JPS632957B2 - - Google Patents

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JPS632957B2
JPS632957B2 JP59004649A JP464984A JPS632957B2 JP S632957 B2 JPS632957 B2 JP S632957B2 JP 59004649 A JP59004649 A JP 59004649A JP 464984 A JP464984 A JP 464984A JP S632957 B2 JPS632957 B2 JP S632957B2
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JP
Japan
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octatriene
bicyclo
imidazolinyl
cyanobicyclo
compounds
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JP59004649A
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JPS59139361A (ja
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Maren Sharuru
Rui Pugurion Jan
Robii Misheru
Kuroodo Puwagunan Jan
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ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
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Publication date
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Publication of JPS59139361A publication Critical patent/JPS59139361A/ja
Publication of JPS632957B2 publication Critical patent/JPS632957B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はビシクロ〔4.2.0〕−１，３，５−オク
タトリエン誘導体、その製造方法およびそれを含
む医薬組成物に関する。 本発明の化合物は、式 （式中、R1およびR2は各々水素、ハロゲン、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基またはス
ルホンアミド基を表わし、ｎは０〜１の整数を表
す）で表わされるラセミ体または光学異性体の化
合物および医薬として使用可能な酸付加塩であ
る。 本発明の化合物は不せい炭素原子を有するの
で、光学異性体に分割することができる。酸付加
塩は医薬として使用可能な鉱酸または有機酸、た
とえば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酒石酸、
クエン酸、フマル酸、マレイン酸等を用いて得ら
れる。 本発明の化合物のうち、R1およびR2がそれぞ
れ水素である化合物が望ましい。 本発明の化合物は式 H2N−CH2−（CH2）o−CH2−NH2 （式中、ｎは式Ｉの場合と同じ意味を有する）の
誘導体をH2Sの存在において、式 （式中、R1およびR2は式Ｉの場合と同じ意味を
有する）の誘導体を用いて縮合することにより製
造することができる。 この反応は環境温度でまたはおだやかに加熱す
ることにより行うのが有利である。不活性溶媒、
たとえばメタノール、エタノールまたはプロパノ
ールを用いることもできる。 本発明の化合物の光学異性体は、光学活性酸、
たとえば酒石酸との塩を形成させた後、得られた
酒石酸塩を分別結晶化し、次いで所望により強塩
基を用いて光学活性塩基を遊離させる（あるいは
強酸を用いてトランスサリフイケーシヨン
（transsalification）により）常法により分離す
ることができる。しかし、光学活性塩基はラセミ
化しやすいので、一般に固体状態で安定な付加塩
の形に鏡像体を保つことがより有利である。 式の化合物は一般には文献既知であるが、
R1が水素であり、R2が２または３位の塩素、４
位のフツ素または４位のスルホンアミドである化
合物は新規である。 ２−イミダゾリニル基で置換されたあるビシク
ロオクタトリエン化合物（テトラヒドロゾリン）
は文献既知であり（Sahyunの米国特許第2731471
およびPfizerの米国特許第2842478）、そしてこの
化合物はα−アドレナリン作用物質としての活性
を有し、これは特に血管収縮剤および鼻充血除去
剤としての治療的使用の理由となる。 本発明の化合物は２−イミダゾリニル基で置換
されたビシクロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタト
リエン構造を有するが、これはα−アドレナリン
拮抗物質であるので、全く反対の効果を示す。 イミダゾリンで置換されたその他の複素環式誘
導体は文献既知であり（ReckittおよびColman
の特許第EP71368号）、またα−アドレナリン拮
抗物質としての作用を示す。 しかし、本発明の化合物は特にそのサイクルの
性質およびその異性体のα1またはα2受容体に対す
る選択性に違いがあり、これにより別種の適応症
の治療に用いられる。 次の例は本発明の化合物の製造を例示する。融
解温度（℃）は「ミクロ−コフラー」ブロツクで
測定した。 例 １ （ｄ，ｌ）７−（２−イミダゾリニル）ビシク
ロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕−１，３，５−オ
クタトリエン5g（Org・Synth.Coll.、Vol.V、263
頁に記載の方法により製造した。）を、次いで１，
２−ジアミノエタン7.2gを容器に入れ、全体を
H2Sで飽和し、水分を除く。４日間接触させた
後、生成したペースト状塊を断続的に撹拌し、30
cm3の水を加え、全体を水酸化ナトリウムでアルカ
リ性とし、メチレンクロリドで抽出する。抽出液
を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を
120゜／0.02mmHgで蒸留し、酢酸エチル中に再結晶
することにより塩基として、ラセミ体の７−（２
−イミダゾリニル）ビシクロ〔4.2.0〕１，３，
５−オクタトリエンを得るか、あるいはその塩酸
塩に変換する。mp102〜107℃（塩基）；180〜190
℃（塩酸塩、分解）。 分析値（塩基） NMR（2H）3.4ppm；（4H）3.5ppm、Ｓ；（1H交
換可能）6.2ppm；（1H）6.3ppm；（4H芳香族）
7.2ppm。 IR NH 3220cm-1 Ｃ＝Ｎ 1610cm-1 例 ２ ７−（２−イミダゾリニル）ビシクロ〔4.2.0〕
−１，３，５−オクタトリエンの（−）−酒石
酸塩 上記で得た７−（２−イミダゾリニル）ビシク
ロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン8gおよ
び（＋）−酒石酸6.9gをエタノール30mlに溶かし、
沸とうさせる。 残留物をイソプロパノール50mlにとり、蒸発乾
燥させる。５回再結晶を行ない、７−（２−イミ
ダゾリニル）ビシクロ〔4.2.0〕−１，３，５−オ
クタトリエンの（−）−酒石酸塩を得る。 mp 155〜160℃。 〔α〕22゜589＝−61.7〔α〕22゜365＝−218（0.5％水
） 例 ３ ７−（２−イミダゾリニル）ビシクロ〔4.2.0〕
−１，３，５−オクタトリエンの（＋）−酒石
酸塩 例２の（＋）−酒石酸を（−）−酒石酸で置き換
えて、７−（２−イミダゾリニル）ビシクロ
〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエンの（＋）−
酒石酸塩を同様にして得る。 mp 155〜160℃。 例 ４ ３−メトキシ７−（２−イミダゾリニル）ビシ
クロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン ３−メトキシ７−シアノジシクロ〔4.2.0〕−
１，３，５−オクタトリエン（J.Am.Chem.
Soc.、98（11）、3378〜９頁（1976）に記載）9.6g
を１，２−ジアミノエタン10.8gに溶かす。この
溶液を温度を０℃に保ちながらH2Sで飽和し、次
いで環境温度で一夜放置後、この混合物を50℃で
18時間加熱する。冷却し、希水酸化ナトリウムを
加え、この溶液をメチレンクロリドで抽出する。
有機層をとり、1N塩酸で抽出する。水性層を再
びメチレンクロリドで抽出し、乾燥し、減圧下に
蒸発させる。得られた残留物を環境温度で酢酸中
無水酢酸で処理し、次いで水で希釈し、水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし、メチレンクロ
リドで抽出することにより精製する。 有機層を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。アセトニトリルで再結晶して３−メトキシ７
−（２−イミダゾリニル）ビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン6.6gを得る。これはフマ
ル酸塩に変換することができる。 mp 128〜132℃（塩基）；135〜139℃（フマル酸
塩）。 分析値（フマル酸塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.37 5.70 8.80 測定値 60.29 5.69 8.89 C12H14N2O、C4H4O4＝318.33 例 ５ ４−メトキシ７−（２−イミダゾリニル）ビシ
クロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン ４−メトキシ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン（Tetrahedron30、1053
頁（1979））を出発物質として例４にならい製造
した。 mp 117〜120℃（塩基）；178〜180℃（フマル酸
塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 60.37 5.70 8.80 実測値 60.00 5.66 8.64 C12H14N2O、C4H4O4＝318.33 例 ６ ４−クロル７−（２−イミダゾリニル）ビシク
ロ〔４，２，０〕−１，３，５−オクタトリエ
ン ４−クロル７−シアノビシクロ〔４，２，０〕
１，３，５−オクタトリエン〔J.Am.Chem.Soc、
33（８）、3327〜９頁（1968）〕を出発物質として
例４にならい製造した。 mp 127〜130℃（塩基）；171〜174℃（フマル酸
塩）。分析値（フマル酸塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 55.82 4.68 8.68 測定値 55.73 4.74 8.63 C11H11ClN2、C4H4O4＝322.75 例 ７ ３，４−ジメトキシ７−（２−イミダゾリニル）
ビシクロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエ
ン ３，４−ジメトキシ７−シアノビシクロ
〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン
（Tetrahedron 29、73頁（1973））を出発物質と
して例４にならい製造した。 mp 158〜161℃（塩基）；215℃（フマル酸塩）。 分析値（フマル酸塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.61 5.79 8.04 測定値 88.52 5.79 7.94 C13H16N2O2、C4H4O4＝348.35 例 ８ ２−クロル７−（２−イミダゾリニル）ビシク
ロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン 工程 Ａ ２−シアノ３−（２，６−ジクロルフエニル）
プロパン酸 ２−シアノ３−（２，６−ジクロルフエニル）
プロパン酸92g（Tetrahedron Lett.、1975、3643
〜４頁）をメタノール860mlおよび10％炭酸水素
ナトリウム溶液285ml中に加える。これを180℃に
冷却し、２ 1/2時間後必要量の水素化ホウ素ナト
リウムを加える。この混合物を環境温度で２時間
放置し、次いで濃縮し、1N塩酸を加えて酸性化
し、PH2.3とする。次いでこの溶液をエーテルで
抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させる。２−シアノ３−（２，
６−ジクロルフエニル）−プロパン酸82.4gを得
る。 mp 106〜108℃。 工程 Ｂ ３−（２，６−ジクロルフエニル）プロピオニ
トリル 上で得た２−シアノ３−（２，６−ジクロルフ
エニル）プロパン酸81.3gをＮ，Ｎ−ジメチル−
アミノアセトアミド140mlに溶かし、140〜150℃
で１時間加熱する。冷却後この反応混合物を水
600ml中に注ぎ、エーテル3200mlで抽出する。有
機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、
次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。有
機層を脱色させ、乾燥し、蒸発させる。油状物と
して３−（２，６−ジクロルフエニル）−プロピオ
ニトリル61.7gを得る。これは環境温度で結晶化
する。 工程 Ｃ ２−クロル７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン 上で得た３−（２，６−ジクロルフエニル）プ
ロピオニトリル20gにOrg.Synth.Coll.Vol.V、263
頁に記載の方法を適用し、0.05mmHg、114〜118
℃で蒸留して２−クロル７−シアノビシクロ
〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン10.4gを得
る。 IR Ｃ＝Ｎ 2240cm-1 工程 Ｄ ２−クロル７−（２−イミダゾリニル）ビシク
ロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン 上記工程Ｃで得た２−クロル７−シアノビシク
ロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエンを出発
物質として例４にならい製造した。 mp 100〜106℃（塩基）；189〜196℃（フマル酸
塩）。 分析値（フマル酸塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 55.82 4.68 8.68 測定値 55.76 4.78 8.70 C11H11ClN2、C4H4O4＝322.75 例 ９ ２−クロル７−（２−テトラヒドロピリミジニ
ル）ビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタト
リエン １，３−ジアミノプロパンおよび２−クロル−
７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オク
タトリエン（例８、工程Ｃ）から出発して例４に
ならい製造した。 mp 133〜136℃（塩基）；185〜195℃（フマル酸
塩）。 分析値（フマル酸塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 57.06 5.09 8.32 測定値 56.81 5.09 8.32 C12H13ClN2、C4H4O4＝336.77 例 10 ３−クロル７−（２−イミダゾリニル）ビシク
ロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン 工程 Ａ ３−ニトロ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン J.Org.Chem.33（８）、3327頁（1968）に記載の
７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オク
タトリエンのニトロ化反応により４−ニトロ７−
シアノビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタト
リエンを得る。さらにまた３位のニトロ化誘導体
を少量得る。而して、７−シアノビシクロ
〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン77.4gから、
４位のニトロ化誘導体の再結晶母液をシリカカラ
ム（Kieselgel60.70.230メツシユASTM）でクロ
マトグラフイを行ない、シクロヘキサン−酢酸エ
チル（70：30）の混合物で溶出することにより３
−ニトロ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，３，
５−オクタトリエン3.3gを得る。次いでこの化合
物を純粋なエタノール中で再結晶する（mp73〜
77℃）。 工程 Ｂ ３−アミノ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン 上記工程Ａで得た３−ニトロ７−シアノビシク
ロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン4.7gを
酢酸の存在下エタノール中５％Pd／Ｃで還元し
て３−アミノ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン3.3gを得る。 クロルヒドレートmp195℃（分解）。 工程 Ｃ ３−クロル７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン 上記工程Ｂで得た３−アミノ７−シアノビシク
ロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン3.2gから
出発して、サンドマイヤー反応により油状物を
得、これを0.05mmHg、100℃で蒸留して３−アミ
ノ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オ
クタトリエン2.1g（n24 D1.5639）を得る。 工程 Ｄ ３−クロル７−（２−イミダゾリニル）ビシク
ロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン 無水メタノール12ml中において、１，２−ジア
ミノエタン3.7gを上記工程Ｃで得た３−クロル７
−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタ
トリエン2gと混合する。この混合物を温度を０
℃に保ちながらH2Sで飽和し、次いで４時間沸と
うさせる。 溶媒を蒸発させ、残留物を希水酸化ナトリウム
溶液にとり、メチレンクロリドで抽出する。有機
層を1N塩酸で抽出し、この酸性層を水酸化ナト
リウム水溶液で希釈し、メチレンクロリドで抽出
して３−クロル７−（２−イミダゾリニル）ビシ
クロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン2.1gを
得、これをアセトニトリル中で再結晶する。 mp127〜133℃（塩基）；149〜152℃（フマル酸
塩）。 分析値（フマル酸塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 55.82 4.68 8.68 測定値 55.55 4.62 8.57 C11H11ClN2、C4H4O4＝322.75 例 11 ４−フルオロ７−（２−イミダゾリニル）ビシ
クロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン 工程 Ａ ４−フルオロ７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン J.Org.Chem.、33（８）、3327頁（1968）に記載
の方法で製造した４−アミノ７−シアノビシクロ
〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン14.4gにシー
マン（SCHIEMANN）反応の条件を適用して褐
色油状物3.2gを得る。これを0.05mmHg、125℃で
蒸留して４−フルオロ７−シアンビシクロ
〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン1.4g（n25 D
1.5082）を得る。 工程 Ｂ ４−フルオロ７−（２−イミダゾリニル）ビシ
クロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン ３−クロル７−シアノビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエンを４−フルオロ７−シア
ノビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエ
ンで置き換えて４−フルオロ７−（２−イミダゾ
リニル）ビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタ
トリエンを得る。 mp98〜103℃（塩基）；181〜185℃（フマル酸
塩）。 分析値（フマル酸塩） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 58.82 4.93 9.14 測定値 58.51 4.93 9.03 例 12 ４−スルフアモイル７−（２−イミダゾリニル）
ビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエ
ン 工程 Ａ ４−スルフアモイル７−シアノビシクロ
〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン メーヤワイン（MEERWEIN）反応の条件
（濃塩酸中NaNO2でジアゾ化、次いでSO2の酢酸
溶液中CuCl2の懸濁液で処理）を４−アミノ７−
シアノビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタト
リエン10gに適用し、相当するスルホクロリドを
得、これを直ちに濃アンモニア溶液で処理して４
−スルフアモイル７−シアノビシクロ〔4.2.0〕
１，３，５−オクタトリエン2.2gを得る（メタノ
ールから再結晶）。 mp 200〜203℃。 工程 Ｂ ４−スルフアモイル７−（２−イミダゾリニル）
ビシクロ〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエ
ン １，２−ジアミノエタン2.9gおよび上記工程Ａ
で得た４−スルフアモイル７−シアノビシクロ
〔4.2.0〕１，３，５−オクタトリエン2gをメタノ
ール10mlに加える。次いで、この混合物を温度０
℃に保ちながらH2Sで飽和し、４時間還流する。
溶媒を蒸発させて褐色油状物3gを得、これをア
セトニトリル５ml中で再結晶させる。メタノール
中でさらに再結晶させて４−スルフアモイル７−
（２−イミダゾリニル）ビシクロ〔4.2.0〕１，
３，５−オクタトリエン1.1gを得る。 mp 200℃（分解）。 IR NH2吸収帯 3300、3380、1620cm-1、 NH 吸収帯 3100〜2000cm-1、 SO2吸収帯 1160、1330cm-1。 本発明の化合物の薬理学的性質 (1) α1およびα2拮抗活性 本発明の化合物の末梢α−アドレナリン受容
体および中枢α−アドレナリン受容体に対する
作用効果を、アドレナリン作用薬として慣用の
薬剤であるシラゾリン（Cirazoline、α−作用
物質）、アゼペキソール（azepexole、α−作
用物質）、クロニジン（Clonidine、α1−および
α2−作用物質）およびST587（α1−作用物質）
と競合させて評価した。 (1‐1) シラゾリン、ST587及びアゼペキソールを
用いる試験 これら３種のα1およびα2アドレナリン作用
薬に対する拮抗活性に係る試験は一群６匹の
正常血圧のラツト（Wistar種；体重約300g）
を用いて行なつた。動物は先ずペントバルビ
タールナトリウムで麻酔し、次いで脳脊髄穿
刺処置する。右頚静脈に薬物投与用のカニユ
ーレを付ける。左総頚動脈に連結した変換器
を経て動脈圧を記録する。動物にはヘパリン
を静脈投与する（約1000I.U／Kg）。 初めに、前記のα1またはα2作用薬による投
与量−応答曲線を作成する。このためには、
前記３種のα1またはα2作用薬、すなわちかな
り特異的なα1作用薬であるシラゾリン
〔Lefeure他によるEur.J.Pharmacol.43、85
頁（1977年）〕、または選択的α1−作用薬であ
るST587〔２−（２−クロル−５−トリフルオ
ロメチルフエニルイミノ）−イミダゾリン
（De Jonge A.他によるLife Science、28巻、
2001〜2016頁〔（1981年〕）〕、または選択的α2
作用薬であるアゼペキソール〔２−アミノ−
６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−4H−オキサゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピン
二塩酸塩（TimmermanおよびUan
ZwiedenによるEur.J.Pharmacol.63、199〜
202頁〔1980年〕）〕を0.01、0.05、0.5、1.0お
よび50mg／Kgの投与量で前記の動物に静脈投
与し、各化合物について、各投与量の投与後
における拡張期血圧の上昇を測定し、各化合
物について各投与量に対する拡張期血圧上昇
平均値を計算し、曲線を作成する。 一方で、本発明よる被験化合物をまた別群
の前記動物に１mg／Kgの投与量で静脈投与
し、15分後に前記α1またはα2作用薬をそれぞ
れ前記と同じ投与量で静脈投与し、各化合物
について投与量−拡張期血圧上昇曲線を作成
する。 これら相当する２組の、すなわち本発明に
よる化合物が投与されている場合と投与され
てにない場合との、曲線を重ね合せて、本発
明による化合物の投与により生じた曲線の右
方向への移動の大きさを測定する。 これらの試験結果を下記表１にまとめて示
す。この表に示されている数値は最大活性の
半分の活性を示す投与量のレベルで計算され
たものであり、本発明による化合物が投与さ
れていない場合に、α1、またはα2作用薬がこ
のレベルの応答を示すに要するこれら作用薬
の投与量に対する、本発明による化合物が投
与されている場合の同レベルの応答を示すに
要するこれら作用薬の投与量の倍率を示すも
のである。
【表】 これらの試験結果は本発明の化合物が穿刺
ラツトにおいて、α1−またはα2−アドレナリ
ン受容体、特にシナプス後部のα1−アドレナ
リン受容体に有意に拮抗できることを示して
いる。 (1‐2) クロニジンを用いる試験 この試験は一群の雄のスセツクス種ヒヨコ
（sussex）（１または２日齢）で行なつた。睡
眠を誘発させるために選ばれたクロニジンの
投与量は0.750mg／Kgである。各動物につい
て誘発された睡眠の平均接続時間（Ｔ）を記
録する。 他方でクロニジンを皮下投与する10分前
に、本発明による化合物を１mg／Kgの投与量
で皮下投与する。各動物について、睡眠の平
均持続時間（T′）をまた記録する。結果を
第２表に示す。
【表】 わす。
この表に示されている数値はクロニジンに
より誘発された睡眠の阻止率を次式 Ｔ−T′／Ｔ×100 に従い計算されたものである。被験化合物が
クロニジンに完全に拮抗する場合は、T′＝
０であり、従つて阻止％は100％であり、他
方不活性である場合にはＴ＝T′であり、従
つて阻止％は０％である。 これらの結果は（１−１）の実験で得られ
た結果と一致し、本発明の化合物がα1および
α2−アドレナリン受容体に対し、特にα2アド
レナリン受容体に対し拮抗作用を有すること
を示している。 (1‐3) 犬におけるアドレナリン及びノルアドレナ
リンの効果に係る試験 ネンブタノールで麻酔し、人口呼吸させて
いる犬における実験で本発明による化合物は
アドレナリンに固有の動脈血圧上昇作用に拮
抗して、血圧を逆に降下させる作用を示し、
そしてノルアドレナリンによる動脈血圧上昇
を70〜100％抑制することが見い出された。 この試験は、例１、２および３の化合物に
ついて体重約35Kgの雑種犬を用いて行なつ
た。動物はペントバルビタール（30mg／Kg；
静脈投与）で麻酔し、次いでMark装置で
人工呼吸させる。犬の動脈血圧を大腿部大動
脈にカテーテルを付けた後に、Statham Ｐ
23 Db血圧計で測定し、BRUSH400装置
で記録する。 アドレナリンおよびノルアドレナリンは
0.75μg／Kgの投与量で静脈投与し、動脈血圧
の変化を記録する。 本発明による化合物を１mg／Kgの投与量で
静脈投与し、次いでアドレナリンまたはノル
アドレナリン0.75μg／Kgを注射する。例１、
２および３の化合物はアドレナリンの昇圧作
用の逆転およびノルアドレナリンの作用に70
〜100％拮抗することが見い出された。 上記実験は本発明の化合物がα1またはα2アド
レナリン受容体に有効であり、異性体が特にこ
れらの受容体の一方もしくは他方に対しより選
択的であることを示す。 (2) マウスによる急性毒性 本発明による化合物の急性毒性はIRWIN試
験を用いてマウスで行なつた〔この試験方法は
J.H.NODINE、P.F.SIEGLERによるYear
Book Pub.、1964年、第章、36〜54頁に記
載されている〕。 体重約25KgのCharles River種の雄のマウス
一群４匹を各試験で使用する。被験化合物は25
〜800mg／Kgの投与量範囲で腹腔内投与する。
各被験動物群について１週間毎日、死亡数を測
定する。本発明による例１〜12の被験化合物の
全てについてのLD50値は例12の化合物LD50値
が200mg／Kg以上であるとを除いて、50〜100
mg／Kgの範囲内に含まれることが見い出され
た。 従つて、本発明の化合物は特に高血圧症、うつ
病、肥満症、喘息および糖尿病の処置に治療的に
使用することができる。 本発明の化合物は毎日0.1〜１mg／Kgの用量で
経口投与または非経口投与することができる。経
口投与用組成物（錠剤、糖剤、軟ゼラチンカプセ
ル等）はたとえば活性成分５〜50mgおよび慣用の
医薬賦形剤、たとえばラクトース、デンプン、タ
ルク等を含有する。非経口投与用組成物は水溶液
中付加塩の形で単位用量５〜25mgの活性成分を含
有するのが望ましい。 たとえば、本組成物は例１の化合物の酒石酸塩
10mgおよびラクトース40mgを含有した軟ゼラチン
カプセルである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1およびR2は各々水素、ハロゲン、１
    〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基またはス
    ルホンアミド基を表わし、ｎは０〜１の整数を表
    わす）で表わされるラセミ体形または光学異性体
    形の化合物および医薬として使用可能なそれらの
    酸付加塩。 ２ R1およびR2が各々水素である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ３ （ｄ，ｌ）７−（２−イミダゾリニル）ビシ
    クロ〔4.2.0〕−１，３，５−オクタトリエン、そ
    のｄおよびｌ異性体、または医薬として使用可能
    なその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４ 活性成分として、式 （式中、R1およびR2は各々水素、ハロゲン、１
    〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基またはス
    ルホンアミド基を表わし、ｎは０〜１の整数を表
    わす）で表わされるラセミ体形または光学異性体
    形の化合物および医薬として使用可能なそれらの
    酸付加塩および医薬として使用可能な賦形剤また
    は担体を含有する高血圧症を治療するための医薬
    組成物。
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