052551A JP5255177A JPS6022714B2 JP S6022714 B2 JPS6022714 B2 JP S6022714B2 JP 52052551 A JP52052551 A JP 52052551A JP 5255177 A JP5255177 A JP 5255177A JP S6022714 B2 JPS6022714 B2 JP S6022714B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P9/12—Antihypertensives
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はキナゾリン誘導体、その製造法及びその医薬へ
の応用に関する。
の応用に関する。
米国特許第３５１１斑６号、３６３５９７ｙ号及び３６
筋７０６号明細書には種々の４ーアミノー６・７ージメ
トキシー２−〔４一（ヘテロ顔）−２−力ルボニルーピ
ベラジン−１−イル〕キナゾリン類が開示されている。
筋７０６号明細書には種々の４ーアミノー６・７ージメ
トキシー２−〔４一（ヘテロ顔）−２−力ルボニルーピ
ベラジン−１−イル〕キナゾリン類が開示されている。
その中の一つである２一〔４−（２ーフロイル）ーピベ
ラジンー１ーイル〕一４ーアミノ−６・７ージメトキシ
ーキナゾリン、即ちプラゾシンは望ましくない副作用を
有するが降圧剤として既に市販されている。本発明は一
般式１ 〔式中、Ａは式 または で示されるアミンであり、 ｎは２、３または４、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水
素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基並びにアルコキシ基
およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる基で
モノまたは多置換されていることもあるフェニル基、フ
リル基、チェニル基または基５ーアルキルチオ−１・３
・４−オキソジアゾールー２ーィルを表わす。
ラジンー１ーイル〕一４ーアミノ−６・７ージメトキシ
ーキナゾリン、即ちプラゾシンは望ましくない副作用を
有するが降圧剤として既に市販されている。本発明は一
般式１ 〔式中、Ａは式 または で示されるアミンであり、 ｎは２、３または４、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水
素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基並びにアルコキシ基
およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる基で
モノまたは多置換されていることもあるフェニル基、フ
リル基、チェニル基または基５ーアルキルチオ−１・３
・４−オキソジアゾールー２ーィルを表わす。
〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩、特に生理学
的に許容し得る酸付加塩に関する。
的に許容し得る酸付加塩に関する。
これらの化合物は副作用のない降圧剤として有用である
。
。
本発明化合物は一般式０
〔式中、×はハロゲンを表わす。
〕で示されるキナゾリン類を一般式ｍ
ＨＡ−ＣＯ−Ｒ （ｍ）〔式中、Ａ
およびＲは前記と同意義である。
およびＲは前記と同意義である。
〕で示される化合物と縮合せしめるか、基Ａがである化
合物の場合は一般式Ｎ 〔上記式中、ｎ、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義である。
合物の場合は一般式Ｎ 〔上記式中、ｎ、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義である。
〕で示されるキナゾリン類と一般式Ｖ
ＲＣＯＣ１ （Ｖ）
〔式中、Ｒは前記と同意義である。
〕で示される酸クロリドとを反応せしめることにより製
造される。
造される。
上記縮合反応は、アルコール（例えばイソアミルアルコ
ールなど）の如き極性溶媒中で、化学量論的にほぼ等し
い両反応体の混合物を還流温度で加熱することにより行
われる。
ールなど）の如き極性溶媒中で、化学量論的にほぼ等し
い両反応体の混合物を還流温度で加熱することにより行
われる。
しかし、２ーハロゲノ置換キナゾリンの少過剰（１５％
まで）を使用してもよく、また場合によっては触媒とし
てョウ化ナトリウムの痕跡を加えてもよい。加熱時間は
反応させる化合物にもよるが２〜ｌｑ時間であってよく
、一般には２時間半〜７時間である。上記の第２番目の
反応は、式Ｎの化合物をクロロホルムの如き無極性溶媒
に溶かした溶液に、苛性ソーダ、トリェチルアミンまた
はピリジンの如き醗捕獲剤の存在下または非存在下に、
温度０〜５０℃で酸ハロゲンイ凸物を加えることによっ
て行われる。
まで）を使用してもよく、また場合によっては触媒とし
てョウ化ナトリウムの痕跡を加えてもよい。加熱時間は
反応させる化合物にもよるが２〜ｌｑ時間であってよく
、一般には２時間半〜７時間である。上記の第２番目の
反応は、式Ｎの化合物をクロロホルムの如き無極性溶媒
に溶かした溶液に、苛性ソーダ、トリェチルアミンまた
はピリジンの如き醗捕獲剤の存在下または非存在下に、
温度０〜５０℃で酸ハロゲンイ凸物を加えることによっ
て行われる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
ＩＲスペクトル、ＮＭ収スペクトル及びミクロ分析によ
って化合物の構造を確認した。実施例 １ ４ーアミ／−６・７−ジメトキシー２−〔４−（３・４
−メチレンジオキシベンゾイル）ーピベリジノ〕キナゾ
リンおよびその塩酸塩（ 、Ｒ＝３・４ーメチレンジ オキシフエニル） ３・４ーメチレンジオキシフエニルーピベリジル−‘４
’ケトン０．９５０夕（０．００４モル）、４ーアミノ
−２−クロロー６・７一ジメトキシキナゾリン０．９５
０夕（０．００４モル）およびイソアミルアルコ−ル５
０叫からなる混合物を５時間還流下に加熱する。
って化合物の構造を確認した。実施例 １ ４ーアミ／−６・７−ジメトキシー２−〔４−（３・４
−メチレンジオキシベンゾイル）ーピベリジノ〕キナゾ
リンおよびその塩酸塩（ 、Ｒ＝３・４ーメチレンジ オキシフエニル） ３・４ーメチレンジオキシフエニルーピベリジル−‘４
’ケトン０．９５０夕（０．００４モル）、４ーアミノ
−２−クロロー６・７一ジメトキシキナゾリン０．９５
０夕（０．００４モル）およびイソアミルアルコ−ル５
０叫からなる混合物を５時間還流下に加熱する。
沈殿した結晶を３０『０で炉過する。
この沈殿物をメチレンクロリド、メタノールおよびイソ
プロパノールからなる混合物で再結晶する。次いでこれ
をエーテルで洗浄し、８ぴ○で減圧乾燥する。要すれば
同じ方法でもう一度再結晶する。このようにして４−ア
ミノー６・７ージメトキシ−２一〔４−（３・４ーメチ
レンジオキシベンゾイル）ーピベリジノ〕キナゾリン塩
酸塩１．１夕（収率５８％）を得る。融点２７０３０以
上実施例 ２ ４−アミノー６・７ージメトキシ−２一〔４−（３ーメ
トキシベンゾイル）ーピベリジノ〕ーキナゾリンおよび
そのメタンスルホネート４−（３−メトキシベンゾイル
）ーピベリジン６．８夕（０．０３１モル）および４ー
アミノ−６・７ージメトキシー２ークロロキナゾリン６
６９夕〔０．０２７９モル〕をイソプロピル、アルコー
ル６０の‘に入れ、還流温度で１日加熱する。
プロパノールからなる混合物で再結晶する。次いでこれ
をエーテルで洗浄し、８ぴ○で減圧乾燥する。要すれば
同じ方法でもう一度再結晶する。このようにして４−ア
ミノー６・７ージメトキシ−２一〔４−（３・４ーメチ
レンジオキシベンゾイル）ーピベリジノ〕キナゾリン塩
酸塩１．１夕（収率５８％）を得る。融点２７０３０以
上実施例 ２ ４−アミノー６・７ージメトキシ−２一〔４−（３ーメ
トキシベンゾイル）ーピベリジノ〕ーキナゾリンおよび
そのメタンスルホネート４−（３−メトキシベンゾイル
）ーピベリジン６．８夕（０．０３１モル）および４ー
アミノ−６・７ージメトキシー２ークロロキナゾリン６
６９夕〔０．０２７９モル〕をイソプロピル、アルコー
ル６０の‘に入れ、還流温度で１日加熱する。
沈殿を炉過し、ィソアミルアルコールおよびエーテルで
洗浄し、乾燥機に入れて乾燥する。このようにして表記
化合物の塩酸塩１２．３夕を得る。クロロホルム中でこ
の塩と水酸化ナトリウムを反応させることによりその塩
基を得る。エーテルで再結晶した４−アミノー６・７−
ジメトキシ−２−〔４一（３−メトキシベンゾイル）ピ
ベリジ／〕ーキナゾリンは２１７０で融解する。上記塩
基をメタノールおよびエタノール混合溶媒中でメタンス
ルホン酸と反応させることによりそのメタンスルホネー
トを得る。
洗浄し、乾燥機に入れて乾燥する。このようにして表記
化合物の塩酸塩１２．３夕を得る。クロロホルム中でこ
の塩と水酸化ナトリウムを反応させることによりその塩
基を得る。エーテルで再結晶した４−アミノー６・７−
ジメトキシ−２−〔４一（３−メトキシベンゾイル）ピ
ベリジ／〕ーキナゾリンは２１７０で融解する。上記塩
基をメタノールおよびエタノール混合溶媒中でメタンス
ルホン酸と反応させることによりそのメタンスルホネー
トを得る。
この塩は２５７ｑ０で融解する。（瞬間融点は２１６０
０であり、次いで固化し全てが融解するのは２５７０で
ある。（コフラーベンチ）〕実施例 ３ Ｎ１（４−アミノ−６・７ージメトキシーキナゾリニル
ー２）一Ｎ１・Ｎ２ージメチルーＮ２一（フロイル−２
）ープロピレンジアミンおよびその−塩酸塩（１）Ｎ１
一（４ーアミノー６・７ージメトキシーキナゾリニルー
２）一Ｎ２ーベンジルーＮ１・Ｎ２ージメチルプロピレ
ンジアミン４ーアミノー２ークロロー６・７ージメトキ
シ−キナゾリン４．８０夕（０．０２モル）、ＮＩ−ペ
ンジルーＮ１・Ｎ２ージメチルプｏピレンジアミン７．
７夕（０．０４モル）およびピリジン１．６夕（０．０
２モル）からなる混合物を１３５〜１４０００で１時間
加熱する。
０であり、次いで固化し全てが融解するのは２５７０で
ある。（コフラーベンチ）〕実施例 ３ Ｎ１（４−アミノ−６・７ージメトキシーキナゾリニル
ー２）一Ｎ１・Ｎ２ージメチルーＮ２一（フロイル−２
）ープロピレンジアミンおよびその−塩酸塩（１）Ｎ１
一（４ーアミノー６・７ージメトキシーキナゾリニルー
２）一Ｎ２ーベンジルーＮ１・Ｎ２ージメチルプロピレ
ンジアミン４ーアミノー２ークロロー６・７ージメトキ
シ−キナゾリン４．８０夕（０．０２モル）、ＮＩ−ペ
ンジルーＮ１・Ｎ２ージメチルプｏピレンジアミン７．
７夕（０．０４モル）およびピリジン１．６夕（０．０
２モル）からなる混合物を１３５〜１４０００で１時間
加熱する。
冷後メチレンクロリド２００の‘を加え、残溝を炉過し
、エーテルで洗浄する。少量のエタノールおよび塩酸を
含むインプロピルアルコールで２回再結晶するとＮ１一
（４−アミノー６・７−ジメトキシーキナゾリニル−２
）一Ｎ２ーベンジルーＮＩ′Ｎ２ージメチルプロピレン
ジアミン塩酸塩４．６夕（収率５３％）を得る。融点１
９チ○常套の方法で得られる塩基の融点は１２８ｑｏで
ある。（２｝ Ｎ１一（４−アミノ−６・７−ジメトキ
シ−キナゾリニル−２）一Ｎ１・Ｎ２ージメチルプロピ
レンジアミンおよびその二塩酸塩５００の‘のオートク
レープに、ＮＩ−（４−アミノー６・７ージメトキシー
キナゾリニルー２）一Ｎ２ーベンジルーＮ１・Ｎ２ージ
メチルプロピレンジアミンー塩酸塩８夕（０．０１７６
モル）、メタノール２５０叫、３．州塩酸（エタノール
中）５．２の【および１０％パラジウム／炭素３夕を入
れる。
、エーテルで洗浄する。少量のエタノールおよび塩酸を
含むインプロピルアルコールで２回再結晶するとＮ１一
（４−アミノー６・７−ジメトキシーキナゾリニル−２
）一Ｎ２ーベンジルーＮＩ′Ｎ２ージメチルプロピレン
ジアミン塩酸塩４．６夕（収率５３％）を得る。融点１
９チ○常套の方法で得られる塩基の融点は１２８ｑｏで
ある。（２｝ Ｎ１一（４−アミノ−６・７−ジメトキ
シ−キナゾリニル−２）一Ｎ１・Ｎ２ージメチルプロピ
レンジアミンおよびその二塩酸塩５００の‘のオートク
レープに、ＮＩ−（４−アミノー６・７ージメトキシー
キナゾリニルー２）一Ｎ２ーベンジルーＮ１・Ｎ２ージ
メチルプロピレンジアミンー塩酸塩８夕（０．０１７６
モル）、メタノール２５０叫、３．州塩酸（エタノール
中）５．２の【および１０％パラジウム／炭素３夕を入
れる。
混合物を４０００、２０ｋ９′地の圧力下で水素添加分
解する。水素は素早く吸収される。冷後７０％メタノー
ル（水中）で抽出し、触媒を炉遇する。溶媒を留去し、
残澄を沸騰エタノール中で２回懸濁させ、Ｎ１一（４ー
アミノ−６・７ージメトキシーキナゾリニルー２）−Ｎ
１・Ｎ２−ジメチルプロビレンジアミンニ塩酸塩を得る
。融点２４０ｏｏ（塩基の融点１７３００）【３’Ｎ１
一（４−アミノー６・７ージメトキシーキナゾリニルー
２）一Ｎ１・Ｎ２−ジメチル−Ｎ２一（フロイルー２）
ープロピレンジアミンおよびその塩酸塩ＮＩ−（４ーア
ミノー６・７−ジメトキシーキナゾリニルー２）一Ｎ１
・Ｎ２ージメチルプロピレンジアミン二塩酸塩５７夕（
０．０１５モル）を水３０の【およびメタノール３０叫
からなる溶液に溶かし、これに１州水酸化ナトリウム溶
液３のＺ（０．０３モル）を加える。
解する。水素は素早く吸収される。冷後７０％メタノー
ル（水中）で抽出し、触媒を炉遇する。溶媒を留去し、
残澄を沸騰エタノール中で２回懸濁させ、Ｎ１一（４ー
アミノ−６・７ージメトキシーキナゾリニルー２）−Ｎ
１・Ｎ２−ジメチルプロビレンジアミンニ塩酸塩を得る
。融点２４０ｏｏ（塩基の融点１７３００）【３’Ｎ１
一（４−アミノー６・７ージメトキシーキナゾリニルー
２）一Ｎ１・Ｎ２−ジメチル−Ｎ２一（フロイルー２）
ープロピレンジアミンおよびその塩酸塩ＮＩ−（４ーア
ミノー６・７−ジメトキシーキナゾリニルー２）一Ｎ１
・Ｎ２ージメチルプロピレンジアミン二塩酸塩５７夕（
０．０１５モル）を水３０の【およびメタノール３０叫
からなる溶液に溶かし、これに１州水酸化ナトリウム溶
液３のＺ（０．０３モル）を加える。
溶媒を留去し残溝をクロロホルム５０私に懸濁し、これ
にフロイルー２クロリド２．１夕（０．０１６モル）を
加える。これを２び０で３時間縄拝し、次いでエタノー
ル５０の‘を加え一夜放置する。溶媒を留去した後残澄
をクロロホルムにとり、印水酸化ナトリウム溶液を加え
る。水槽を分離し、これをクロロホルムで２回抽出する
。クロロホルム抽出液を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
した後蒸発させる。このようにしてＮＩ−（４ーアミノ
ー６・７−ジメトキシーキナゾリニル−２）−Ｎ１・Ｎ
２ージメチルーＮ２−（フロイルー２）ープロピレンジ
アミンを得る。これは結晶化しない。これを、エタノー
ルおよびイソプロピルアルコール溶液中、塩酸を加えて
反応せしめることによりその塩酸塩に変換する。得られ
た塩をエタノールおよびメチレンクロリドの混合溶媒で
再結晶すると７８％の収率で一塩酸塩を得る。融点１６
３００実施例 ４ Ｎ１一（４−アミノー６・７ージメトキシーキナゾリニ
ル−２）−Ｎ２−ペンゾイル−Ｎ１・Ｎ２ージメチルプ
ロピレンジアミンおよびその一塩酸塩Ｃ６氏） マグネチックスタラーを備えた２５０の【の三角フラス
コに、４ーアミノー２ークロロー６・７ージメトキシー
キナゾリン５９夕（０．０２４７モル）、ＮＩ−ペンゾ
イル−Ｎ１・Ｎ２ージメチルプロピレンジアミンｌｏ．
２夕（ｏ．ｏ４９４モル）およびイソアミルアルコール
１５０のの）らなる混合物を入れ、６時間加熱還流する
。
にフロイルー２クロリド２．１夕（０．０１６モル）を
加える。これを２び０で３時間縄拝し、次いでエタノー
ル５０の‘を加え一夜放置する。溶媒を留去した後残澄
をクロロホルムにとり、印水酸化ナトリウム溶液を加え
る。水槽を分離し、これをクロロホルムで２回抽出する
。クロロホルム抽出液を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
した後蒸発させる。このようにしてＮＩ−（４ーアミノ
ー６・７−ジメトキシーキナゾリニル−２）−Ｎ１・Ｎ
２ージメチルーＮ２−（フロイルー２）ープロピレンジ
アミンを得る。これは結晶化しない。これを、エタノー
ルおよびイソプロピルアルコール溶液中、塩酸を加えて
反応せしめることによりその塩酸塩に変換する。得られ
た塩をエタノールおよびメチレンクロリドの混合溶媒で
再結晶すると７８％の収率で一塩酸塩を得る。融点１６
３００実施例 ４ Ｎ１一（４−アミノー６・７ージメトキシーキナゾリニ
ル−２）−Ｎ２−ペンゾイル−Ｎ１・Ｎ２ージメチルプ
ロピレンジアミンおよびその一塩酸塩Ｃ６氏） マグネチックスタラーを備えた２５０の【の三角フラス
コに、４ーアミノー２ークロロー６・７ージメトキシー
キナゾリン５９夕（０．０２４７モル）、ＮＩ−ペンゾ
イル−Ｎ１・Ｎ２ージメチルプロピレンジアミンｌｏ．
２夕（ｏ．ｏ４９４モル）およびイソアミルアルコール
１５０のの）らなる混合物を入れ、６時間加熱還流する
。
溶媒を減圧下に蒸留乾固し、残糟を炭酸ナトリウム水溶
液で処理し、この溶液にクロロホルムを加えて処理する
。２、３回水とクロロホルムで処理した後、クロロホル
ム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蟹去
する。
液で処理し、この溶液にクロロホルムを加えて処理する
。２、３回水とクロロホルムで処理した後、クロロホル
ム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蟹去
する。
このようにしてＮＩ−（４−アミノー６・７−ジメトキ
シーキナゾリニル−２）−Ｎ２ーベンゾイルーＮ１・Ｎ
２ージメチルプロピレンジアミンを得る。これを一塩酸
塩に変換する。インプロピルアルコールで２回再結晶す
ると、この塩５．８夕〔収率５２．７％〕を得る。
シーキナゾリニル−２）−Ｎ２ーベンゾイルーＮ１・Ｎ
２ージメチルプロピレンジアミンを得る。これを一塩酸
塩に変換する。インプロピルアルコールで２回再結晶す
ると、この塩５．８夕〔収率５２．７％〕を得る。
融点２１８〜２２０００実施例 ５
Ｎ，一（４ーアミノー６・７−ジメトキシーキナゾリニ
ルー２）一Ｎ２−ペンゾイル−Ｎ２ーメチルプロピレン
ジアミンおよびその塩酸塩、Ｒ＝Ｃ６＆） ‘１’３一（ＮーベンゾイルーＮーメチルアミノ）プロ
ピオニトリル無水安息香酸桝夕（０．４２モル）をメチ
レンクロリド１００肌に溶かした溶液に、Ｎ−メチル−
３ーアミノープロピオニトリル（この製造法は、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．ｓＭ．１９４５ ３９９〜４０２頁参照）３５
２夕（０．４２モル）を同じ溶媒１００の‘に溶かした
溶液を２０ｑｏで加える。
ルー２）一Ｎ２−ペンゾイル−Ｎ２ーメチルプロピレン
ジアミンおよびその塩酸塩、Ｒ＝Ｃ６＆） ‘１’３一（ＮーベンゾイルーＮーメチルアミノ）プロ
ピオニトリル無水安息香酸桝夕（０．４２モル）をメチ
レンクロリド１００肌に溶かした溶液に、Ｎ−メチル−
３ーアミノープロピオニトリル（この製造法は、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．ｓＭ．１９４５ ３９９〜４０２頁参照）３５
２夕（０．４２モル）を同じ溶媒１００の‘に溶かした
溶液を２０ｑｏで加える。
反応は発熱法吏応であるので温度は５０午０まで上昇す
る。約１時間半燈拝した後、混合物を冷却した水酸化ナ
トリウム溶液で処理し、有機層を水洗した後Ｎａ２Ｓ０
４で乾燥した後溶媒を減圧下で留去する。ニトリル粥夕
（収率８７％）を得る。沸点１４０ｏ０／０．０６側Ｈ
ｇ【２１ Ｎーベンゾイル−Ｎ−メチルプロピレンジア
ミン１２５叫容量の耐圧製容器に上記ニトリル１５．１
夕（０．０８モル）をメタノール４０の‘に溶かした液
を入れる。
る。約１時間半燈拝した後、混合物を冷却した水酸化ナ
トリウム溶液で処理し、有機層を水洗した後Ｎａ２Ｓ０
４で乾燥した後溶媒を減圧下で留去する。ニトリル粥夕
（収率８７％）を得る。沸点１４０ｏ０／０．０６側Ｈ
ｇ【２１ Ｎーベンゾイル−Ｎ−メチルプロピレンジア
ミン１２５叫容量の耐圧製容器に上記ニトリル１５．１
夕（０．０８モル）をメタノール４０の‘に溶かした液
を入れる。
この溶液を冷却してアンモニアを飽和し、触媒としてラ
ネーニツケルを用い、最初の水素圧を８ぴ気圧にして、
１００ｑｏで水素添加する。水素の吸収が終ったら触媒
を炉去し、アルコールで洗浄する。反応生成物を減圧下
で分留する。目的とするアミドは１５５〜１５鱗０／０
．１畑Ｈｇで蒸留してくる。収量５．８夕（収率聡％）
この化合物から塩酸塩を得る。融点ｌｏが０｛３’ Ｎ
Ｉ−（４−アミノー６・７ージメトキシーキナゾリニル
ー２）−Ｎ２−ペンゾイル−Ｎ２ーメチルプロピレンジ
アミン上記アミド５．６夕（０．０２９モル）および４
−アミノ−２ークロロ−６・７−ジメトキシーキナゾリ
ン６．２５夕（０．０２６モル）をイソアミルアルコ‐
ル５０の‘に入れ４時間加熱還流する。
ネーニツケルを用い、最初の水素圧を８ぴ気圧にして、
１００ｑｏで水素添加する。水素の吸収が終ったら触媒
を炉去し、アルコールで洗浄する。反応生成物を減圧下
で分留する。目的とするアミドは１５５〜１５鱗０／０
．１畑Ｈｇで蒸留してくる。収量５．８夕（収率聡％）
この化合物から塩酸塩を得る。融点ｌｏが０｛３’ Ｎ
Ｉ−（４−アミノー６・７ージメトキシーキナゾリニル
ー２）−Ｎ２−ペンゾイル−Ｎ２ーメチルプロピレンジ
アミン上記アミド５．６夕（０．０２９モル）および４
−アミノ−２ークロロ−６・７−ジメトキシーキナゾリ
ン６．２５夕（０．０２６モル）をイソアミルアルコ‐
ル５０の‘に入れ４時間加熱還流する。
一夜放置した後炉過し、Ｎ１一（４−アミノー６・７ー
ジメトキシーキナゾリニル−２）一Ｎ２ーベンゾイルー
Ｎ２−メチループロピレンジアミン塩酸塩９．９夕を得
る。無水エタノールで再結晶する。塩の融点１８８〆○
この塩酸塩と水酸化ナトリウムをクロロホルム中で反応
せしめ、溶液をＮ＆Ｓ０４で乾燥した後溶媒を減圧下に
留去すると塩基を得る。
ジメトキシーキナゾリニル−２）一Ｎ２ーベンゾイルー
Ｎ２−メチループロピレンジアミン塩酸塩９．９夕を得
る。無水エタノールで再結晶する。塩の融点１８８〆○
この塩酸塩と水酸化ナトリウムをクロロホルム中で反応
せしめ、溶液をＮ＆Ｓ０４で乾燥した後溶媒を減圧下に
留去すると塩基を得る。
塩基の融点１７１℃実施例 ６
４−アミノー６・７ージメトキシー２一〔４−（５−メ
チルチオー１・３・４−オキサジアゾール−２−力ルボ
ニル）ーピベリジ／〕ーキナゾリン４−（５ーメチルチ
オ−１・３・４−オキサジアゾールー２ーカルポニル）
−ピベリジン２．１３夕および２ークロロー４ーアミノ
ー６・７−ジメトキシーキナゾリン２．４夕をイソアミ
ルアルコール５戊地こ入れ、縄枠下に８時間加熱還流す
る。
チルチオー１・３・４−オキサジアゾール−２−力ルボ
ニル）ーピベリジ／〕ーキナゾリン４−（５ーメチルチ
オ−１・３・４−オキサジアゾールー２ーカルポニル）
−ピベリジン２．１３夕および２ークロロー４ーアミノ
ー６・７−ジメトキシーキナゾリン２．４夕をイソアミ
ルアルコール５戊地こ入れ、縄枠下に８時間加熱還流す
る。
冷後濃縮し、生成物３９夕を単離した後エタノールで再
結晶する。塩酸塩３．１（収率６８％）を得る。融点２
７ぴ○以上実施例 ７ Ｎ１〔４−アミ／−６・７−ジメトキシーキナゾリニル
ー２〕一Ｎ２−〔（５ーメチルチオ−１・３・４ーオキ
サジアゾール−２）カルボニル〕一Ｎ１・Ｎ２ージメチ
ルプロピレンジアミンＮ１・Ｎ２−ジメチルー（４−ア
ミノー６．７−ジメトキシーキナゾリニル−２）ープロ
ピレンジアミン３．０５夕をクロロホルム３比地こ入れ
た溶液に５ーメチルチオ−１・３・４ーオキサジアゾー
ルー２ーカルボニルクロリド１．８夕をクロロホルムＩ
Ｑ地こ溶かした溶液を加える。
結晶する。塩酸塩３．１（収率６８％）を得る。融点２
７ぴ○以上実施例 ７ Ｎ１〔４−アミ／−６・７−ジメトキシーキナゾリニル
ー２〕一Ｎ２−〔（５ーメチルチオ−１・３・４ーオキ
サジアゾール−２）カルボニル〕一Ｎ１・Ｎ２ージメチ
ルプロピレンジアミンＮ１・Ｎ２−ジメチルー（４−ア
ミノー６．７−ジメトキシーキナゾリニル−２）ープロ
ピレンジアミン３．０５夕をクロロホルム３比地こ入れ
た溶液に５ーメチルチオ−１・３・４ーオキサジアゾー
ルー２ーカルボニルクロリド１．８夕をクロロホルムＩ
Ｑ地こ溶かした溶液を加える。
混合物を０℃で１時間縄拝し、最後に僅かに５０『０ま
で加熱する。冷後、得られた溶液に重炭酸ナトリウム溶
液を加えて縄拝する。頚斜法で有機層を分離し乾燥する
。溶媒を蒸発させ、残簿をイソプロパノールにとり、そ
の溶液に塩化水素ガスを通じると一塩酸塩２．９夕（収
率６０％）が得られる。エタノールで再結晶する。融点
１８チ０、塩基の融点１３が○以下の表１に本発明化合
物およびその特性値を挙げるが、本発明はこれらの化合
物に限定されるものではない。ＨＣム＝塩酸塩 ｍＳ・＝メタンスルホネート 表１ 本発明化合物を一連の薬理実験にかけたところ、これら
の化合物は興味ある降圧作用を示した。
で加熱する。冷後、得られた溶液に重炭酸ナトリウム溶
液を加えて縄拝する。頚斜法で有機層を分離し乾燥する
。溶媒を蒸発させ、残簿をイソプロパノールにとり、そ
の溶液に塩化水素ガスを通じると一塩酸塩２．９夕（収
率６０％）が得られる。エタノールで再結晶する。融点
１８チ０、塩基の融点１３が○以下の表１に本発明化合
物およびその特性値を挙げるが、本発明はこれらの化合
物に限定されるものではない。ＨＣム＝塩酸塩 ｍＳ・＝メタンスルホネート 表１ 本発明化合物を一連の薬理実験にかけたところ、これら
の化合物は興味ある降圧作用を示した。
急性毒性
平均体重２０夕のＣＤＩ系マウスに本発明化合物を経口
投与し、５０％致死量（ＬＤ５０）をグラフ法で求めた
。
投与し、５０％致死量（ＬＤ５０）をグラフ法で求めた
。
本発明化合物はほとんど蔓性がなく、大部分の化合物に
おいてそのＬＤ５０は５００の９′ｋ９以上であった。
降圧作用 少くとも１４週令の自然高血圧症雄ラット（０ｋａｍｏ
ｔｏ種）を用いて実験した。
おいてそのＬＤ５０は５００の９′ｋ９以上であった。
降圧作用 少くとも１４週令の自然高血圧症雄ラット（０ｋａｍｏ
ｔｏ種）を用いて実験した。
心臓収縮圧をゲロルドら〔Ｃｅｍｌｄ ｅｔ Ｔｓｃｈ
ｉｒｋｙ、ＡＪｚｎｅｉｍＦｏＲｃｈ．１９８〆 １８
、１２８５）の方法に従って測定した。化合物は１〜１
０地／ｋ９の割合で経口投与した。以上の結果を表０‘
こ示す。
ｉｒｋｙ、ＡＪｚｎｅｉｍＦｏＲｃｈ．１９８〆 １８
、１２８５）の方法に従って測定した。化合物は１〜１
０地／ｋ９の割合で経口投与した。以上の結果を表０‘
こ示す。
表０‘こおいて、降圧作用は式１の化合物投与２、４お
よび２独時間後の圧変化を開始時に対する百分率で示し
た。表 ロ このように、本発明化合物は顕著な、また一般に持続性
のある降圧作用を有する。
よび２独時間後の圧変化を開始時に対する百分率で示し
た。表 ロ このように、本発明化合物は顕著な、また一般に持続性
のある降圧作用を有する。
更にこれらの化合物は降圧作用としての有効量では心臓
の律動に感知し得る程の変化をもたらさないという利点
をも有する。またこれらの化合物の治療上の有用性はそ
の毒性が弱いことを考慮すれば益々明らかとなる。以上
のことから、本発明化合物はヒトおよび動物の治療用医
薬として、特に特発性または二次的高血圧症の治療用医
薬として有用であることがわかる。
の律動に感知し得る程の変化をもたらさないという利点
をも有する。またこれらの化合物の治療上の有用性はそ
の毒性が弱いことを考慮すれば益々明らかとなる。以上
のことから、本発明化合物はヒトおよび動物の治療用医
薬として、特に特発性または二次的高血圧症の治療用医
薬として有用であることがわかる。
従って、本発明はその投与、特に経口投与、直腸内投与
および非経口投与に適したあらゆる賦形剤と共に、式１
で示される化合物を活性成分として含有する医薬組成物
を包含する。
および非経口投与に適したあらゆる賦形剤と共に、式１
で示される化合物を活性成分として含有する医薬組成物
を包含する。
この医薬組成物は式１の化合物と薬理学的に及び製剤学
的に矛盾しない他の活性成分を含有させることもできる
。一日当たりの投与量は１〜４００の９であってよい。
的に矛盾しない他の活性成分を含有させることもできる
。一日当たりの投与量は１〜４００の９であってよい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンであり、 ｎは２、３または４、Ｒ＾２およびＲ＾３は各々独立し
て水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表わ
し、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基並びにアルコキ
シ基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる
基でモノまたは多置換されていることもあるフエニル基
、フリル基、チエニル基または基５−アルキルチオ−１
・３・４−オキサジアゾール−２−イルを表わす。 〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩。 ２ Ａが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である第１項記載の化 合物。 ３ Ａが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎは ２、３または４、Ｒ＿２およびＲ＾３は互いに独立して
水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基である第
１項記載の化合物。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンであり、 ｎは２、３または４、Ｒ＾２およびＲ＾３は各々独立し
て水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表わ
し、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基並びにアルコキ
シ基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる
基でモノまたは多置換されていることもあるフエニル基
、フリル基、チエニル基または基５−アルキルチオ−１
・３・４−オキサジアゾール−２−イルを表わす。 〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩の製造法であ
つて一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲンを表わす。 〕で示されるキナゾリン類を一般式ＨＡ−ＣＯ−Ｒ〔式
中、Ａ及びＲは前記と同意義を表わす。 〕で示される化合物と反応せしめることを特徴とするキ
ナゾリン誘導体及びその塩の製造法。５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンであり、ｎは２、３、または４、Ｒ＾
２およびＲ＾３は各々独立して水素原子または炭素原子
数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒは炭素原子数１〜４
のアルキル基並びにアルコキシ基およびメチレンジオキ
シ基からなる群から選ばれる基でモノまたは多置換され
ていることもあるフエニル基、フリル基、チエニル基ま
たは基５−アルキルチオ１・３・４−オキサジアゾール
−２−イルを表わす。 〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩の製造方法で
あつて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義を表わ
す。 〕で示されるキナゾリン類をＲＣＯＣｌ 〔式中、Ｒは前記と同意義である。 〕で示される酸クロリドと反応せしめることを特徴とす
るキナゾリン誘導体及びその塩の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7613681 | 1976-05-07 | ||
| FR7613681A FR2350101A1 (fr) | 1976-05-07 | 1976-05-07 | Nouvelles guanidines cyclisees |
| FR7625563 | 1976-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52139086A JPS52139086A (en) | 1977-11-19 |
| JPS6022714B2 true JPS6022714B2 (ja) | 1985-06-03 |
Family
ID=9172812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52052551A Expired JPS6022714B2 (ja) | 1976-05-07 | 1977-05-07 | キナゾリン誘導体及びその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6022714B2 (ja) |
| BE (1) | BE854363A (ja) |
| FR (1) | FR2350101A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA772728B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2421888A1 (fr) * | 1978-02-06 | 1979-11-02 | Synthelabo | Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique |
| CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
| EP0794178A4 (en) * | 1994-11-25 | 1998-02-25 | Nippon Chemiphar Co | CHINAZOLIN DERIVATIVES |
| KR20190093214A (ko) * | 2016-12-13 | 2019-08-08 | 베타 테라퓨틱스 피티와이 리미티드 | 헤파라나제 억제제 및 그의 용도 |
-
1976
- 1976-05-07 FR FR7613681A patent/FR2350101A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-06 ZA ZA00772728A patent/ZA772728B/xx unknown
- 1977-05-06 BE BE177359A patent/BE854363A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-07 JP JP52052551A patent/JPS6022714B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE854363A (fr) | 1977-11-07 |
| FR2350101B1 (ja) | 1979-10-05 |
| JPS52139086A (en) | 1977-11-19 |
| ZA772728B (en) | 1978-04-26 |
| FR2350101A1 (fr) | 1977-12-02 |
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