NO159379B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicyklo (4.2.0)1,3,5-oktatrienderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicyklo (4.2.0)1,3,5-oktatrienderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159379B
NO159379B NO840131A NO840131A NO159379B NO 159379 B NO159379 B NO 159379B NO 840131 A NO840131 A NO 840131A NO 840131 A NO840131 A NO 840131A NO 159379 B NO159379 B NO 159379B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bicyclo
octatriene
cyano
imidazolinyl
formula
Prior art date
Application number
NO840131A
Other languages
English (en)
Other versions
NO840131L (no
NO159379C (no
Inventor
Charles Malen
Jean-Louis Peglion
Michel Laubie
Jean-Claude Poignant
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO840131L publication Critical patent/NO840131L/no
Publication of NO159379B publication Critical patent/NO159379B/no
Publication of NO159379C publication Critical patent/NO159379C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Nye bicyklo(4.2.0]l,3,5-okt*trienforbindelser med den generelle formel». hvori. og Rj hver betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkyl- eller alkoksygruppe, en sulfonamldrest som kan v*re substituert med en alkylrest med fra 1 til 4 kar-bona tomer, eller de betyr tilsammen en metylen-dioksy-rest, n betyr et heltall lik O eller 1,. i racemlsk form eller 1 form av optiske lsomerer,. og deres addlsjonssalter med farmasøytisk fordragelige syrer.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet. De er anven-delige i'"behandling spesielt av hypertensjon, depresjon, astma, diabetes.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyklo [4 . 2 . 6]-1,3,5-oktatrienderivater.
De nye bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrienderivater har den generelle formel:
hvori:
R-L og R 2 hver uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, halogenatom, en alkyl- eller alkoksyrest med fra 1 til 4 karbonatomer, eller en sulfonamidrest,
n betyr et heltall fra 0 til 1,
i racemisk form eller i form av optiske isomerer, og også deres addisjonssalter til farmasøytisk akseptable syrer.
Fordi forbindelsene med formel I har et asymmetrisk karbon-atom, kan de derfor oppløses i sine optiske isomerer. S.y.re-addisjonssalter erholdes med farmasøytisk fordrageligamine-ral- eller organiske syrer, slik som saltsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsy-re osv..
Foretrukne forbindelser med formel I er slike, hvor R-^ og R2 begge betyr et hydrogenatom.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved i nærvær av I^S å kondensere et derivat med den generelle formel II: hvori n har samme betydning som i formel I, med et derivat med den generelle formel III:
hvori R-L og R£ har de samme betydninger som i formel I.
Denne reaksjon kan med fordel utføres ved omgivelsestemperatur eller ved moderat oppvarmning. Det er også mulig å bruke et inert løsningsmiddel, såsom metanol, etanol, eller propanol.
De optiske isomerer av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan adskilles på vanlig måte etter dannelse av et salt med en optisk aktiv syre, slik som vinsyre, og fraksjonert krystallisasjon av de erholdte tartrater, og deretter, om ønsket, frigjøring av den optisk aktive base ved hjelp av en sterk base (eller omsaltning ved hjelp av en sterk syre).Imidlertid kan de optisk aktive baser lett racemisere og det er mere fordelaktig å holde enantiomerene i form av deres addisjonssalter som generelt er stabile i fast tilstand.
Forbindelsene med den generelle formel III er generelt kjente fra litteraturen, men på den annen side er slike, hvori R-^ betyr et hydrogenatom og R2 betyr et kloratom i 2- eller 3-stilling,et fluoratom i 4-stilling eller en >sulfonamid-gruppe i 4-stilling, nye.
Visse bicyklo-oktatriener (tetrahydrozolin) substituert med en 2-imidazolinylgruppe er kjente fra litteraturen (US-patent nr. 2.731.471 og 2.842.478) og har en a-adrenergisk ago-nistaktivitet som spesielt rettferdiggjør deres terapeutiske anvendelse som vasokonstriktorer og nasale dekongestanter.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrienstruktur substituert med en 2-imidazolinylgruppe, men de viser også fullstendig motsatte<1 >virkninger ettersom de er a-adrenergiske antagonister. : Andre heterocykliske derivater substituert med en imidazo-lingruppe er kjent i litteraturen (patent nr. EP 71.368) og viser også en a-adrenergisk antagonistaktivitet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen adskiller seg imidlertid spesielt ved sin cykliske natur og ved selekti-viteten av deres isomerer på eller a~ reseptorer, hvilket gjør det mulig å bruke dem for forskjellige terapeutiske formål.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Smeltetemperaturene (°C) ble målt på en "Micro-Kofler" benk.
EKSEMPEL 1
(d.1) 7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien
5 g 7-cyano-bicyklo [4.2.0]1,3,5-oktatrien (fremstilt ifølge den metode som er beskrevet i Org. Synth. Coll., volum V, s. 263) og deretter 7,2 g 1,2-diaminoetan ble innført i en kolbe og det hele mettes med f^S uten tilgang av fuk-tighet. Etter fire dagers kontakt under periodisk røring av den pastalignende masse som dannes tilsettes 30 cm 2 vann og det hele ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes og løs-ningsmidlet fordampes. Det racemiske 7-(2-imidazolinyl)bicyklo [4.2.0]1,3,5-oktatrien oppnås - enten som en base ved destillasjon av resten ved 120°C/ 0,02 mm Hg og omkrystallisasjon i etylacetat - eller overføres i hydrokloridet, smp. = 102-107°C (base);
180-190°C (hydroklorid) under spaltning.
Analyse (base)
NMR: (2H) 3,4 ppm; (4H) 3,5 ppm. (S) ;
(1H utskiftbar) 6,2 ppm;
(1H) 6,3 ppm; 4H aromatika) 7,2 ppm.
IR: NH 3220 cm"<1>
C=N 1610 cm"<1>
EKSEMPEL 2
(—)-tartrat av 7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.6]1,3,5-oktatrien. 8 g av det ovenfor erholdte 7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]-1,3,5-oktatrien og 6,9 g (+)-vinsyre oppløses og kokes i
30 ml etanol.
Resten tas opp i 50 ml isopropanol og inndampes til tørrhet. Etter fem gangeis omkrystalliseringerholdes (-)-tartratet
av 7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien:
smp. = 155-160°C
[ct] 589= _61'7 ta] 365= "218 (0'5%H20)
EKSEMPEL 3
(+)-tartrat av 7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Ved å erstatte (+)-vinsyre fra eksempel 2 med (-)-vinsyre erholdes (+)-tartratet av 7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]
-1,3,5-oktatrien på samme måte.
smp. = 155-160°C.
EKSEMPEL 4
3-metoksy-7-(2-imidazolinyl) bicyklo [4 . 2 .0] 1, 3 ,5-oktatrien
9,6 g 3-metoksy-7-cyano-bicyklo[4.2.0] (beskrevet i J.Am. Chem. Soc; 98 (11), s. 3378-9, (1976) oppløses i 10,8 g 1,2-diaminoetan. Løsningen mettes med J^S idet temperaturen holdes på 0°C, og etter én natt ved omgivelsestemperatur oppvarmes blandingen i 18 timer på 50°C. Etter av-kjøling tilsettes fortynnet natriumhydroksyd og løsningen ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen opptas og ekstraheres med en 1 N saltsyreløsning. Den vandige
fase ekstraheres igjen med metylenklorid som tørkes og iin-dampes under redusert trykk. Den erholdte rest renses ved behandling ved omgivelsestemperatur med eddiksyreanhydrid i eddiks-yre , så fortynning i vann og alkalisering med vandig natriumhydroksyd og ekstraksjon med metylenklorid.
Den organiske fase vaskes med vann, tørkes oginndampes ved redusert trykk. Etter omkrystallisering fra acetonitril oppnås 6,6 g 3-metoksy-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]-1, 3, 5-oktatrien som kan cwef-føres i fumaratet.
smp. = 128-132°C (base); 135-139°C (fumarat)'.
Analyse (fumarat)
for C12H14N20, C4H404= 318,33
EKSEMPEL 5
4-metoksy-7-(2-imidazolinyl) bicyklo [4 . 2 .0] 1, 3 , 5-oktatrien.
Fremstilt ifølge eksempel 4 ut fra 4-metoksy-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien. (Tetrahedron 30, s. 1053 (1979).
smp. 117-120°C (base); 178-180°C (fumarat).
Analyse (fumarat)
for C12H14N20 C4H404:318,33
EKSEMPEL 6
4-klor-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien
Fremstilt som i eksempel 4 ut fra 4-klor-7-cyano-bicyklo-(4.2.0)1,3,5-oktatrien (J.Am.Chem.Soc. 33 (8), 3327-9, 1968) .
smp.: 127-130 °C (base), 171-174°C (fumarat).
Analyse (fumarat)
EKSEMPEL 7
3,4-dimetoksy-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[ 4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Fremstilt ifølge eksempel 4 ut fra 3,4-dimetoksy-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien (Tetrahedron 29, s. 7 3
(1973)
smp. = 158-161°C (base); 215°C (fumarat).
Analyse (fumarat)
for C13H16<N>202, C4H404 = 348,35
EKSEMPEL 8
2-klor-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien
Trinn A:
2- cyano-3-(2,6-diklorfenyl)propansyre.
92 g 2-cyano-3-(2,6-diklorfenyl)propensyre (Tetrahedron Lett., 1975, s. 3643-4) plasseres i 860 ml metanol og 285 ml av en 10%'ig natriumhydrogenkarbonatløsning. Denne kjøles til 18°C og etter 2 1/2 time innføres den nødvendige mengde av natriumborhydrid. Blandingen får stå i 2 timer ved romtemperatur, konsentreres deretter og surgjøres ved tilset-ning av IN saltsyre inntil en pH på 2,3. Løsningen ekstraheres deretter med eter og det organiske sjikt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. 82,4 g 2-cyano-3-(2,6-diklorfenyl)-propansyre erholdes .
smp. = 106 - 108°C.
Trinn B:
3- (2,6-diklorfenyl)propionitrili
81,3 g 2-cyano-3- (2,6-diklorfenyl)propansyre fremstilt foran oppløses i 140 ml N,N-dimetylaminoacetamid og oppvarmes i 1 time ved 140-150°C. Etter avkjøling helles re-aksjonsblandingen i 600 ml vann og ekstraherés med 3200 ml eter. Det organiske sjikt vaskes med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, så med en mettet løsning av natri-umklorid. Den organiske fase avfarges, tørkes og„, inndampes. 61,7 g 3-(2,6-diklorfenyl)propionitril oppnås i form av en olje som krystalliserer ved romtemperatur.
Trinn C: 2-klor-7-cyanobicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Ved å anvende metoden beskrevet i Org. Synth> Coll. Vol. V, s. 263 på 20 g 3-(2,6-diklorfenyl)propionitril fremstilt ovenfor, og etter destillasjon ved 114-118°C under 0,05 mm Hg, får man 10,4 g 2-klor-7-cyanobicyklo[4.2.0]-1,3,5-ok-tatri.en.
IR: V(C=N) bånd ved 2240 cm"<1>
Trinn D: 2-klor-7- (2-imidazolinyl)bicyklo [4 . 2 .0] 1, 3, 5,-oktatrien.
Fremstilt som i eksempel 4 ut fra 2-klor-7-cyanobicyklo-[4.2.0]1,3,5-oktatrien erholdt i trinn C ovenfor.
smp. = 100-106°C (base); 189-196°C (fumarat).
Analyse (fumarat)
for C11H11C1N2' C4H4°4 = 322'75
EKSEMPEL 9
2-klor-7-(2-tetrahydropyrimidinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Fremstilt som i eksempel 4 ut fra 1,3-diaminopropan og 2- ' klor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien (eksempel 8, trinn C).
smp. = 133-136°C (base); 185-195°C (fumarat)
Analyse (fumarat)
for C, „H, _.C1N„, C.H.O. = 336,77
12 13 2' 4 4 4
EKSEMPEL 10
3-klor-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Trinn A:
3-nitro-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Nitreringsreaksjonen av 7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien som er beskrevet i J.Org.Chem. 3^3,(8) , s. 3327 (1968) gir 4-nitro-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien. Dess-uten kan man få en liten del av det derivat som er nitrert i 3-stilling. Således får man ut fra 77,4 g 7-cyano-bicyklo-[4.2.0]1,3,5-oktatrien 3,3 g 3-nitro-7-cyano-bicyklo-[4.2.0]1,3,5-oktatrien etter kromatografi av omkrystalli-seringsmoderlutene til derivatet som er nitrert i 4-stilling på en kiselgelkolonne (kiselgel 60.70.230 mesh ASTM) ved å eluere gjennom en blanding av cykloheksanetylace-
tat (70:30). Denne forbindelse omkrystalliseres derpå i ren etanol (smp. = 73-77°C).
Trinn B:
3-amino-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Reduksjonen over 5%'ig Pd/C i etanol i nærvær av eddiksyre av 4,7 g 3-nitro-7-cyano-bicyk"1 o [4 .2 .0] 1, 3, 5-oktatrien fremstilt i trinn A ovenfor gir 3,3 g 3-amino-7-cyano-bicyklo[ 4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Hydroklorid, smp.: 195°C (spaltning).
Trinn C:
3-klor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Ved Sandmeyer—reaksjonen ut fra 3,2 g 3-amino-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien oppnådd i trinn B ovenfor oppnås en olje som etter destillasjon ved 100°C under 0,05 mm Hg gir 2,1 g 3-klor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien (n<24> : 1.5639).
Trinn D:
3-klor-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3>5-oktatrien.
1 12 ml vannfri metanol blandes 3,7 g 1,2-diaminoetan med
2 g 3-klor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien fremstilt i trinn C ovenfor. Blandingen mettes med H^S idet temperaturen holdes på 0°C og kokes deretter i 4 timer.
Etter fordampning av løsningsmidlet tas resten opp i en fortynnet natriumhydroksydløsning som ekstraheres med metylenklorid. Etter ekstraksjon av den organiske fase med IN saltsyreløsning,fortynning av denne sure fase med vandig natriumhydroksyd og ekstraksjon med metylenklorid oppnås 2,1 g 3-klor-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien som omkrystalliseres i acetonitril.
smp. = 127-133°C (base); 149-152°C (fumarat)
Analyse (fumarat)
for C11H11C1N2, C4H404 = 322,75
EKSEMPEL 11
4-fluor-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Trinn A: ' 4-fluor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Ved å anvende betingelsene i SCHIEMANN-reaksjonen på 14,4 g 4-amino-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien fremstilt ifølge den metode som er beskrevet i J.Org.Chem., 33(8),
s. 3327 (1068), oppnås 3,2 g brun olje, som etter destillasjon ved 125°C under 0,05 mm Hg, gir 1,4 g 4-fluor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien nD 25 = 1,5082).
Trinn B: 4-fluor-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
4^f luor-7-(2-imidazolinyl) bicyklo [4 . 2 .0] 1, 3 ,5-oktatrien oppnås ved å erstatte 3-klor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrieh med 4-fluor-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien .
smp. = 98-103OC (base); 181-185°C (fumarat)
Analyse (fumarat)
EKSEMPEL 12
4-sulfamoyl-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien
Trinn A: 4-sulfamoyl-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
Betingelsene for MEERWEIN-reaksjonen (diazotering med NaNO^ i konsentrert saltsyre, deretter behandling med en suspen-sjon av CuCl2i en eddiksyreløsnirj av S02) anvendes på 10
g 4-araino-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien hvilket gir det tilsvarende sulfonklori~, som ved øyeblikkelig behandling med en konsentrert ammoniakkløsning, gir 2,2 g 4-sulfamoyl-7-cyano-bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien (omkry-i stallert fra metanol).
smp. 200-203°C.
Trinn B: 4-sulf amoyl-7- (2-imidazolinyl) bicyklo [4 . 2 .0;] 1, 3, 5-oktatrien.
2,9 g 1,2-diaminoetan og 2 g 4-sulfamoyl-7-cyano-bicyklo-[4.2.0]1,3,5-oktatrien fremstilt i trinn A foran settes til 10 ml metanol. Denne blanding mettes så med H2S idet temperaturen holdes ved 0°C pg tilbakeløpskokes så i 4 timer. Ved inndampning av løsningsmidlet får man 3 g brun ol-je som omkrystalliseres i 5 ml acetonitril. Etter en ny omkrystallisering i metanol får man 1,1 g 4-sulfamoyl-7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien.
smp. = 200°C (spaltning).
IR: NH2 bånd: 3300 og 3380 cm"1, 1620 cm"<1>
NH bånd: 3100 til 2000 cm"<1>
S02 bånd: 1160 og 1330 cm"<1>
7-(2-imidazolinyl)bicyklo[4.2.0]1,3,5-oktatrien fremstilles på samme måte.
j
smp. = 155-160°C.
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE AV FORBINDELSENE SOM FREMSTILLES I OPPFINNELSEN.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt på perifere og sentrale a-adrenoreseptorer i sammenligning med konvensjonelle midler: cirazolin (a-agonist), azepexol (a-agonist) , klonidin (a-^- og c^-agonist) og "ST587" agonist) på perifere reseptorer ("vas deferens") og sentrale reseptorer (innsovnede kyllinger).
I f.eks. rotter hvor ryggmargen var fjernet hadde, forbindelsen fra eksempel 1 og også dens isomerer, gitt en dose på 1 mg/kg i.v.; hovedsakelig samme virkning som cirazolin, en temmelig spesifikk a^-agonist ( Lefevre et al., Eur. J. Pharmacol. 43, 85; 1977).
Den samme type eksperiment ble utført med "ST587", viz. 2-(2-klor-5-trifeluormetylfenylimino)imidazolin, en selektiv a1-agonist (De JONGEetal., Life Science, vol. 28, 2009-2016; 1981). Disse resultater viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i stand til å antagonisere de post-synaptiske a^-adrenoreseptorer hos rotten.
En undersøkelse utført i sammenligning med en selektiv c^-agonist, azepexol eller 2-amino-6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-oksazol[4,5-d]azepin,dihydroklorid (Timmerman and Van Zwieten, Eur. J. Pharmacol. 6_3, 199-202, 1980) har vist at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen (racemisk form og. isomerer) er meget virksomme ved en dose på 1 mg/kg i.v. hos rotter med fjernet ryggmarg.
Resultatene oppnådd i sammenligning med klonidin på de to typer av adrenoreseptorer (mer på c^) faller sammen med de forutgående undersøkelser. Hos kvllinger bevirker forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ved en dose på 1 mg/ kg i.v., forhindring av søvn ir "'usert ved klonidin i en dose på 0,750 mg/kg.
Til slutt fant man hos hunder bedøvet med nembutal og som fikk kunstig åndedrett at forbindelsene motvirker de hyper-tensive virkninger av andrenalin og reduserer sådanne fra noradrenalin.
De ovennevnte eksperimenter viser at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er virksomme på a^- og c^-adrenoreseptorer, idet isomerene er mere spesielt selektive med hensyn til den ene eller den andre av disse reseptorer.
De kan derfor brukes terapeutisk, spesielt ved behandling av høyt blodtrykk, depresjon, fedme, astma og diabetes.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan gis oralt eller parenteralt i en daglig dose fra 0,1 til 1 mg/kg. Blandingene som kan administreres oralt (tabletter, dragéer, mykgelatinkapsler, ...) kan f.eks. inneholde fra 5 til 50 mg aktiv bestanddel og også konvensjonelle 1 farmasøytiske eksipienter, slik som laktose, stivelse, talkum,.... Blan-dinger for parenteral administrasjon inneholder fortrinnsvis en enhetsdose fra 5 til 25 mg aktiv bestanddel i form av et addisjonssalt i vandig løsning.
F.eks. kan blandingene foreligge i form av mykgelatinkapsler inneholdende 10 mg av tartratet av forbindelsen fra eksempel. 1 og 40 mg laktose.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyklo [V. 2.o]1,3,5-oktatrienderivater med den generelle formel
    hvori: R^ og R2 hver betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkyl- eller alkoksyrest med fra 1 til 4 karbonatomer, en sulfonamidrest, ,
    n betyr et heltall fra 0 til 1,
    i racemisk form eller i form av optiske isomerer,
    og også deres addisjonssalter med farmasøytisk fordragelige syrer,
    karakterisert ved at et derivat med den generelle formel
    hvor n har samme betydning som i formel I, kondenseres i nærvær av H2S med et derivat med formelen
    hvor R-^ og R2 har samme betydning som i formel I,
    ved omgivelsestemperatur eller ved moderaIt oppvarmning og eventuelt i et inert løsningsmiddel; hvoretter eventuelt optisk isomere på kjent måte adskilles. !
    i
NO840131A 1983-01-14 1984-01-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicyklo (4.2.0)1,3,5-oktatrienderivater. NO159379C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300502A FR2539415B1 (fr) 1983-01-14 1983-01-14 Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840131L NO840131L (no) 1984-07-16
NO159379B true NO159379B (no) 1988-09-12
NO159379C NO159379C (no) 1988-12-21

Family

ID=9284924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840131A NO159379C (no) 1983-01-14 1984-01-13 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicyklo (4.2.0)1,3,5-oktatrienderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4567181A (no)
EP (1) EP0119107B1 (no)
JP (1) JPS59139361A (no)
AT (1) ATE22557T1 (no)
AU (1) AU562182B2 (no)
CA (1) CA1212111A (no)
DE (1) DE3460834D1 (no)
DK (1) DK12584A (no)
ES (1) ES8503681A1 (no)
FR (1) FR2539415B1 (no)
GR (1) GR79170B (no)
IL (1) IL70684A (no)
NO (1) NO159379C (no)
NZ (1) NZ206833A (no)
OA (1) OA07633A (no)
PT (1) PT77961B (no)
ZA (1) ZA84261B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166937B1 (en) * 1984-06-06 1991-08-28 Abbott Laboratories Adrenergic compounds
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4923444A (en) * 1988-12-19 1990-05-08 Ivac Corporation Negative pressure measurement system
CA1321751C (en) * 1989-02-21 1993-08-31 Eugene C. Crichlow Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis
JP3761960B2 (ja) * 1996-03-19 2006-03-29 仁美 鈴木 ガス中の二酸化炭素の除去方法
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
US9562136B2 (en) 2011-07-04 2017-02-07 Cambridge Display Technology, Ltd. Polymers, monomers and methods of forming polymers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE551610A (no) * 1955-10-13 1900-01-01
US3287469A (en) * 1963-09-27 1966-11-22 Du Pont Naphthyl-and indanylimidazolines
US3927023A (en) * 1974-05-24 1975-12-16 Warner Lambert Co Imidazolyl benzofurans
US4226876A (en) * 1976-12-20 1980-10-07 Burroughs Wellcome Co. Arthropodicidal imidazoline derivatives
DE2933962A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-26 Hoechst Ag, 65929 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen.
NZ201219A (en) * 1981-07-28 1984-10-19 Reckitt & Colmann Prod Ltd Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ATE22557T1 (de) 1986-10-15
AU562182B2 (en) 1987-06-04
IL70684A0 (en) 1984-04-30
GR79170B (no) 1984-10-02
ES528877A0 (es) 1985-03-01
PT77961A (fr) 1984-02-01
EP0119107A1 (fr) 1984-09-19
ZA84261B (en) 1984-08-29
DK12584A (da) 1984-07-15
JPS59139361A (ja) 1984-08-10
FR2539415B1 (fr) 1985-09-13
EP0119107B1 (fr) 1986-10-01
NO840131L (no) 1984-07-16
DK12584D0 (da) 1984-01-12
IL70684A (en) 1987-07-31
NZ206833A (en) 1987-02-20
PT77961B (fr) 1986-06-18
NO159379C (no) 1988-12-21
ES8503681A1 (es) 1985-03-01
US4567181A (en) 1986-01-28
JPS632957B2 (no) 1988-01-21
FR2539415A1 (fr) 1984-07-20
AU2327784A (en) 1984-07-19
DE3460834D1 (en) 1986-11-06
OA07633A (fr) 1985-05-23
CA1212111A (fr) 1986-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11472773B2 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
AU641204B2 (en) 3-amino-chromans and thiochromans derivatives
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
IE65366B1 (en) New indole derivatives preparation processes and medicinal products containing them
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
NO159379B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicyklo (4.2.0)1,3,5-oktatrienderivater.
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
JPS6040422B2 (ja) 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物
IE912160A1 (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor¹properties
FI85138B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat.
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JP4608160B2 (ja) 新規なフッ素化ベンゾジオキサンイミダゾリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療用途
KR20230021075A (ko) 베타 아드레날린성 작용제의 형태 및 조성물
NZ203680A (en) Imidazolines and pharmaceutical compositions
FI58640C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i fenylringen substituerade 7-(n-metyl-n-fenyletyl-3-aminopropyl)-teofylliner
EP2655343A1 (en) Polymorphs of 3-chloro-4[(2r)-2
Némethy et al. Synthesis and Biological Evaluation of New Combined α/β‐Adrenergic Blockers
FI69074C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat
CZ332195A3 (en) (+)- and (-)-enantiomer of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing thereof
JP2021531329A (ja) ベンゾチオフェン化合物のマレイン酸塩、その結晶形式及びその用途
Quinn Ngoc B. Pham, Sophie Deydier, Mehdi Labaied b, Séverine Monnerat b, Kenneth Stuart b