JPH02241A - β−遮断活性を有する化合物およびその製造方法 - Google Patents

β−遮断活性を有する化合物およびその製造方法

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JPH02241A
JPH02241A JP63305093A JP30509388A JPH02241A JP H02241 A JPH02241 A JP H02241A JP 63305093 A JP63305093 A JP 63305093A JP 30509388 A JP30509388 A JP 30509388A JP H02241 A JPH02241 A JP H02241A
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alkyl
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methyl
alkoxy
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JP63305093A
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Cesare Casagrande
セサレ・カサグランデ
Francesco Santangelo
フランセスコ・サンタンジェロ
Maria Luisa Calabi
マリア・ルイサ・カラビ
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SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はβ−遮断活性を有する化合物、その薬理学的に
許容しうる塩、その製造方法およびその製造の中間体、
その治療利用およびこれらの有効化合物を含む薬剤に関
する。 β−遮断薬（ｈｅｔａ−ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｄｒｕｇｓ
）は心臓血管疾患、特に高血圧症、狭心症および心臓不
整脈の治療に使用されている（グツドマンおよびギルマ
ン他ｒＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ
５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　　Ｊ第７版
、マクミュラン出版社（１９８５））。β−遮断薬の構
造形態についての多くの研究では、示される活性のため
に、直接にまたはα−ヒドロキシエチルアミン基に対す
るオキシエチレン　ブリッジにより結合する芳香族およ
びヘテロ芳香族基が主として存在することが示されてい
る（ギオルギスザズ氏ｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃａ
ｎｄ　Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ＤｒｕｑｓＪＣＲＣプ
レスインコーポレーション（１９８５））。もっとも活
性で、かつ薬理学的に有用なβ−遮断薬はオキシメチレ
ン　ブリッジを含む構造タイプに属する。もっとも、−
船釣なβ−遮断薬としては、例えばアルプレノロール（
メルク　インデックス−１０版、Ｎα３０４）、アテノ
ロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）　（メルク　インデックス
−１Ｏ版、Ｎａ　８６８　）、カルテオロール（Ｃａｒ
ｔｅｏｌｏｌ）　（メルクインデックス−１０版、Ｎｏ
、１８５０）　、メトロプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌ
ｏｌ）　（メルク　インデックス−１０版、Ｎｏ、６０
２７）　、ナドロール（Ｎａｄｏｌｏｌ）　（メルク　
インデックス−１０版、Ｎｏ、６１９５）　、オクスプ
レノロール（メルク　インデックス−１０版、Ｎｏ、６
８２０）　、ピンドロール（Ｐｉｎｄｏｌｏｌ）　（メ
ルク　インデックス−１０版、Ｎα７３１７）、プロプ
ラノロール（メルク　インデックス−１０版、Ｎα７７
４０）およびチモロール（Ｔｉｍ。 １ｏ１）　（メルク　インデックス−１０版、Ｎｏ、９
２８４）を挙げることができる。 他方において、上記病理学において使用する基準として
のβ−遮断薬の基本特性、特に心臓活性を適度にし、お
よび直接または反射媒介して交感神経刺激から保護する
こととは対照に、心臓排出量（Ｃａｒｄｉａｄ　ｏｕｔ
ｐｕｔ）の減少および血管抵抗の増加は危険にされられ
た心臓血管状態および年配者において、心臓収縮を著し
く低下させて心機能代償不全の状態になる危険にさらさ
れる（　’Ｃ１ｒｃｕｌａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｓ　　
ａｎｄ　　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　　Ｕｓｅｓ　　ｏｆ　　
Ｂｅｔａ−八ｄｒｅｒｇｉｅＢｌｏｃｋｉｎｇ　Ｄｒｕ
Ｂｓ」　ドナルドＣ，ハリソン著、エクセルブタ　メデ
カ社（１９７１））。 本発明は、特にβ−遮断薬として有効な次の式ｌで示す
新規な化合物を見出した： 式１： （式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、ｃｔ−ｃｓアル
キル、Ｃ２〜Ｃ，アルケニル、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ３アルキルチオ、０２〜Ｃ，アルケニルオキシ
、またはアルキルおよびアルコキシ部分に１〜５個の炭
素原子を有し、炭素鎖に不飽和結合を随意に有するアル
コキシ−アルキル、フェノキシまたはフェニルアルコキ
シ基、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアミ
ノカルボニルアルキル基、シアノ、カルボニル、アミノ
カルボニルまたはアミノ基から選択する１または２個以
上の置換基で随意に置換した環状または二環芳香族また
はヘテロ芳香族基を示し：Ｒ１およびＲ２は同一かまた
は異にする水素またはＣ１〜Ｃ，アルキルを示し；Ｘは
（Ｃ１ｈ）＊Ｙ基（ここにＹはメチレン基またはカルボ
ニル基、およびｐは０．１および２の整数を示す）を示
し；Ｒ１は水素または０１〜Ｃ３アルキルを示し；ｎは
０，１および２の整数を示し；およびＲ１およびＲ４は
同一かまたは異にする１または２個以上のハロゲンで随
意に置換したフェニル、６１〜Ｃ，アルキル、ＣＩ〜Ｃ
３アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフ
ィニルおよびアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルスルホニルを示す）。 式１の化合物は少なくとも１個の非対称炭素原子（星印
で示す）を有し、およびラセミ混合物または個々の異性
体または異性体混合物の形態で存在することができる。 個々の異性体は立体選択合成（ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃ
ｔｉｖｅｓｙｎｔｅｓｉｓ）によりまたは異性体混合物
から通常の技術による分離により得ることができる。 本発明の目的は異性体混合物の形態および個々の異性体
の形態の式１の化合物を提供することである。 本発明の他の目的は式ｌの化合物の薬理学的に許容しう
る有機または無酸による塩、並びに薬理学的に使用され
うる有機または無機塩基による塩、およびＡｒが酸機能
である式１の化合物の塩を提供することである。 塩化剤（ｓａｌｉｆｙｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）として使用
する酸および塩基としては、例えば塩化水素酸、硫酸、
酒石酸、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを挙げ
ることができる。 本発明の式１の化合物は心臓排出量の減少および血管抵
抗の増加のような副作用を示すことなく、β−遮断活性
を有する。 本発明の化合物はβ−アドレナリン作動性受容体の完全
または部分拮抗薬として作用すると共に、治療に有用な
付加特性を保有している。 これらの付加特性のあるものは、例えば透過膜チャンネ
ルのレベルにおけるおよび細胞内機構における血管およ
び心臓細胞における作用のようなカルシウム−拮抗タイ
プの活性に関係する。 このことは、血管抵抗の低下に特徴を有する多くの血流
力学効果を高める。この手段では心臓排出量の低下を回
避すると共に、全身性潅流を改善して心機能代償不全の
危険を回避でき、更に狭心性および冠状動脈性心臓病の
治療に一般的に有益である刀状潅流を改善することがで
きる。 本発明の式ｌの化合物が虚血性およびアテローム性動脈
硬化症に対する心臓および血管組織の保護を高めること
ができることは驚くべきことである。 式ｌの好ましい化合物は、Ａｒが随意に置換したフェニ
ル、ナフチル、ベンゾフリル、３．４−ジヒドロ−カル
ボスチリル、ベンゾピラニル、・テトラヒドロナフチル
、インドリル、インデニル、１，２．５−チアジアゾリ
ルのような芳香族およびヘテロ芳香族基の化合物である
。これらの基の可能な置換基としでは、１または２個以
上の塩素、弗素または臭素、およびアリル、メチル、フ
ェニル、メトキシ、アリロキシ、シアン、カルバモイル
メチル、ヒドロキシ、アセチル、シクロヘキシル、メト
キシエチル、メチルチオ、ピペラジニル、ピペリジニル
、モルホリル基を挙げることができ；同一かまたは異に
するＲおよびＰ、は水素またはメチルを例示でき；およ
び同一かまたは異にするＲ１およびＲ４は弗素原子で随
意に置換したフェニルを例示することができる。 上記置換アリール基の特定例には、２−メトキシフェニ
ル、２−アリロキシフェニル、２−シアノフェニル、２
−メチルフェニル、２−アリルフェニル、４−力ルバモ
イルメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−モ
ルホリン−１，２，５−チアゾジアゾール−３−イル、
インドール−４−イル及び３．４−ジヒドロ−１（１１
）−カルボスチル−５−イルがある。 式ｌの化合物の特定例には、 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトギシフエ゛ノキ
シ）−プロピルアミノコ−２−メチル−Ｎ−（２，２〜
ジフェニルエチル）−Ｎ−メチループロビルアミンニ塩
酸塩。 ２−（２−ヒドロキシ−３−（２−プロポキシフェノキ
シ）−プロとルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２−
ジフェニルエチル）−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
−プロピルアミノ）−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−（２−ヒドロキシ−３−（２−シアノフェノキシ）
−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−（２−ヒドロキシ−３−（４−（２−メトキシエチ
ル）−フェノキシ）−プロピルアミノ）−２−メチル−
Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロとルアミノ〕−２−メチル−Ｎ−［２−（４−
クロロフェニル）−２−フェニル−エチル−Ｎ−メチル
−プロピルアミン。 ２−　（２−ヒドロキシ−３−（４−カルバモイルメチ
ルフェノキシ）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−
ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−　（２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルメトキシ
−フェニル）−プロとルアミノゴー２−メチル−Ｎ−ジ
フェニルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノ）−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メ
チル−プロピフレアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノコ−Ｎ−ジー（２−クロロフェニル
）−メチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−ジフェニルメ
チル−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−（３，３−ジ
フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）−プロピルアミノ）−エチル）−Ｎ−メチル−
（３，３−ジフェニル）−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノ）−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メ
チル−エチルアミン。 ２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−ジフェニルメ
チル−Ｎ−メチル−プロパンアミド塩酸塩。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−（ジ（４−フ
ルオロフェニル）−メチル〕−Ｎ−メチル−プロパンア
ミド。 ２−
【２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−（ジー（４−
ブロモフェニル）−メチル）−Ｎ−メチル−プロピルア
ミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−（ジー（４−
フルオロフェニル）−メチル）−Ｎ−メチル−プロピル
アミン２−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）−プロビルアミノコ−２−メチル−Ｎ−ジフ
ェニルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−（２−ヒドロキシ−３−（３−アミノカルボニル−
４−ヒドロキシフェノキシ）−プロピルアミノゴー２−
メチル−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−プロピルアミン。 ２−　（２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフ
ェノキシ）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−ジフ
ェニルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−１２−ヒドロキシ−３−〔（ナフト５−イル）−オ
キシ〕−プロとルアミノ〕−２−メチルートジフェニル
メチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−（２−ヒドロキシ−３−（（３−シアノ−ピリド−
２−イル）−オキシ）−プロピルアミノ）−２−メチル
−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン
。 ２−（２−ヒドロキシ−３−［（３，４−ジヒドロ−１
（■）−カルボスチリル−５−イル）オキシフ−プロピ
ルアミノ）−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−
メチル−プロピルアミン３−〔２−ヒドロキシ−３−（
２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノコ−３−メ
チル−Ｎ−ジフェニルメチル−トメチル−ブチルアミド
。 ３−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノコ−３−メチル−Ｎ−ジフェニルメ
チル−Ｎ−メチル−ブタンアミド。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノゴー２−メチル−Ｎ−（（４−二ト
ロフェニル）−（４−クロロフェニル）−メチル−トメ
チル−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキフエノキシ）
−プロピルアミノコ−２−メチルート　（（４−メトキ
シフェニル）−フェニルメチル】−Ｎ−メチル−プロピ
ルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピルアミノコ−２−メチルート　〔ジー（メト
キシフェニル）−メチルコートメチル−プロピルアミン
。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−アリルフェノキシ）
−プロピルアミノコ−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−メチル−プロピルアミン。 ２−〔２−ヒドロキシ−３−（４−クロロ−２−メトキ
シフェノキシ）−プロとルアミノ〕−２−メチルート（
ジフェニルメチル）−トメチル−プロピルアミンがある
。 式ｌの化合物の製造は、本発明の他の目的である。 有効な中間体は、次式 （式中のＲｔ、　ＲＩ　Ｒａ及びユは前記と同じものを
示す。）で表されるアミンであり、このアミンは既知技
術〔ニー、アイ、メイヤース、ジー、エリツク、シャシ
マン、ジュニア、ジェー、アム、ケム。 ツク、　　（Ａ、１．Ｍｅｙｅｒｓ、Ｇ、Ｂｒ１ｋ　Ｊ
ａｇｄｍａｎｎ　Ｊｒ、＋Ｊ、Ａ＋ｓ。 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）＋第１０４巻　Ｎａ３．１９Ｂ２
．第８７７頁〕を用いて容易に製造される化合物である
。 式２の化合物を、ジシクロへキシルカルボジイミドの如
き縮合剤の存在下でアミノ酸または次式（式中のＲ’、
　’Ｒ，およびｐは前記と同じもの、Ｚは水酸基または
塩素原子を示す。）で表されるアミノ酸自体の誘導体を
用いて直接縮合して次式（式中のＲ＋　Ｒ＋＋　Ｒｔ＊
　Ｒ３＋　Ｒ４＋ｎおよびｐは前記と同じもの、Ｘは（
ＣＨｚ）、−ｃｏ基を示す。）で表される化合物を生成
する。 当業者には、縮合反応が所要に応じて既知技術に従うア
ミノ酸誘導体（３）のアミノ基の保護を含むことが明ら
かである。 この保護は、例えばフタルイミドの如き環式イミドによ
りまたはベンジル若しくはベンジロキシカルボニル基の
如き保護基を用いて行う。 保護したアミノ酸誘導体（３）と式２のアミンの縮合は
既知技術に従って行い、第１級アミノ基を保護し、〔Ｘ
が（Ｃ１ｌｔ）ｐ−ｃｏである）化合物４を生成する。 保護基は、触媒ハロゲン化し若しくは酸と処理しまたは
環式イミドの場合は、ヒドラジンと処理し若しくは水性
溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムで還元し次いで酸加水
分解することにより除去し、かくして式４の化合物を得
る。 置換基ＲおよびＲ，の一方または双方が水素原子である
式４の化合物の他の製造は、アミノ基を次式 （式中のＸ、　Ｒｔ、　Ｒ３，Ｒａおよびｎは前記と同
じもの、Ｗは塩素原子、臭素原子、メシロキシ基または
ｐ−）リルスルホニルオキシ基を示す、）で表されるエ
チルアミンから始まるアンニモアとの求核置換によりま
たは化合物５をカリウムフタルイミドと反応させること
により得られるフタルイミドの加水分解により直接導入
することにある。 Ｘが（ＣＨｔ）ｐ　−Ｃ１ｌ！基である式４の化合物の
製造は、若干の他の合成法により行う。 第１合成法では、Ｘが（ＣＩｌｚ）ｐ　ＣＯ基である化
合物（４）を還元する。 還元反応は、不活性有機溶媒、例えばエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン中Ｏ′Ｃ〜反応
混合物の沸点の温度で水素化金属、例えば水素化リチウ
ムおよびアルミチウムまたは随意に錯体の形態のジボラ
ンを用いて行う。 Ｘが（Ｃ１ｌｚ）ｐ　Ｃ１ｈでありｐがＯである式４の
他の化合物は、溶媒としても挙動し得るホルムアルデヒ
ドの存在下で次式 （式中のＲおよびＲ，は前記と同じものを示す。）で表
される適当なニトロアルカンを用いて縮合し、次いでニ
トロ基を触媒ハロゲン化するかまたは水素化金属で処理
することにより式２の化合物から製造する。 式４の化合物は新規であり、本発明の他の目的である。 中間体４からの式ｌの化合物の製造は、次式るクロロヒ
ドリンと反応させることにある。 化合物４とエポキシド８またはクロロヒドリン８の反応
により式１の化合物を生成し、この反応は適当な不活性
有機溶媒中室温〜反応混合物の還流温度で行う。 適当な有機溶媒の例には、芳香族炭化水素、例えばベン
ゼンおよびトルエンまたは低級脂肪族アルコール、例え
ばメチルアルコールがある。 また、Ｘが（Ｃ１＋□）、ＣＩ＋□基である式１の化合
物は、Ｘが（ＣＩｌｚ）ｐ　ＣＯ基である式ｌの化合物
から直接得ることができる。 Ｘが（Ｃ１１□）、ＣＩ＋□である式ｌの他の化合物は
、次式 （式中のＡｒは前記と同じものを示す。）で表されるエ
ポキシドまたは次式 ％式％（８） （式中のＡｒは前記と同じものを示す。）で表され（式
中のＡｒ、　　Ｒ，Ｒ＋およびＲ２は前記と同じものを
示す。）で表されるアミンを次式 （ｎ、　Ｒ３，Ｒ，およびＷは前記と同じものを示す。 ）で表される化合物でアルキル化することにより得られ
る。 反応は適当な有機溶媒中室温〜反応混合物の還流温度で
行う。 式ＩＯの化合物は既知化合物であり、既知技術を用いて
容易に製造することができる。 Ｘが（ＣＨＩ□）ｐ−Ｃｌｌ□基である式９の化合物は
、Ｘが（ＣＨｚ）ｐ−ＣＯである式９の対応するアミド
を従来法に従って還元することにより得られる。 式９のアミドは、次式 （式中のＲ，Ｒ１＋　Ｒｚおよびｐは前記と同じものを
示す。）で表される化合物を、順次式（７）のエポキシ
ドまたは弐（８）のクロロヒドリンで縮合することによ
り得られる。 式１１の化合物は既知化合物であり、既知技術を用いて
容易に製造することができる。 β−アドレナリン作動性受容体に対するこれらの親和性
は、実際少なくとも既知β−遮断薬と同様であることが
示された（例１４参照）。既知β−遮断薬と異なる本発
明の化合物は、全身系および冠状血流力学パラメータの
双方において後者の副作用を示さない（例１５参照）。 更に、式１の化合物はたとえこれらの構造が著しく異な
る場合であっても、Ｋ”　（４０ｍＭ）で脱分極しＣａ
Ｃ１ｚ（７ｍＭ）で収縮させたウサギ大動脈による・イ
ンビトロ試験で強調されるように既知カルシウム拮抗薬
に匹敵するカルシウム拮抗作用を示す。 本発明の化合物の薬理学的特性の特性づけにおいては、
前記β−遮断薬およびカルシウム拮抗薬と異なり、これ
ら化合物が虚血およびアテロム性動脈硬化症に対する心
臓および血管組織に興味深い保護作用を示すということ
を指摘するのが有効である。 本発明の他の目的は、有効成分としての式ｌの化合物ま
たはこれらの薬理学的に許容される塩を、随意に１種以
上の固体または液体、有機または無機薬理学的賦形剤、
例えば希釈剤、防腐剤、加湿剤、着色剤、香料等と一緒
に含む薬剤組成物を提供することにある６本発明の薬剤
組成物は、固体薬剤形態、例えば錠剤、乳剤、カプセル
、顆粒および座薬または液体薬剤形態、例えばシロップ
、懸濁剤、乳剤並びに経口および非経口投与に適する溶
液で投与することができ−る。 また本発明の化合物は、徐放性薬剤形態で混合すること
ができる。 本発明の薬剤組成物の製造は、有用な技術により行う。 式１の化合物の投与すべき量は、若干の因子、例えば式
ｌの各化合物の比活性、治療および患者の主な応答並び
に選定した投与経路に依存して変化させることができる
。 一般に、式１の化合物の投与量は、適当な間隔の１回以
上の投与で１日当たり５ｍｇ／ｋｇ〜５０抛ｇ／ｋｇで
ある。 以下、本発明を例により説明する。−層重要な’ＩＩ−
ＮＭＲの信号を示す。 Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルエチルアミン（１８ｇ
　：　０．０８５モル）とトリエチルアミン（１３，６
ｍ１）を塩化メチレン（４５ｒｄ”）に溶解した溶液を
約５°Ｃに維持し、この溶液に、塩化フタルイミドイソ
ブチリル（２３，７ｇ　；０．０９５モル）を塩化メチ
レン（６３ｔｄ）　　に溶解した溶液を添加した。 混合物を室温で３時間かき混ぜ、次いで反応混合物を水
で洗浄し、有機相を分離し硫酸ナトリウム上で乾燥した
、溶媒を蒸発した後に粗生成物を得、この生成物をシリ
カゲルカラムによるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。　　（Ｐａ離剤、塩化メチレン：メチルアルコ
ール＝９５：５）。 ２−フタルイミド−２−メチル−Ｎ−（２，２−ジフェ
ニルエチル）　−Ｎ−メチル−プロパンアミドを、クロ
マトグラフィー的に純粋な油状物として得た。（Ｔ、Ｌ
、Ｃ，；溶離剤、塩化メチレン：メチルアルコール：　
ＮＨ４０１１−８６：　１０　：　０．６−検出：ヨウ
素蒸気、Ｕ、Ｖ、灯２５４ｎａ＋）。 ’ＩＩ　　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ
値（ｐｐｍ）　：　１．７（６１１，ｓ）：２．５（３
１％、　ｓ）：　４．１（２１１，ｄｄ）　　：　４．
６（ＩＩＩ、　ｄｄ）　　；　７．３５（ＩＯＨ，ｍ）
　；７．９　（４１１，ａ）　。 同様の方法で次の化合物を製造した。 ２．８（３１１，ｓ）；　５．５（ＩＨ，ｓ）：　６．
４（ＩＨ，ｓ＋）：　７．０〜８．０（１４ｆｌ、　　
ｍ）。 クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ０，溶離剤
、塩化メチレン；メチルアルコール：　ＮＨ４ＯＨ＝８
６　：１０　：　０．６） ’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　：δ値（ｐ
ｐｍ）　：　１．５（６１１，ｓ）；３．０（３Ｈ，ｓ
）　；　７．３（ＩＩＬ　ｍ）　。 融点＝１５０〜１５２℃（エチルアルコール）融点＝１
６７〜１７１°Ｃ（エチルアルコール）クロマトグラフ
ィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤、塩化メチレン
：メチルアルコール＝９９：１）’ＩＩ−ＮＭＲ（６０
Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ値（ｐｐｍ）　：　１
．７（３Ｈ，ｄ）；２−ベンジロキシカルボニルアミノ
−２−メチルーフロヒオン酸（１２ｇ　ｓ　Ｏ，０５１
モル）をクロロホルム（１２０ａｄ）に溶解した溶液に
、ベンジドリルアミン（９，２７ｇ　；　０．０５１モ
ル）をクロロホルム（８０ｄ）に溶解した溶液およびジ
シクロへキシルカルボジイミド（１５，５ｇ　ｓ　Ｏ，
０７５モル）をクロロホルム（３０Ｎｄｌ’）に溶解し
た溶液を添加した。 還流温度で３時間経過した後、溶液を濾過し、５％ＨＣ
ｆ水溶液、５％Ｎ　ａ　Ｏｔｌ水溶液および最後に水で
洗浄した。有機相を分離し硫酸ナトリウム上で乾燥し溶
媒を除去した後に、粗生成物をエチルアルコールから結
晶化した。 カクシて、２−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−Ｎ−ジフェニルメチル−プロパンアミドを得た。 融点＝１５７〜１５９°Ｃ ！Ｒおよび’　Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、指定の構造と
一致した。 し、１００　’Ｃの温度で２時間かき混ぜた。 溶媒を蒸発した後、得られた残留物を１０％アンモニア
で処理した。塩化メチレンで抽出した後、有機相を分離
し硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を蒸発することにより、２−アミノ−２−メチル−
Ｎ　−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチル−プ
ロパンアミドを、クロマトグラフィー純粋油状物として
得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤、塩化メチレン：メチルア
ルコール：　ＮＩｌ、ＯＨ＝８６　：　１０　：　Ｑ、
６）。 ’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１１）　：δ値（ｐ
ｐｍ）　：　１．８（６１Ｌ　ｓ）；２．８（３１１，
ｓ）；　４．２（３８，ｍ）　；　７．２（１０）１．
　ｓ）。 同様の方法で次の化合物を製造した。 例１で製造した２−フタルイミド−２−メチル−Ｎ−（
２，２−ジフェニル）−Ｎ−メチル−プロパンアミド（
２４ｇ　；　０．０５６モル）をイソプロパツール（５
００ｄ）と水（１００戚）に溶解した溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム（１０，８ｇ　；０．２８モル）を添加
し室温で２４時間かき混ぜ続けた。 溶液を小容量に濃縮し、氷酢酸（８０威）で希釈クロマ
トグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤、塩化
メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ４ＯＨ＝８６　：
１０　：　０．６） ’Ｉ（ＮＭＲ（６０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｈ）　：δ値（
ｐｐｍ）　：　１．５（６Ｈ，Ｓ）；３．０（３Ｈ，ｓ
）；　７．３（１１１１，ａ＋）。 ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−ジー（４−フクロマドグ
ラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤、塩化メチ
レン：メチルアルコール：　ＮＨ，ＯＨ＝８６　：１０
　：　０．６） ’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ）　：δ値（ｐｐ
ｍ）　：　１．８（６Ｈ，ｄ）；２．８（３Ｈ，ｓ）　
；　７．２（１１１１，ｍ）。 クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、溶離剤
、塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮｌＩ４０１１
　＝８６　：１０　：　０．６） １１置−ＮＭＲ（６０ＮＨ２，ＣＤＣｈ）　　：　　δ
値（ｐｐｍ）　　：　　１．１（３１１，ｄ）；１．５
（２Ｂ、　ｓ）；　２．０（３１Ｌ　ｓ）；　３．０（
Ｉｌｌ、　ｍ）；　４．４（ＬＨ，ｓ）；７．４（１０
１１，ｍ）。 アミノ−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチル−プロパン
アミド（１０ｇ　；０．０２５モル）を塩酸で飽和した
エチルアルコールに溶解した溶液を、還流温度で６時間
加熱した。 溶媒を蒸発した後、残留物をエチルエーテルで処理し、
５％ＮａＯＨ水溶液および最後に水で洗浄した。 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して、２−ア
ミノ−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチルプロパンアミ
ドをクロマトグラフィー純粋油状物として得た（Ｔ、Ｌ
、Ｃ，、溶離剤、塩化メチレン：メチルアルコール： ’Ｉｔ　　ＮＭＲ（６０　Ｍｌｌｚ，　ＣＤＣｌｚ）　
：δ値（ｐｐｍ）　：　１．３５（６Ｈ．　ｓ）；６、
２（ＩＩＩ，　ｓ）　；　７．３５（ＩＯＨ，　ｍ）。 例２で製造した２−ベンジロキシカルボニル例３で製造
した２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２．２−’）フェ
ニルエチル）　　−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１４
　ｇ　；　０．０４７モル）と水素化ホウ素すトリウム
（５，３９ｇ　；０．１４モル）をテトラヒドロフラン
（１４４ａｇ）に懸濁した懸濁液を窒素雰囲気中５℃の
温度に維持し、この懸濁液にボロンエーテレートトリフ
ロリド（２３，７６ｄ）を添加した。 反応□混合物を、４０°Ｃの温度で２時間かき混ぜ続け
、次いで５°Ｃの温度に冷却した。 過剰の水素化物を、６　ＮＨＣｌを注意深（添加し還流
温度で２時間加熱することにより分解した。 溶媒を蒸発した後、残留物をアンモニアで処理し、塩化
メチレンで抽出した。 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した後
、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（２，２−ジフェニル
エチル）−Ｎ−メチル−プロピルアミンをクロマトグラ
フィー純粋油状物として得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤、
塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮＩｌ、Ｏｌｌ　
＝８６　：　１０　：　０．６）’ＩＩ　　ＮＭＲ（６
０ＮＩｌ２．　ＣＤＣｌり　：　δ値（ｐｐｍ＞　：　
１．Ｈ６１１，ｓ）：３．０（３Ｈ，ｓ）；　３．５（
２１１，ｓ）；　３．８（２Ｈ，ｄ）；　４．８（１８
，ｔ）ニア、９（ＩＯＨ，ｓ）。 同様の方法で次の化合物を製造した。 ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチ融点＝１
４８〜１５０°Ｃ（エチルアルコール）２−アミノ−Ｎ
−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミン 油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤、塩化メチレン：メチル
アルコール：　Ｎ１１４０１１−８６　：　１０　：　
０．６）鳳ＩＩ　　　ＮＭＲ（６０ＮＨ１２，ＣＤＣｌ
５）　　ｉ　　δ（直（ｐｐｍ）　　：　　１．Ｈ６１
１，ｓ）；２．４（２Ｈ，ｓ）；　２．５（３Ｈ，ｓ）
：　３．０（２Ｈ，ｄ）；　４．６（ＩＨ，ｔ）；７．
０（ＩＯＨ，ｂｓ）。 油状物（↑ル、Ｃ１；溶離剤、塩化メチレン：メチルア
ルコール：　ＮＨ４０１１＝８６　：　１０　：　０．
６）’ＩＩ　　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ）　：
δ値（ｐｐ＋ｍ）３．０（３Ｌ　ｓ）：　４．１（２Ｈ
，ｄｄｄ）；　４．５（ＩＨ。 Ｓ）。　　　　　　　　　　へ ：　１．１（６Ｈ，Ｓ）； ｄｄ）　；　７．４（ＩＯＩＬ −２−／チルー２−ニトロプロピルアミン（３，３−ジ
フェニルプロピル）−メチルアミン（１０ｇ　；０．０
４４モル）を水性ホルムアルデヒド（８，５ｍｇ）に懸
濁した懸濁液を１０″Ｃの温度に冷却し、これに２−二
トロプロパン（９ｇ；０．１モル）を添加した。 混合物を室温で１時間かきまぜ続け、次いで塩化ナトリ
ウムの飽和水溶液で希釈した。 有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を除去した後に得られた残留物を、シリカゲルカラ
ムによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤、塩化メチ
レン）により精製した。 Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｎ−メチル−２
−メチル−２−二トロプロビルアミンを、クロマトグラ
フィー純粋油状物として得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，：溶離剤、
塩化メチレン）。 ’ＨＮＩ’１Ｒ（６０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣ１３）　：δ
値（ｐｐｍ）　：　１．３５（６１１，ｓ）；２．１５
（７Ｈ，ａ＋）；　２．６（３Ｈ，ｓ）；　４．０（Ｉ
ｌｌ、　ｔ）；　７．２（ＩＯＨ，ｍ）。 ［ ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（３３−ジフェニルプロ
ピル　−Ｎ−メチループロピルアミンニ鼠塩 例６で製造したＮ−（３，３−ジフェニルプロピル）−
Ｎ−メチル−２−メチル−２−ニトロプロピルアミン（
８ｇ　；　０．０２５モル）および１０％パラジウム含
有カーボン（３ｇ）を無水エチルアルコール（５００ｄ
）に懸濁した懸濁液を、水素圧下（５０ａｔ＋＋＋）で
水素化した。 水素の吸収を終えた際、触媒を濾過し得られた溶液を蒸
発乾固した。 残留物を塩酸で飽和したエチルアルコールに溶解し、か
くして２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）−Ｎ−メチル−プロピルアミンを二塩酸
塩の形態で分離した（融点−７５〜７７℃）。 ＩＲおよび’　Ｉｉ−ＮＭＲスペクトルは指定の構造と
一致した。 Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ
−メチルアミン（１２ｇ　：　０．０４６モル）および
カリウムフタルイミド（１０ｇ　：　０．０５４モル）
をジメチルホルムアミド（１５０ｍｆｆｉ）に添加した
溶液を、９０″Ｃの温度でかき混ぜ続けた。 次いで、反応混合物を冷却し、クロロホルムで抽出し硫
酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固した。 得られた残留物をエチルエーテルから結晶化し、２−フ
タルイミド−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎメチル−エチル
アミンを生成した。 融点１３０〜１３１°Ｃ ＩＲおよび’　Ｈ−ＮＭＲスペクトルは指定の構造と一
致した。 冷却し溶媒を蒸発した。 濃厚塩酸をかくして得られた残留物に添加し、混合物を
かき混ぜ下に１００″Ｃの温度で１時間加熱した。 冷却した後、懸濁液を濾過し、得られた溶液を蒸発乾固
して、クロマトグラフィー純粋油状物である２−アミノ
−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチル−エチルアミンを
得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤、塩化メチレン：メチルア
ルコール：　ＮＩ＋４０８　＝８６　：　１０　：０．
６）。 ＩＩ　　ＮＭＲ（６０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｈ）　：δ値
（ｐｐｍ）　：　２．２（３Ｈ，ｓ）；２．５（２Ｈ，
ｄ）；　２．７（２Ｈ，ｄ）；　４．５（Ｉｔ（、ｓ）
；　７．３（１０１１，ｍ）。 例８で製造した２−フタルイミド−Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−メチル−エチルアミン（１７ｇ；０．０４６モ
ル）をメチルアルコール（２００ｍｊりに溶解した溶液
に、ヒドラジン（６ｍｊりを添加した。 反応混合物を還流温度で１時間維持し、次いで例２に記
載するようにして作った２−アミノ２−メチル−Ｎ〜（
２，２−ジフェニルエチル）−Ｎ−メチル−プロピルア
ミン（ＩＱｇ　：　Ｏ，０３５モル）および１．２−エ
ポキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロパン（
７，６ｇ　：　０．０２４モル）を無水トルエン（１０
０ｍｊりに溶解した溶液を４時間にわたり還流した。 溶剤を蒸発して残留物を得、この残留物をシリカゲル　
カラム上でのクロマトグラフィー（溶離剤；塩化メチレ
ン：メチルアルコール＝９５：５）により精製した。 かようにして得た２−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メ
トキシフェノキシ）−プロピルアミノコ−２−メチル−
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）Ｎ−メチル−プロピ
ルアミンを酢酸エチルに溶解し、この溶液をエチルエー
テルにおいて塩酸の飽和溶液で処理し、冷却して二塩酸
塩として沈殿させた（ｍ、ｐ、　＝　１７０〜１７２°
Ｃ）。 ＩＲおよび’ＩＩ−ＮＭＲスペクトルは指定された構造
と一致した。 同様に実施して次の化合物を得た： ２−２−ヒドロキシ−３−２−メトキシフェノキシ　−
プロビルアミン　−２−メチル−Ｎジフェニルエチル−
Ｎ−メチル−プロピルアミｍ、ｐ、　＝９０〜９３°Ｃ
（酢酸エチル）ｍ、ｐ、　＝１７５〜１７７°Ｃ（酢酸
エチル）ｍ、ｐ、＝１５５〜１５７°Ｃ（酢酸エチル）
ｍ、ｐ、＝１５３〜１５５°Ｃ（酢酸エチル）２−２−
ヒドロキシ−３−４−フェニルメトキシ−フェノキシ　
−プロビルアミノ　−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−メチループｍ、ｐ、−７５°Ｃ （酢酸エチル） クロマトグラフィー純粋油状物 （ｔ、ｔ、、Ｃ，； 溶離剤、 塩化メチレン：メチルアルコール：Ｎ１１４０Ｈ＝８６
： １０　：　０．６） ’　ＩＩ　−ＮＭＲ（６０ Ｍｌ（ｚ。 ＣＤＣｌ＋）： δ値（ｐｐｍ）　：　１．２（６１１゜Ｓ）； ｍ、ｐ、　＝　１６３ 〜１６５ ℃ （酢酸エチル） ２．３５（３８゜ Ｓ）： ２．５（２１１゜ Ｓ）： ４．９（ＩＩＩ。 ｂｓ）Ｈ ５，１（２Ｂ。 ｂｓ）　； ６．９５（４Ｂ。 ｂｓ）　Ｈ ８，４（１５１１゜ ｆｆ１）。 ■、ｐ、＝７８℃ （エチルアルコール） ｔａ、ｐ、　＝　１６２ 〜１６４ ℃ （酢酸エチル） ｍ、　ｐ、　＝　１５５ ℃ （酢酸エチル） …、ｐ、＝１４０ 〜１４５ ℃ （エチルアルコール） ピルアミンニ クロマトグラフィー純粋油状物 （Ｔ、Ｌ、Ｃ，。 溶離剤、 塩化メチレン：メチルアルコール：ＮＨ４０１１−８６
： ２−ヒドロキシ−３−（２−７１ ルオキシフェノキシ） １０　：　０．６） １蚤１−ＮＭＲ（６０ ＭＨｚ＊ ＣＤＣ１３）： δ値（ｐｐｍ）　：　１．１（６Ｈ。 ３）； ２．３（３８゜ Ｓ）； ３．８（３１１゜ Ｓ）； ６．８ 〜７．４（１２＋１゜ ｍ） よく規定されていない融点の固体化合物−クロマトグラ
フィー純粋（Ｔ、Ｌ、Ｃ。 ；溶離剤。 塩化エチル ン：メチルアルコール：ＮｌＩ４０）１＝８６　：　１
０　：　０．６） ｍ、ｐ、−１６１ 〜１６４ ℃ ｍ、ρ。 ℃ 糟・ｐ・ °Ｃ ｍ、ｐ。 ℃ よく規定されていない融点の固体化合物クロマトグラフ
ィー純粋（丁ル、Ｃ６ ；溶離剤。 塩化 ｍ、ｐ。 ℃ メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ，０１１＝８６　
：　１０　ニ ２−ヒドロキシ ３−（２−カルバゾリルオキシ） プ ０．６） ロピルアミノ メチル−Ｎ− ジフェニルメチル −Ｎ−メチルプロピルアミン クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤
。 塩化メチレン；メチルアルコール：　Ｎｌｌ、０１１　
＝８６　：１０　：　０．６） １３５°Ｃ（エチルアルコール）。 ＩＲおよび’＋１−ＮＭＲスペクトルは指定された構造
と一致した。 同様に実施して次の化合物を得た： 旭瓜 例５に記載したと同様に実施したが、本例では２−アミ
ノ−２−メチル−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−
Ｎ−メチル−プロパンアミドの代わりに例１０に記載す
るようにしてイ乍った当量の２−〔２−ヒドロキシ−３
（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミン〕−２−
メチル−Ｎ−〔ジー（４−フルオロフェニル）−メチル
〕−Ｎ−メチル−プロパンアミドを用いた。これにより
、２−　（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノ
キシ）−プロとルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（ジー（
４−フルオロフェニル）−メチル）−Ｎ−メチル−プロ
ピルアミンを二塩酸塩−水和物として得たＨ　ｍ、ｐ、
　１３０−クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ
，；溶離剤。 塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ４ＯＨ＝８６
　：１０　：　０．６） ’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｌ５）　　
：δ値（ｐｐｍ）　　：　１．０（６１１，ｓ）；２．
６（２１１，ｓ）　；２．７（ＩＩｌ、　ｄｄ）　　；
２．８（１８，ｄｄ）　　；３．８５（２１１，ｓ）　
　；　４．１（３１１，ｍ）　；　４．１（３１１，ｓ
）　；６．９（４Ｈ，ｍ）。 クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤
。 塩化メチレン：メチルアルコール：　Ｎ１１４０１１　
＝８６７１０　：　０．６） 質量（ＣｌイソブタンＰＰＮｌＣｌ　　：　　Ｍ”　２
８３゜２−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノ
キシ）−プロピルアミノ　−２−メチル−プロパンアミ
ンクロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離
剤。 塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ４ＯＨ＝８６
　：１０　：　０．６） ’ＩＩ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣ１１）　　：
　　δイ直（ｐｐｍ）　　　：　　１．４（６１１，ｓ
）；　３．８（３Ｈ，ｓ）　；　４．０（２１，ｓ）　
；　７．０（４！Ｉ、　ｓ）。 クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，；溶離剤
。 塩化メチレン：メチルアルコール：　Ｎｌ＋４０１１　
＝８６　：１０　：　０．６） ’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ＋）　：δ値
（ｐｐｍ）　　：　１．２（６１１，ｓ）；　４．０（
３１１，ｓ）　；　４．２（２Ｈ，ｓ）　；　７．０（
４Ｈ，ｓ）。 質量（ＣｌイソブタンＰＰＮｌＣｌ　　：　　Ｍ”　２
９７゜ｍ、ｐ、　　５３ ５８°Ｃ（イソプロピルエーテル） プロピルアミノ −２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチ ル　−Ｎ−メチループロピルアミンニ 例１０に記載するようにして作った２−〔２−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルメトキシフェノキシ）−プロと
ルアミノゴー２−メチル−Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−
メチループロピルアミンニ塩酸塩（５ｇ、　０．００８
４モル）を塩化水素酸で飽和したエチルアルコール（５
０ｍｅ）に溶解した溶液を６時間にわたり還流した。 次いで、混合物を蒸発乾固し、残留物を塩化メチレンに
溶解し、希アンモニアで洗浄し、および蒸発乾固した。 得られた粗生成物をシリカゲル　カラム上でクロマトグ
ラフィーにより精製（溶離剤：塩化メチレン：メチルア
ルコール＝９１７３）して２−〔２−ヒドロキシフェノ
キシ）−プロピルアミノコ−２−メチル−Ｎ−ジフェニ
ルメチル−Ｎ−メチル−プロピルアミンを得、このアミ
ンを塩化水素酸で飽和したエチルアルコールで処理し、
次いで酢酸エチルから結晶化させて二塩酸塩を生成した
（ｍ、ｐ、　＝　１４８〜１５０°Ｃ）。 ＩＲおよび２■−ＮＭＲスペクトルは指定の構造と一致
した。 同様に処理して次の化合物を得た： 鵠、ｐ、冨１４０−１４５℃　（エチルアルコール）例
１１に記載するようにして作った２−〔２−ヒドロキシ
−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノコ
２−メチル−プロピルアミン（２ｇ　　；　０．００７
５モル）および塩化ペンジドルリ（１３３ａ＋ｆｆ１）
をアセトニトリル（２０ｄ）に溶解した溶液を１５時間
にわたって８０℃に維持した。 残留物を酢酸エチルで処理し、水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発した。 得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、Ｈｉで飽和し
たエチルエーテルで処理した。かようにして、２−〔２
−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロ
とルアミノ〕−２−メチルーＮ−ジフェニルメチル−Ｎ
−メチループロピルアミンニ塩酸塩を分離した。 ン クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，−溶離剤
。 塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ４０１１＝８
６　：１０　：　０．６） まヱ クロマトグラフィー純粋油状物（↑ル、ｃ、−溶離剤。 塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ４０１１＝８
６　：１０　：　０．６） ２−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ−
プロピルアミノ　−２−メチル−Ｎ−３３−ジー（４−
メチン クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，−溶離剤
。 塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ，ＯＨ−８６
：１０　：　０．６） ン クロマトグラフィー純粋油状物（Ｔ、Ｌ、Ｃ，−溶離剤
。 塩化メチレン：メチルアルコール：　ＮＨ，ＯＨ＝８６
　：１０　：　０．６） 化合物３−〔２−ヒドロキシ−３−（メトキシフェニル
）−プロピルアミノコ−２−メチル−Ｎ−ジフェニルメ
チル−Ｎ−メチループロピルアミンニ塩酸塩（以下、化
合物Ａと称する。）をインビトロで研究して、受容体β
、およびβ２に対する親和性を分離心臓および肺膜への
受容体の結合により評価した。 また、モルモットアトリ ソプロピルノルアドレナリ への拮抗作用を評価した。 結果を第１表に示す。 ア（ａｔｒｉａ）においてイ ンにより誘発した頻脈 第１表 β１およびβ２アドレナリン作動性受容体に対する親和
性並びにイソプロピルノルアドレナリン（ＩＳＯ）の拮
抗作用 受容体の結合 β１　　　βｔ Ｋ、／／ＭＫムμ目 化合物Ａ　　　　　　Ｏ，０１１０，０１０プロプラノ
ロール　０．００４　　０．００５抗−ＩＳＯβ１ １Ｃｓｏ　　ｕＭ Ｏ２Ｏ３ ０，０１ 第１表に示したデータは、化合物Ａが治療に用いられる
既知β−遮断薬プロプラノロ、−ルに匹敵するβ、およ
びβ２受容体に対する高い親和性を有することを示した
。 イソプロピルノルアドレナリンの拮抗活性も高くプロプ
ラノロールに匹敵する。 肪ＬｔＬ 化合物Ａ（例１４参照）を、麻酔をかけた犬に静脈内投
与して全身性および冠状血流力学における効果を評価し
た。 ２５０〜５００μｇ／ｋｇの投与量で静脈を通じて投与
した化合物Ａは、心臓速度およびｄＰ／ｄｔで示される
心臓収縮性における有意な作用を低下することなく全身
性血圧を低下することを確かめた。試験結果を第２表に
示す。 ０．１’５ｍｇ／　ｋｇ投与で投与した化合物Ａは心臓
排出量および冠状流（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｆｌｏｉｙ）
の増加に加え、抹消および冠状血管抵抗を減少した。結
果を第３表に示す。 プロプラノロールは血流力学パラメータに逆の作用する
ことを確かめた。なぜならば、冠状抵抗および全身性抵
抗がいずれも増加し、同時に心臓排出量および冠状流−
が低下するためである（Ｄ、Ｈ。 マツタケナ氏ほかｒｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、
　」ＸＩＸ＋　５２０゜（１９６６）　；およびり、Ｓ
、ホイットシットおよびＢ、Ｒ，／Ｌ／シエシ氏ｒｃｉ
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、　Ｊ　ＸＸＬ　３０５．
（１９６７）　）麻酔した犬における全身性および冠状
血流力学についての化合物Ａの効果対称 ４０．１ ２．７９３ ４８．４ ０．２９１ ５６．８ 化合物Ａ ２５０μｓ／ｋｇ　（静脈内投与） ５４．０ １．９６３ ５１．５ ０．３３９ ６．６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿５アルケニルオキシ、またはアルキルおよびアルコキ
    シ部分に１〜５個の炭素原子を有し、炭素鎖に不飽和結
    合を随意に有するアルコキシ−アルキル、フェノキシま
    たはフェニルアルコキシ基、アルキル部分に１〜３個の
    炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル基、シアノ
    、カルボニル、アミノカルボニルまたはアミノ基から選
    択する１または２個以上の置換基で随意に置換した環状
    または二環芳香族またはヘテロ芳香族基を示し；Ｒ＿１
    およびＲ＿２は同一かまたは異にする水素またはＣ＿１
    〜Ｃ＿３アルキルを示し；Ｘは（ＣＨ＿２）＿ｐＹ基（
    ここにＹはメチレン基またはカルボニル基、およびｐは
    ０、１および２の整数を示す）を示し；Ｒ＿２は水素ま
    たはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを示し：ｎは０、１および
    ２の整数を示し；およびＲ＿３およびＲ＿４は同一かま
    たは異にする１または２個以上のハロゲンで随意に置換
    したフェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ３アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフ
    イニルおよびアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有す
    るアルキルスルホニルを示す）で表わされるβ−遮断活
    性を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩。 ２、Ａｒが塩素、弗素または臭素、およびアリル、メチ
    ル、フェニル、メトキシ、アリルオキシ、シアノ、カル
    バモルメチル、ヒドロキシ、アセチル、シクロヘキシル
    、メトキシエチル、メチルチオ、ピペラジニル、ピペリ
    ジニルおよびモルホリル基のうちから選択した１または
    ２個以上の置換基で随意に置換したフェニル、ナフチル
    、ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−カルボスチリル
    、ベンゾピラニル、テトラヒドロナフチル、インドリル
    、インデニル、１，２，５−チアジアゾリルのうちから
    選択した芳香族またはヘテロ芳香族基である請求項１記
    載の化合物。 ３、Ａｒが２−メトキシフェニル、２−アリルオキシフ
    ェニル、２−シアノフェニル、２−メチルフェニル、２
    −アリルフェニル、４−カルバモイルメチルフェニル、
    ４−ヒドロキシフェニル、４−モルホリノ−１，２，５
    −チアジアゾール−３−イル、インドール−４−イルお
    よび３，４−ジヒドロ−１（Ｈ）−カルボスチル−５−
    イルから選択した芳香族またはヘテロ芳香族基である請
    求項１記載の化合物。 ４、ＲおよびＲ＿１は同一かまたは異にする水素または
    メチルを示し；Ｒ＿２は水素またはメチルを示し；Ｒ＿
    ３およびＲ＿４は同一かまたは異にする弗素原子で随意
    に置換したフェニルを示す請求項１、２または３記載の
    化合物。 ５、式４： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、ＲおよびＲ＿１は同一かまたは異にする水素ま
    たはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを示し；Ｘは（ＣＨ＿２）
    ＿ｐＹ基（ここにＹはメチレンまたはカルボニル基、お
    よびｐは０、１および２の整数を示す）を示し；Ｒ＿２
    は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを示し；ｎは０、
    １および２の整数を示し；およびＲ＿３およびＲ＿４は
    同一かまたは異にする１または２個以上のハロゲンで随
    意に置換したフェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿３アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキ
    ルスルフィニルおよびアルキル部分に１〜３個の炭素原
    子を有するアルキルスルホニルの１または２個以上で随
    意に置換したフェニルを示す）で表わされるβ−遮断活
    性を有する化合物。 ６、式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿５アルケニルオキシ、またはアルキルおよびアルコキ
    シ部分に１〜５個の炭素原子を有し、炭素鎖に不飽和結
    合を随意に有するアルコキシ−アルキル、フェノキシま
    たはフェニルアルコキシ基、アルキル部分に１〜３個の
    炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル基、シアノ
    、カルボニル、アミノカルボニルまたはアミノ基から選
    択する１または２個以上の置換基で随意に置換した環状
    または二環芳香族またはヘテロ芳香族基を示し；Ｒ＿１
    およびＲ＿２は同一かまたは異にする水素またはＣ＿１
    〜Ｃ＿３アルキルを示し：Ｘは（ＣＨ＿２）＿ｐＹ基（
    ここにＹはメチレン基またはカルボニル基、およびｐは
    ０、１および２の整数を示す）示し；Ｒ＿２は水素また
    はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを示し；ｎは０、１および２
    の整数を示し；およびＲ＿３およびＲ＿４は同一かまた
    は異にする１または２個以上のハロゲンで随意に置換し
    たフェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
    アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィ
    ニルおよびアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有する
    アルキルスルホニルを示す）で表わされるβ−遮断活性
    を有する化合物を、 式４： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｘおよ
    びｎは上記と同様の意味を有する）で表わされる化合物
    を式７： ▲数式、化学式、表等があります▼（７） （式中、Ａｒは上記と同様の意味を有する）で表わされ
    るエポキシドと、または式８： ▲数式、化学式、表等があります▼（８） （式中、Ａｒは上記と同様の意味を有する）で表わされ
    るクロロヒドリンと適当な不活性有機溶剤において室温
    から反応混合物の還流温度の範囲の温度で縮合して生成
    することを特徴とするβ−遮断活性を有する化合物の製
    造方法。 ７、式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿５アルケニルオキシ、またはアルキルおよびアルコキ
    シ部分に１〜５個の炭素原子を有し、炭素鎖に不飽和結
    合を随意に有するアルコキシ−アルキル、フェノキシま
    たはフェニルアルコキシ基、アルキル部分に１〜３個の
    炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル基、シアノ
    、カルボニル、アミノカルボニルまたはアミノ基から選
    択する１または２個以上の置換基で随意に置換した環状
    または二環芳香族またはヘテロ芳香族基を示し；Ｒおよ
    びＲ＿１は同一かまたは異にする水素またはＣ＿１〜Ｃ
    ＿３アルキルを示し；Ｘはメチレン基および（ＣＨ＿２
    ）＿ｐＹ基（ここにＹはメチレン基およびｐは０、１お
    よび２の整数を示す）を示し；Ｒ＿２は水素またはＣ＿
    １〜Ｃ＿３アルキルを示し；ｎは０、１および２の整数
    を示し；およびＲ＿３およびＲ＿４は同一かまたは異に
    する１または２個以上のハロゲンで随意に置換したフェ
    ニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコ
    キシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルお
    よびアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するアルキ
    ルスルホニルを示す）で表わされるβ−遮断活性を有す
    る化合物を、 式９： ▲数式、化学式、表等があります▼（９） （式中Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上記と同様
    の 意味を有する）で表わされる化合物を式１０：▲数式、
    化学式、表等があります▼（１０） （式中、ｎ、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記と同様の意味を
    有し、およびＷは塩素、臭素、メシルオキシまたはｐ−
    トリルスルホニルオキシを示す）で表わされる化合物で
    適当な不活性有機溶剤において室温から反応混合物の還
    流温度の範囲の温度でアルキル化することにより生成す
    ることを特徴とするβ−遮断活性を有する化合物の製造
    方法。 ８、式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
    アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿５アルケニルオキシ、またはアルキルおよびアルコキ
    シ部分に１〜５個の炭素原子を有し、炭素鎖に不飽和結
    合を随意に有するアルコキシ−アルキル、フェノキシま
    たはフェニルアルコキシ基、アルキル部分に１〜３個の
    炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル基、シアノ
    、カルボニル、アミノカルボニルまたはアミノ基から選
    択する１または２個以上の置換基で随意に置換した環状
    または二環芳香族またはヘテロ芳香族基を示し；Ｒ＿１
    およびＲ＿２は同一かまたは異にする水素またはＣ＿１
    〜Ｃ＿３アルキルを示し；Ｘは（ＣＨ＿２）＿ｐＹ基（
    ここにＹはメチレン基またはカルボニル基、およびｐは
    ０、１および２の整数を示す）を示し；Ｒ＿２は水素ま
    たはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキルを示し；ｎは０、１および
    ２の整数を示し；およびＲ＿３およびＲ＿４は同一かま
    たは異にする１または２個以上のハロゲンで随意に置換
    したフェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ３アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、アルキルスルフ
    ィニルおよびアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有す
    るアルキルスルホニルを示す）で表わされる有効量のβ
    −遮断活性を有する化合物および１または２種以上の薬
    理学的に許容しうる賦形剤を含む薬剤組成物。
JP63305093A 1987-12-01 1988-12-01 β−遮断活性を有する化合物およびその製造方法 Pending JPH02241A (ja)

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