JPS6022714B2 - キナゾリン誘導体及びその製造法 - Google Patents
キナゾリン誘導体及びその製造法Info
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- JPS6022714B2 JPS6022714B2 JP52052551A JP5255177A JPS6022714B2 JP S6022714 B2 JPS6022714 B2 JP S6022714B2 JP 52052551 A JP52052551 A JP 52052551A JP 5255177 A JP5255177 A JP 5255177A JP S6022714 B2 JPS6022714 B2 JP S6022714B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はキナゾリン誘導体、その製造法及びその医薬へ
の応用に関する。
の応用に関する。
米国特許第3511斑6号、363597y号及び36
筋706号明細書には種々の4ーアミノー6・7ージメ
トキシー2−〔4一(ヘテロ顔)−2−力ルボニルーピ
ベラジン−1−イル〕キナゾリン類が開示されている。
筋706号明細書には種々の4ーアミノー6・7ージメ
トキシー2−〔4一(ヘテロ顔)−2−力ルボニルーピ
ベラジン−1−イル〕キナゾリン類が開示されている。
その中の一つである2一〔4−(2ーフロイル)ーピベ
ラジンー1ーイル〕一4ーアミノ−6・7ージメトキシ
ーキナゾリン、即ちプラゾシンは望ましくない副作用を
有するが降圧剤として既に市販されている。本発明は一
般式1 〔式中、Aは式 または で示されるアミンであり、 nは2、3または4、R2およびR3は各々独立して水
素原子または炭素原子数1〜4のアルキル基を表わし、
Rは炭素原子数1〜4のアルキル基並びにアルコキシ基
およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる基で
モノまたは多置換されていることもあるフェニル基、フ
リル基、チェニル基または基5ーアルキルチオ−1・3
・4−オキソジアゾールー2ーィルを表わす。
ラジンー1ーイル〕一4ーアミノ−6・7ージメトキシ
ーキナゾリン、即ちプラゾシンは望ましくない副作用を
有するが降圧剤として既に市販されている。本発明は一
般式1 〔式中、Aは式 または で示されるアミンであり、 nは2、3または4、R2およびR3は各々独立して水
素原子または炭素原子数1〜4のアルキル基を表わし、
Rは炭素原子数1〜4のアルキル基並びにアルコキシ基
およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる基で
モノまたは多置換されていることもあるフェニル基、フ
リル基、チェニル基または基5ーアルキルチオ−1・3
・4−オキソジアゾールー2ーィルを表わす。
〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩、特に生理学
的に許容し得る酸付加塩に関する。
的に許容し得る酸付加塩に関する。
これらの化合物は副作用のない降圧剤として有用である
。
。
本発明化合物は一般式0
〔式中、×はハロゲンを表わす。
〕で示されるキナゾリン類を一般式m
HA−CO−R (m)〔式中、A
およびRは前記と同意義である。
およびRは前記と同意義である。
〕で示される化合物と縮合せしめるか、基Aがである化
合物の場合は一般式N 〔上記式中、n、R2及びR3は前記と同意義である。
合物の場合は一般式N 〔上記式中、n、R2及びR3は前記と同意義である。
〕で示されるキナゾリン類と一般式V
RCOC1 (V)
〔式中、Rは前記と同意義である。
〕で示される酸クロリドとを反応せしめることにより製
造される。
造される。
上記縮合反応は、アルコール(例えばイソアミルアルコ
ールなど)の如き極性溶媒中で、化学量論的にほぼ等し
い両反応体の混合物を還流温度で加熱することにより行
われる。
ールなど)の如き極性溶媒中で、化学量論的にほぼ等し
い両反応体の混合物を還流温度で加熱することにより行
われる。
しかし、2ーハロゲノ置換キナゾリンの少過剰(15%
まで)を使用してもよく、また場合によっては触媒とし
てョウ化ナトリウムの痕跡を加えてもよい。加熱時間は
反応させる化合物にもよるが2〜lq時間であってよく
、一般には2時間半〜7時間である。上記の第2番目の
反応は、式Nの化合物をクロロホルムの如き無極性溶媒
に溶かした溶液に、苛性ソーダ、トリェチルアミンまた
はピリジンの如き醗捕獲剤の存在下または非存在下に、
温度0〜50℃で酸ハロゲンイ凸物を加えることによっ
て行われる。
まで)を使用してもよく、また場合によっては触媒とし
てョウ化ナトリウムの痕跡を加えてもよい。加熱時間は
反応させる化合物にもよるが2〜lq時間であってよく
、一般には2時間半〜7時間である。上記の第2番目の
反応は、式Nの化合物をクロロホルムの如き無極性溶媒
に溶かした溶液に、苛性ソーダ、トリェチルアミンまた
はピリジンの如き醗捕獲剤の存在下または非存在下に、
温度0〜50℃で酸ハロゲンイ凸物を加えることによっ
て行われる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
IRスペクトル、NM収スペクトル及びミクロ分析によ
って化合物の構造を確認した。実施例 1 4ーアミ/−6・7−ジメトキシー2−〔4−(3・4
−メチレンジオキシベンゾイル)ーピベリジノ〕キナゾ
リンおよびその塩酸塩( 、R=3・4ーメチレンジ オキシフエニル) 3・4ーメチレンジオキシフエニルーピベリジル−‘4
’ケトン0.950夕(0.004モル)、4ーアミノ
−2−クロロー6・7一ジメトキシキナゾリン0.95
0夕(0.004モル)およびイソアミルアルコ−ル5
0叫からなる混合物を5時間還流下に加熱する。
って化合物の構造を確認した。実施例 1 4ーアミ/−6・7−ジメトキシー2−〔4−(3・4
−メチレンジオキシベンゾイル)ーピベリジノ〕キナゾ
リンおよびその塩酸塩( 、R=3・4ーメチレンジ オキシフエニル) 3・4ーメチレンジオキシフエニルーピベリジル−‘4
’ケトン0.950夕(0.004モル)、4ーアミノ
−2−クロロー6・7一ジメトキシキナゾリン0.95
0夕(0.004モル)およびイソアミルアルコ−ル5
0叫からなる混合物を5時間還流下に加熱する。
沈殿した結晶を30『0で炉過する。
この沈殿物をメチレンクロリド、メタノールおよびイソ
プロパノールからなる混合物で再結晶する。次いでこれ
をエーテルで洗浄し、8ぴ○で減圧乾燥する。要すれば
同じ方法でもう一度再結晶する。このようにして4−ア
ミノー6・7ージメトキシ−2一〔4−(3・4ーメチ
レンジオキシベンゾイル)ーピベリジノ〕キナゾリン塩
酸塩1.1夕(収率58%)を得る。融点27030以
上実施例 2 4−アミノー6・7ージメトキシ−2一〔4−(3ーメ
トキシベンゾイル)ーピベリジノ〕ーキナゾリンおよび
そのメタンスルホネート4−(3−メトキシベンゾイル
)ーピベリジン6.8夕(0.031モル)および4ー
アミノ−6・7ージメトキシー2ークロロキナゾリン6
69夕〔0.0279モル〕をイソプロピル、アルコー
ル60の‘に入れ、還流温度で1日加熱する。
プロパノールからなる混合物で再結晶する。次いでこれ
をエーテルで洗浄し、8ぴ○で減圧乾燥する。要すれば
同じ方法でもう一度再結晶する。このようにして4−ア
ミノー6・7ージメトキシ−2一〔4−(3・4ーメチ
レンジオキシベンゾイル)ーピベリジノ〕キナゾリン塩
酸塩1.1夕(収率58%)を得る。融点27030以
上実施例 2 4−アミノー6・7ージメトキシ−2一〔4−(3ーメ
トキシベンゾイル)ーピベリジノ〕ーキナゾリンおよび
そのメタンスルホネート4−(3−メトキシベンゾイル
)ーピベリジン6.8夕(0.031モル)および4ー
アミノ−6・7ージメトキシー2ークロロキナゾリン6
69夕〔0.0279モル〕をイソプロピル、アルコー
ル60の‘に入れ、還流温度で1日加熱する。
沈殿を炉過し、ィソアミルアルコールおよびエーテルで
洗浄し、乾燥機に入れて乾燥する。このようにして表記
化合物の塩酸塩12.3夕を得る。クロロホルム中でこ
の塩と水酸化ナトリウムを反応させることによりその塩
基を得る。エーテルで再結晶した4−アミノー6・7−
ジメトキシ−2−〔4一(3−メトキシベンゾイル)ピ
ベリジ/〕ーキナゾリンは2170で融解する。上記塩
基をメタノールおよびエタノール混合溶媒中でメタンス
ルホン酸と反応させることによりそのメタンスルホネー
トを得る。
洗浄し、乾燥機に入れて乾燥する。このようにして表記
化合物の塩酸塩12.3夕を得る。クロロホルム中でこ
の塩と水酸化ナトリウムを反応させることによりその塩
基を得る。エーテルで再結晶した4−アミノー6・7−
ジメトキシ−2−〔4一(3−メトキシベンゾイル)ピ
ベリジ/〕ーキナゾリンは2170で融解する。上記塩
基をメタノールおよびエタノール混合溶媒中でメタンス
ルホン酸と反応させることによりそのメタンスルホネー
トを得る。
この塩は257q0で融解する。(瞬間融点は2160
0であり、次いで固化し全てが融解するのは2570で
ある。(コフラーベンチ)〕実施例 3 N1(4−アミノ−6・7ージメトキシーキナゾリニル
ー2)一N1・N2ージメチルーN2一(フロイル−2
)ープロピレンジアミンおよびその−塩酸塩(1)N1
一(4ーアミノー6・7ージメトキシーキナゾリニルー
2)一N2ーベンジルーN1・N2ージメチルプロピレ
ンジアミン4ーアミノー2ークロロー6・7ージメトキ
シ−キナゾリン4.80夕(0.02モル)、NI−ペ
ンジルーN1・N2ージメチルプoピレンジアミン7.
7夕(0.04モル)およびピリジン1.6夕(0.0
2モル)からなる混合物を135〜14000で1時間
加熱する。
0であり、次いで固化し全てが融解するのは2570で
ある。(コフラーベンチ)〕実施例 3 N1(4−アミノ−6・7ージメトキシーキナゾリニル
ー2)一N1・N2ージメチルーN2一(フロイル−2
)ープロピレンジアミンおよびその−塩酸塩(1)N1
一(4ーアミノー6・7ージメトキシーキナゾリニルー
2)一N2ーベンジルーN1・N2ージメチルプロピレ
ンジアミン4ーアミノー2ークロロー6・7ージメトキ
シ−キナゾリン4.80夕(0.02モル)、NI−ペ
ンジルーN1・N2ージメチルプoピレンジアミン7.
7夕(0.04モル)およびピリジン1.6夕(0.0
2モル)からなる混合物を135〜14000で1時間
加熱する。
冷後メチレンクロリド200の‘を加え、残溝を炉過し
、エーテルで洗浄する。少量のエタノールおよび塩酸を
含むインプロピルアルコールで2回再結晶するとN1一
(4−アミノー6・7−ジメトキシーキナゾリニル−2
)一N2ーベンジルーNI′N2ージメチルプロピレン
ジアミン塩酸塩4.6夕(収率53%)を得る。融点1
9チ○常套の方法で得られる塩基の融点は128qoで
ある。(2} N1一(4−アミノ−6・7−ジメトキ
シ−キナゾリニル−2)一N1・N2ージメチルプロピ
レンジアミンおよびその二塩酸塩500の‘のオートク
レープに、NI−(4−アミノー6・7ージメトキシー
キナゾリニルー2)一N2ーベンジルーN1・N2ージ
メチルプロピレンジアミンー塩酸塩8夕(0.0176
モル)、メタノール250叫、3.州塩酸(エタノール
中)5.2の【および10%パラジウム/炭素3夕を入
れる。
、エーテルで洗浄する。少量のエタノールおよび塩酸を
含むインプロピルアルコールで2回再結晶するとN1一
(4−アミノー6・7−ジメトキシーキナゾリニル−2
)一N2ーベンジルーNI′N2ージメチルプロピレン
ジアミン塩酸塩4.6夕(収率53%)を得る。融点1
9チ○常套の方法で得られる塩基の融点は128qoで
ある。(2} N1一(4−アミノ−6・7−ジメトキ
シ−キナゾリニル−2)一N1・N2ージメチルプロピ
レンジアミンおよびその二塩酸塩500の‘のオートク
レープに、NI−(4−アミノー6・7ージメトキシー
キナゾリニルー2)一N2ーベンジルーN1・N2ージ
メチルプロピレンジアミンー塩酸塩8夕(0.0176
モル)、メタノール250叫、3.州塩酸(エタノール
中)5.2の【および10%パラジウム/炭素3夕を入
れる。
混合物を4000、20k9′地の圧力下で水素添加分
解する。水素は素早く吸収される。冷後70%メタノー
ル(水中)で抽出し、触媒を炉遇する。溶媒を留去し、
残澄を沸騰エタノール中で2回懸濁させ、N1一(4ー
アミノ−6・7ージメトキシーキナゾリニルー2)−N
1・N2−ジメチルプロビレンジアミンニ塩酸塩を得る
。融点240oo(塩基の融点17300)【3’N1
一(4−アミノー6・7ージメトキシーキナゾリニルー
2)一N1・N2−ジメチル−N2一(フロイルー2)
ープロピレンジアミンおよびその塩酸塩NI−(4ーア
ミノー6・7−ジメトキシーキナゾリニルー2)一N1
・N2ージメチルプロピレンジアミン二塩酸塩57夕(
0.015モル)を水30の【およびメタノール30叫
からなる溶液に溶かし、これに1州水酸化ナトリウム溶
液3のZ(0.03モル)を加える。
解する。水素は素早く吸収される。冷後70%メタノー
ル(水中)で抽出し、触媒を炉遇する。溶媒を留去し、
残澄を沸騰エタノール中で2回懸濁させ、N1一(4ー
アミノ−6・7ージメトキシーキナゾリニルー2)−N
1・N2−ジメチルプロビレンジアミンニ塩酸塩を得る
。融点240oo(塩基の融点17300)【3’N1
一(4−アミノー6・7ージメトキシーキナゾリニルー
2)一N1・N2−ジメチル−N2一(フロイルー2)
ープロピレンジアミンおよびその塩酸塩NI−(4ーア
ミノー6・7−ジメトキシーキナゾリニルー2)一N1
・N2ージメチルプロピレンジアミン二塩酸塩57夕(
0.015モル)を水30の【およびメタノール30叫
からなる溶液に溶かし、これに1州水酸化ナトリウム溶
液3のZ(0.03モル)を加える。
溶媒を留去し残溝をクロロホルム50私に懸濁し、これ
にフロイルー2クロリド2.1夕(0.016モル)を
加える。これを2び0で3時間縄拝し、次いでエタノー
ル50の‘を加え一夜放置する。溶媒を留去した後残澄
をクロロホルムにとり、印水酸化ナトリウム溶液を加え
る。水槽を分離し、これをクロロホルムで2回抽出する
。クロロホルム抽出液を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
した後蒸発させる。このようにしてNI−(4ーアミノ
ー6・7−ジメトキシーキナゾリニル−2)−N1・N
2ージメチルーN2−(フロイルー2)ープロピレンジ
アミンを得る。これは結晶化しない。これを、エタノー
ルおよびイソプロピルアルコール溶液中、塩酸を加えて
反応せしめることによりその塩酸塩に変換する。得られ
た塩をエタノールおよびメチレンクロリドの混合溶媒で
再結晶すると78%の収率で一塩酸塩を得る。融点16
300実施例 4 N1一(4−アミノー6・7ージメトキシーキナゾリニ
ル−2)−N2−ペンゾイル−N1・N2ージメチルプ
ロピレンジアミンおよびその一塩酸塩C6氏) マグネチックスタラーを備えた250の【の三角フラス
コに、4ーアミノー2ークロロー6・7ージメトキシー
キナゾリン59夕(0.0247モル)、NI−ペンゾ
イル−N1・N2ージメチルプロピレンジアミンlo.
2夕(o.o494モル)およびイソアミルアルコール
150のの)らなる混合物を入れ、6時間加熱還流する
。
にフロイルー2クロリド2.1夕(0.016モル)を
加える。これを2び0で3時間縄拝し、次いでエタノー
ル50の‘を加え一夜放置する。溶媒を留去した後残澄
をクロロホルムにとり、印水酸化ナトリウム溶液を加え
る。水槽を分離し、これをクロロホルムで2回抽出する
。クロロホルム抽出液を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥
した後蒸発させる。このようにしてNI−(4ーアミノ
ー6・7−ジメトキシーキナゾリニル−2)−N1・N
2ージメチルーN2−(フロイルー2)ープロピレンジ
アミンを得る。これは結晶化しない。これを、エタノー
ルおよびイソプロピルアルコール溶液中、塩酸を加えて
反応せしめることによりその塩酸塩に変換する。得られ
た塩をエタノールおよびメチレンクロリドの混合溶媒で
再結晶すると78%の収率で一塩酸塩を得る。融点16
300実施例 4 N1一(4−アミノー6・7ージメトキシーキナゾリニ
ル−2)−N2−ペンゾイル−N1・N2ージメチルプ
ロピレンジアミンおよびその一塩酸塩C6氏) マグネチックスタラーを備えた250の【の三角フラス
コに、4ーアミノー2ークロロー6・7ージメトキシー
キナゾリン59夕(0.0247モル)、NI−ペンゾ
イル−N1・N2ージメチルプロピレンジアミンlo.
2夕(o.o494モル)およびイソアミルアルコール
150のの)らなる混合物を入れ、6時間加熱還流する
。
溶媒を減圧下に蒸留乾固し、残糟を炭酸ナトリウム水溶
液で処理し、この溶液にクロロホルムを加えて処理する
。2、3回水とクロロホルムで処理した後、クロロホル
ム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蟹去
する。
液で処理し、この溶液にクロロホルムを加えて処理する
。2、3回水とクロロホルムで処理した後、クロロホル
ム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蟹去
する。
このようにしてNI−(4−アミノー6・7−ジメトキ
シーキナゾリニル−2)−N2ーベンゾイルーN1・N
2ージメチルプロピレンジアミンを得る。これを一塩酸
塩に変換する。インプロピルアルコールで2回再結晶す
ると、この塩5.8夕〔収率52.7%〕を得る。
シーキナゾリニル−2)−N2ーベンゾイルーN1・N
2ージメチルプロピレンジアミンを得る。これを一塩酸
塩に変換する。インプロピルアルコールで2回再結晶す
ると、この塩5.8夕〔収率52.7%〕を得る。
融点218〜22000実施例 5
N,一(4ーアミノー6・7−ジメトキシーキナゾリニ
ルー2)一N2−ペンゾイル−N2ーメチルプロピレン
ジアミンおよびその塩酸塩、R=C6&) ‘1’3一(NーベンゾイルーNーメチルアミノ)プロ
ピオニトリル無水安息香酸桝夕(0.42モル)をメチ
レンクロリド100肌に溶かした溶液に、N−メチル−
3ーアミノープロピオニトリル(この製造法は、J.C
hem.sM.1945 399〜402頁参照)35
2夕(0.42モル)を同じ溶媒100の‘に溶かした
溶液を20qoで加える。
ルー2)一N2−ペンゾイル−N2ーメチルプロピレン
ジアミンおよびその塩酸塩、R=C6&) ‘1’3一(NーベンゾイルーNーメチルアミノ)プロ
ピオニトリル無水安息香酸桝夕(0.42モル)をメチ
レンクロリド100肌に溶かした溶液に、N−メチル−
3ーアミノープロピオニトリル(この製造法は、J.C
hem.sM.1945 399〜402頁参照)35
2夕(0.42モル)を同じ溶媒100の‘に溶かした
溶液を20qoで加える。
反応は発熱法吏応であるので温度は50午0まで上昇す
る。約1時間半燈拝した後、混合物を冷却した水酸化ナ
トリウム溶液で処理し、有機層を水洗した後Na2S0
4で乾燥した後溶媒を減圧下で留去する。ニトリル粥夕
(収率87%)を得る。沸点140o0/0.06側H
g【21 Nーベンゾイル−N−メチルプロピレンジア
ミン125叫容量の耐圧製容器に上記ニトリル15.1
夕(0.08モル)をメタノール40の‘に溶かした液
を入れる。
る。約1時間半燈拝した後、混合物を冷却した水酸化ナ
トリウム溶液で処理し、有機層を水洗した後Na2S0
4で乾燥した後溶媒を減圧下で留去する。ニトリル粥夕
(収率87%)を得る。沸点140o0/0.06側H
g【21 Nーベンゾイル−N−メチルプロピレンジア
ミン125叫容量の耐圧製容器に上記ニトリル15.1
夕(0.08モル)をメタノール40の‘に溶かした液
を入れる。
この溶液を冷却してアンモニアを飽和し、触媒としてラ
ネーニツケルを用い、最初の水素圧を8ぴ気圧にして、
100qoで水素添加する。水素の吸収が終ったら触媒
を炉去し、アルコールで洗浄する。反応生成物を減圧下
で分留する。目的とするアミドは155〜15鱗0/0
.1畑Hgで蒸留してくる。収量5.8夕(収率聡%)
この化合物から塩酸塩を得る。融点loが0{3’ N
I−(4−アミノー6・7ージメトキシーキナゾリニル
ー2)−N2−ペンゾイル−N2ーメチルプロピレンジ
アミン上記アミド5.6夕(0.029モル)および4
−アミノ−2ークロロ−6・7−ジメトキシーキナゾリ
ン6.25夕(0.026モル)をイソアミルアルコ‐
ル50の‘に入れ4時間加熱還流する。
ネーニツケルを用い、最初の水素圧を8ぴ気圧にして、
100qoで水素添加する。水素の吸収が終ったら触媒
を炉去し、アルコールで洗浄する。反応生成物を減圧下
で分留する。目的とするアミドは155〜15鱗0/0
.1畑Hgで蒸留してくる。収量5.8夕(収率聡%)
この化合物から塩酸塩を得る。融点loが0{3’ N
I−(4−アミノー6・7ージメトキシーキナゾリニル
ー2)−N2−ペンゾイル−N2ーメチルプロピレンジ
アミン上記アミド5.6夕(0.029モル)および4
−アミノ−2ークロロ−6・7−ジメトキシーキナゾリ
ン6.25夕(0.026モル)をイソアミルアルコ‐
ル50の‘に入れ4時間加熱還流する。
一夜放置した後炉過し、N1一(4−アミノー6・7ー
ジメトキシーキナゾリニル−2)一N2ーベンゾイルー
N2−メチループロピレンジアミン塩酸塩9.9夕を得
る。無水エタノールで再結晶する。塩の融点188〆○
この塩酸塩と水酸化ナトリウムをクロロホルム中で反応
せしめ、溶液をN&S04で乾燥した後溶媒を減圧下に
留去すると塩基を得る。
ジメトキシーキナゾリニル−2)一N2ーベンゾイルー
N2−メチループロピレンジアミン塩酸塩9.9夕を得
る。無水エタノールで再結晶する。塩の融点188〆○
この塩酸塩と水酸化ナトリウムをクロロホルム中で反応
せしめ、溶液をN&S04で乾燥した後溶媒を減圧下に
留去すると塩基を得る。
塩基の融点171℃実施例 6
4−アミノー6・7ージメトキシー2一〔4−(5−メ
チルチオー1・3・4−オキサジアゾール−2−力ルボ
ニル)ーピベリジ/〕ーキナゾリン4−(5ーメチルチ
オ−1・3・4−オキサジアゾールー2ーカルポニル)
−ピベリジン2.13夕および2ークロロー4ーアミノ
ー6・7−ジメトキシーキナゾリン2.4夕をイソアミ
ルアルコール5戊地こ入れ、縄枠下に8時間加熱還流す
る。
チルチオー1・3・4−オキサジアゾール−2−力ルボ
ニル)ーピベリジ/〕ーキナゾリン4−(5ーメチルチ
オ−1・3・4−オキサジアゾールー2ーカルポニル)
−ピベリジン2.13夕および2ークロロー4ーアミノ
ー6・7−ジメトキシーキナゾリン2.4夕をイソアミ
ルアルコール5戊地こ入れ、縄枠下に8時間加熱還流す
る。
冷後濃縮し、生成物39夕を単離した後エタノールで再
結晶する。塩酸塩3.1(収率68%)を得る。融点2
7ぴ○以上実施例 7 N1〔4−アミ/−6・7−ジメトキシーキナゾリニル
ー2〕一N2−〔(5ーメチルチオ−1・3・4ーオキ
サジアゾール−2)カルボニル〕一N1・N2ージメチ
ルプロピレンジアミンN1・N2−ジメチルー(4−ア
ミノー6.7−ジメトキシーキナゾリニル−2)ープロ
ピレンジアミン3.05夕をクロロホルム3比地こ入れ
た溶液に5ーメチルチオ−1・3・4ーオキサジアゾー
ルー2ーカルボニルクロリド1.8夕をクロロホルムI
Q地こ溶かした溶液を加える。
結晶する。塩酸塩3.1(収率68%)を得る。融点2
7ぴ○以上実施例 7 N1〔4−アミ/−6・7−ジメトキシーキナゾリニル
ー2〕一N2−〔(5ーメチルチオ−1・3・4ーオキ
サジアゾール−2)カルボニル〕一N1・N2ージメチ
ルプロピレンジアミンN1・N2−ジメチルー(4−ア
ミノー6.7−ジメトキシーキナゾリニル−2)ープロ
ピレンジアミン3.05夕をクロロホルム3比地こ入れ
た溶液に5ーメチルチオ−1・3・4ーオキサジアゾー
ルー2ーカルボニルクロリド1.8夕をクロロホルムI
Q地こ溶かした溶液を加える。
混合物を0℃で1時間縄拝し、最後に僅かに50『0ま
で加熱する。冷後、得られた溶液に重炭酸ナトリウム溶
液を加えて縄拝する。頚斜法で有機層を分離し乾燥する
。溶媒を蒸発させ、残簿をイソプロパノールにとり、そ
の溶液に塩化水素ガスを通じると一塩酸塩2.9夕(収
率60%)が得られる。エタノールで再結晶する。融点
18チ0、塩基の融点13が○以下の表1に本発明化合
物およびその特性値を挙げるが、本発明はこれらの化合
物に限定されるものではない。HCム=塩酸塩 mS・=メタンスルホネート 表1 本発明化合物を一連の薬理実験にかけたところ、これら
の化合物は興味ある降圧作用を示した。
で加熱する。冷後、得られた溶液に重炭酸ナトリウム溶
液を加えて縄拝する。頚斜法で有機層を分離し乾燥する
。溶媒を蒸発させ、残簿をイソプロパノールにとり、そ
の溶液に塩化水素ガスを通じると一塩酸塩2.9夕(収
率60%)が得られる。エタノールで再結晶する。融点
18チ0、塩基の融点13が○以下の表1に本発明化合
物およびその特性値を挙げるが、本発明はこれらの化合
物に限定されるものではない。HCム=塩酸塩 mS・=メタンスルホネート 表1 本発明化合物を一連の薬理実験にかけたところ、これら
の化合物は興味ある降圧作用を示した。
急性毒性
平均体重20夕のCDI系マウスに本発明化合物を経口
投与し、50%致死量(LD50)をグラフ法で求めた
。
投与し、50%致死量(LD50)をグラフ法で求めた
。
本発明化合物はほとんど蔓性がなく、大部分の化合物に
おいてそのLD50は500の9′k9以上であった。
降圧作用 少くとも14週令の自然高血圧症雄ラット(0kamo
to種)を用いて実験した。
おいてそのLD50は500の9′k9以上であった。
降圧作用 少くとも14週令の自然高血圧症雄ラット(0kamo
to種)を用いて実験した。
心臓収縮圧をゲロルドら〔Cemld et Tsch
irky、AJzneimFoRch.198〆 18
、1285)の方法に従って測定した。化合物は1〜1
0地/k9の割合で経口投与した。以上の結果を表0‘
こ示す。
irky、AJzneimFoRch.198〆 18
、1285)の方法に従って測定した。化合物は1〜1
0地/k9の割合で経口投与した。以上の結果を表0‘
こ示す。
表0‘こおいて、降圧作用は式1の化合物投与2、4お
よび2独時間後の圧変化を開始時に対する百分率で示し
た。表 ロ このように、本発明化合物は顕著な、また一般に持続性
のある降圧作用を有する。
よび2独時間後の圧変化を開始時に対する百分率で示し
た。表 ロ このように、本発明化合物は顕著な、また一般に持続性
のある降圧作用を有する。
更にこれらの化合物は降圧作用としての有効量では心臓
の律動に感知し得る程の変化をもたらさないという利点
をも有する。またこれらの化合物の治療上の有用性はそ
の毒性が弱いことを考慮すれば益々明らかとなる。以上
のことから、本発明化合物はヒトおよび動物の治療用医
薬として、特に特発性または二次的高血圧症の治療用医
薬として有用であることがわかる。
の律動に感知し得る程の変化をもたらさないという利点
をも有する。またこれらの化合物の治療上の有用性はそ
の毒性が弱いことを考慮すれば益々明らかとなる。以上
のことから、本発明化合物はヒトおよび動物の治療用医
薬として、特に特発性または二次的高血圧症の治療用医
薬として有用であることがわかる。
従って、本発明はその投与、特に経口投与、直腸内投与
および非経口投与に適したあらゆる賦形剤と共に、式1
で示される化合物を活性成分として含有する医薬組成物
を包含する。
および非経口投与に適したあらゆる賦形剤と共に、式1
で示される化合物を活性成分として含有する医薬組成物
を包含する。
この医薬組成物は式1の化合物と薬理学的に及び製剤学
的に矛盾しない他の活性成分を含有させることもできる
。一日当たりの投与量は1〜400の9であってよい。
的に矛盾しない他の活性成分を含有させることもできる
。一日当たりの投与量は1〜400の9であってよい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンであり、 nは2、3または4、R^2およびR^3は各々独立し
て水素原子または炭素原子数1〜4のアルキル基を表わ
し、Rは炭素原子数1〜4のアルキル基並びにアルコキ
シ基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる
基でモノまたは多置換されていることもあるフエニル基
、フリル基、チエニル基または基5−アルキルチオ−1
・3・4−オキサジアゾール−2−イルを表わす。 〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩。 2 Aが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である第1項記載の化 合物。 3 Aが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、nは 2、3または4、R_2およびR^3は互いに独立して
水素原子または炭素原子数1〜4のアルキル基である第
1項記載の化合物。 4 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンであり、 nは2、3または4、R^2およびR^3は各々独立し
て水素原子または炭素原子数1〜4のアルキル基を表わ
し、Rは炭素原子数1〜4のアルキル基並びにアルコキ
シ基およびメチレンジオキシ基からなる群から選ばれる
基でモノまたは多置換されていることもあるフエニル基
、フリル基、チエニル基または基5−アルキルチオ−1
・3・4−オキサジアゾール−2−イルを表わす。 〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩の製造法であ
つて一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Xはハロゲンを表わす。 〕で示されるキナゾリン類を一般式HA−CO−R〔式
中、A及びRは前記と同意義を表わす。 〕で示される化合物と反応せしめることを特徴とするキ
ナゾリン誘導体及びその塩の製造法。5 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Aは ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアミンであり、nは2、3、または4、R^
2およびR^3は各々独立して水素原子または炭素原子
数1〜4のアルキル基を表わし、Rは炭素原子数1〜4
のアルキル基並びにアルコキシ基およびメチレンジオキ
シ基からなる群から選ばれる基でモノまたは多置換され
ていることもあるフエニル基、フリル基、チエニル基ま
たは基5−アルキルチオ1・3・4−オキサジアゾール
−2−イルを表わす。 〕で示されるキナゾリン誘導体及びその塩の製造方法で
あつて、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、n、R^2およびR^3は前記と同意義を表わ
す。 〕で示されるキナゾリン類をRCOCl 〔式中、Rは前記と同意義である。 〕で示される酸クロリドと反応せしめることを特徴とす
るキナゾリン誘導体及びその塩の製造法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7613681 | 1976-05-07 | ||
FR7613681A FR2350101A1 (fr) | 1976-05-07 | 1976-05-07 | Nouvelles guanidines cyclisees |
FR7625563 | 1976-08-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS52139086A JPS52139086A (en) | 1977-11-19 |
JPS6022714B2 true JPS6022714B2 (ja) | 1985-06-03 |
Family
ID=9172812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52052551A Expired JPS6022714B2 (ja) | 1976-05-07 | 1977-05-07 | キナゾリン誘導体及びその製造法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6022714B2 (ja) |
BE (1) | BE854363A (ja) |
FR (1) | FR2350101A1 (ja) |
ZA (1) | ZA772728B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2421888A1 (fr) * | 1978-02-06 | 1979-11-02 | Synthelabo | Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique |
CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
EP0794178A4 (en) * | 1994-11-25 | 1998-02-25 | Nippon Chemiphar Co | CHINAZOLIN DERIVATIVES |
KR20190093214A (ko) * | 2016-12-13 | 2019-08-08 | 베타 테라퓨틱스 피티와이 리미티드 | 헤파라나제 억제제 및 그의 용도 |
-
1976
- 1976-05-07 FR FR7613681A patent/FR2350101A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-06 ZA ZA00772728A patent/ZA772728B/xx unknown
- 1977-05-06 BE BE177359A patent/BE854363A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-07 JP JP52052551A patent/JPS6022714B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE854363A (fr) | 1977-11-07 |
FR2350101B1 (ja) | 1979-10-05 |
JPS52139086A (en) | 1977-11-19 |
ZA772728B (en) | 1978-04-26 |
FR2350101A1 (fr) | 1977-12-02 |
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