FI69074C - Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat - Google Patents

Description

1 69074

Menetelmä psykotrooppisena aineena käyttökelpoisen karbat-solijohdannaisen valmistamiseksi

Keksintö koskee psykotrooppisena aineena käyttö-5 kelpoisen karbatsolijohdannaisen valmistusmenetelmää ja menetelmässä käytettyjä välituotteita.

AU-patenttijulkaisussa 201 630 ja FR-patenttijulkaisussa 1 167 510 on kuvattu epilepsialääkkeinä käytettäviä karbatsoleja, joilla on kaava (I) 10 (I) 15 / \ A - N N--R, N___/ 1 jossa A on kaksiarvoinen tyydyttynyt alifaattinen, suora-tai haarautunutketjuinen ^^-hiilivetyradikaali, R^ on 20 vety, alempi alkyyli-, aryyli- tai aralifaattinen ryhmä, Y ja ovat vety- tai halogeeniatomeja, alempia alkyyli-, alkoksi-, aryyli- tai aryylioksiryhmiä, jolloin renkaissa, joihin Y ja Y^ ovat liittyneet, voi olla Y:n ja Y^:n lisäksi muita substituentteja ja piperatsiinirenkaassa 25 voi olla lisäksi metyylisubstituentti.

FI-patenttijulkaisussa 65 244· (julkinen 2.5.1980) on esitetty kaavan (A) mukaisen 9-^3-(3,5-cis-dimetyyli-piperatsino)propyyli/karbatsolin (josta joskus käytetään nimitystä cis-9-^3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli/-30 karbatsoli tai 9-^3-(cis-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli/karbatsoli tai cis-9-/f3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyli/karbatsoli) 2 69074

Ccu (CH2)3 (A)

5 I

A

H ^N/VCH

d H

10 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen farmaseuttisesti hyväksyttävien solvaattien valmistus. Nämä yhdisteet ovat arvokkaita antiaggressiivisia ja antipsykoottisia ainei-15 ta, joita voidaan käyttää käsiteltäessä ihmisten aggressioita ja psykooseja. Näillä yhdisteillä ei yllättäen ole myrkyllisiä sivuvaikutuksia, kuten lukemishäiriötä tai se-datiivista vaikutusta, jotka ovat yleisiä antipsykoottien, esimerkiksi klooripromatsiinin sivuvaikutuksia.

20 Kaavan (A) mukaisesta yhdisteestä käytetään seuraa- vassa nimitystä "karbatsoli". "Karbatsolia" voidaan antaa ennaltaehkäisytarkoituksessa potilaalle (ihminen), jolla on todettu aggressiivisia tai psykoottisia oireita, sekä terapiana, ihmispotilaalle, jolla on aggressiivisia ja 25 psykoottisia oireita. "Karbatsolin" antiaggressiivisten ja antipsykoottisten ominaisuuksien osoittamiseen käytetyn farmakologisen kokeen on kuvannut G.M. McKenzie,

Brain Research, 34, 323 (1971). Tässä kokeessa rotalla saadaan aikaan aggressiivinen käyttäytyminen apomorfii-30 nilla, jolloin "karbatsolin" on osoitettu olevan antagonistinen tälle vaikutukselle. Lisäksi "karbatsolin" antipsykoottista ja antiaggressiivista vaikutusta osoittaa sen kyky vaimentaa rottien vaistovaraista murisidaa-lista (esim. hiirien tappaminen) käyttäymistä (ks. Leaf 35 et ai., Aggressive Behaviour, toim. S. Garattini ja E.B. Sigg, sivut 120-131, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969 ).

^ it 3 69074 "Karbatsolin" antiaggressiivisen ja antipsykootti-sen vaikutuksen on todettu johtuvan varsinkin sen metyyli-substituenttien asemasta. Sen on todettu olevan voimakkaammin vaikuttava kuin vastaava metyyliryhmiä sisältämä-5 tön yhdiste tai analoginen 4-metyyli- tai 3,4,5-trimetyy-liyhdiste.

"Karbatsoli" on erityisen arvokas, koska sillä ei antipsykoottisen ja antiaggressiivisen vaikutuksen ohella ole olennaisesti lainkaan ei-toivottuja sivuvaikutuksia, 10 kuten sedatiivista, kataleptista ja extrapyramidaalista toimintahäiriövaikutusta, jollaiset vaikutukset ovat tavallisia nykyisin käytetyillä antipsykooteilla, kuten fenotiatsiineilla. Osoituksena siitä, ettei "karbatsolil-la" ole ekstrapyramidaalista haittavaikutusta, on sen 15 puuttuva kyky antagonoida apomorfiinilla aikaansaatua rotan stereotyyppistä käyttäytymistä (ks. Andien, N.E., J.Psychiat. Res., 11, 97, 1974). "Karbatsolin" vaikutustapaan liittyy myös olennaisesti vähemmän antikolinergis-ta ja antihistamiinivaikutusta kuin fenotiatsiineilla.

20 "Karbatsolin" biologisten ominaisuuksien johtues sa itse emäksestä myös emäksen suolat (so. happoadditio-suolat) ovat vaikuttavia ja kuuluvat keksinnön suojapii-riin. Terapeuttiseen käyttöön tällaisen suolan happo-osan tulee olla lääkkeen käyttäjälle farmaseuttisesti 25 hyväksyttävä. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat (a) epäorgaanisten happojen suolat, kuten sulfaatti ja hydrohalogenidit, esimerkiksi hydro-kloridi, ja (b) orgaanisten happojen suolat, kuten asetaat-ti, sitraatti, fumaraatti, laktaatti (esim. DL-laktaatti), 30 malaatti (esim. L-malaatti), maleaatti, sukkinaatti ja tartraatti (esim. L-tartraatti) sekä alkaanisulfonaatit, kuten metaanisulfonaatti ja aryylisulfonaatit, kuten p-tolueenisulfonaatti. "Karbatsoli" voidaan muuttaa suolaksi ja suolat voidaan muuttaa emäkseksi tai muiden happojen 35 suoloiksi alalla tunnetuin menetelmin. Myös suoloilla, jot- “ 69074 ka eivät ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä, on siten merkitystä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa. Lisäksi "karbastoli"-emäksen suolat voivat muodostaa hydraatteja ja alkoholisolvaatteja (esim. meta-5 nolin tai etanolin kanssa), jotka kuuluvat myös keksinnön suojapiiriin.

"Karbatsoli" valmistetaan keksinnön mukaisesti poistamalla suojaryhmä Z suojatusta välituotteesta (II)

O

/-Ό N-(CH„)0-N N-Z (II) 15 ch3 Z suojaryhmä voi olla formyyli, asetyyli tai etoksikar-bonyyli.

20 Suojaryhmä Z voidaan poistaa kaavan (II) mukaises ta yhdisteestä alalla tunnetuin menetelmin, esim. hydrolysoimalla vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella emäksellä tai käsittelemällä vedettömällä hapolla (esim. HBr-etikkahappoliuoksella) tai vedettömällä emäksellä (esim.

25 KOH-metanoliliuoksella).

Muita sopivia reagensseja ovat tiolisuolat, jodi-trimetyylisilaani (katso esim. Groutas, W.C. ja Felker, D., Synthesis 861-868 (1980)), vety ja katalysaattori (edullisesti palladium) tai metalli, kuten natriummetal-30 li, ammoniakissa tai amiini, jolloin lisänä voi olla muita protonin luovuttajia, kuten alkoholeja.

Tällaisia menetelmiä on runsaasti kuvattu kirjallisuudessa, katso esim. "Protective Groups in Organic Chemistry", toim. J.F.W. Mcomies, Pleunum Press (1973), 35 ISBN 0-306-30717-0, ja Harfenist, M. ja Magnien, E., J.Amer. Chem. Soc., 79, 2215-6 (1957).

li 5 69074

Kaavan (II) mukaisia suojattuja välituotteita voidaan valmistaa saattamalla kaavan (III) ^CH3 5 L-(CH«)_—N N-Z (III) N_/ CH3 mukainen yhdiste, jossa Z merkitsee samaa kuin kaavassa 10 (II) ja L on poistuva ryhmä, reagoimaan karbatsolin tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa. Sopivia L:n merkityksiä ovat halogeeni (edullisesti kloori), aryylisulfo-nyylioksi (edullisesti p-tolueenisulfonyylioksi) ja alkyy-lisulfonyylioksi (edullisesti metaanisulfonyylioksi).

15 Erityisen sopivia karbastolin reaktiivisia johdan naisia ovat alkali- tai maa-alkalimetallijohdannaiset, erityisesti litium-, natrium-, kalium-, sinkki-, kadium-ja kalsiumjohdannaiset, vaikkakin myös karbatsolimagnesium-halogenidia, esim. jodidia voidaan käyttää.

20 Alkalimetallikarbatsoleja valmistetaan sopivasti saattamalla karbatsoli reagoimaan sopivan alkalimetalli-hydridin tai -amidin kanssa inertissä, edullisesti polaarisessa, aproottisesa väliaineessa, kuten nestemäisessä ammoniakissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfok-25 sidissa; muita sopivia väliaineita ovat hiilivedyt, esim. alkaanit, sykloalkaanit ja aromaattiset yhdisteet. Samaa reaktioväliainetta voidaan käyttää N-substituointiin, joka edullisesti suoritetaan kuumentamalla. N-substituu-tio suoritetaan edullisesti liuottimessa ja inertissä 30 kaasukehässä, kuten typpikaasussa.

Vaihtoehtoisesti kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan karbatsolin kanssa alkalimetalli-hydroksidin tai -alkoksidin läsnäollessa polaarisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliase-35 tamidissa, vedessä tai vastaavassa alkanolissa, esim. tert-butoksidin läsnäollessa tert-butanolissa.

6 69074

Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä saadaan helposti vastaavasta alkoholista (jossa L on hydroksi) tavanomaisella tavalla. Alkoholi voidaan esim. muuttaa p-tolueeni-sulfonaatiksi (L on p-tolueenisulfonyylioksi) reaktios-5 sa p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa.

Itse alkoholi voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) /-^ HO- (CH0 ) 0-N N-H (IV) 10 2 3 \_/

V

mukainen piperatsiinijohdannainen reagoimaan amiinin 15 suojaavan yhdisteen kanssa, kuten muurahaishapon, kar-boksyylihappoanhydridin (esim. etikkahappoanhydridi), karboksyylihappokloridin (esim. bentsoyylikloridi), al-kyylihalogeeniformiaatin (esim. etyyliklooriformiaatti) tai alkyylihalogenidin (esim. bentsyylikloridi) kanssa, 20 ja sen jälkeen poistamalla selektiivisesti hydroksyyli-funktio esim. hydrolyysillä.

Kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan valmistaa 3-propanolista ja 3,5-cis-dimetyylipiperatsiinista sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai dimetoksietaa-25 nissa.

"Karbatsoli", sen farmaseuttiset! hyväksyttävät suolat ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät solvaa-tit ovat käyttökelpoisia ihmisten psykoosi- ja aggres-siotilojen käsittelyyn. Sitä voidaan käyttää esim. jako-30 mielitaudin, kiihkomielisyyden, vanhuudesta tai muista syistä johtuvien depressiivisten psykoosien käsittelyyn.

"Karbatsolia" voidaan käyttää myös aggressiivisen käyttäytymisen ehkäisyyn ja käsittelyyn. Tällainen käyttäytyminen saattaa liittyä muihin häiriöihin kuten 35 psykoottisiin ja persoonallisuushäiriötiloihin sekä myös lasten sulkeutuneisuuteen ja liikaliikkuvuuteen.

7 69074 "Karbatsoli", sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit tehostavat d-amfetamiinin aiheuttamaa liikunta-aktiivisuutta, mikä vaikutus on useimmilla trisyklisillä antidepressiiveillä. Tämä d-amfetamiinin 5 vaikutuksen tehostaminen viittaa siihen, että "karbatso-lilla" saattaa olla antidepressiivistä vaikutusta ihmisiin .

Vielä eräänä "karbatsolin", sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien käyttönä on aggres-10 siivisten oireiden käsittely henkisesti jälkeenjääneillä ja/tai käytökseltään häiriintyneillä potilailla tai sellaisiin epileptisiin sairauksiin liittyvien aggressioiden käsittely, jotka johtuvat akuutista tai kroonisesta aivovauriosta, alkoholismista, narkoottisten aineiden vää-15 rinkäytöstä, ja muiden tunnettujen ja tuntemattomien syiden aiheuttamien aggressioiden käsittely.

"Karbatsolia", sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä solvaat-teja voidaan antaa nisäkkäille, esim. ihmiselle, edulli-20 sesti oraalisesti annoksena 1-30 mg/kg (laskettu emäksenä) kehonpainoa aggression tai psykoosin käsittelemiseksi; edullinen annos on 2-5 mg/kg. "Karbatsolia", sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia annetaan edullisesti näiden sairauksien hoidossa kolme kertaa vuo-25 rokaudessa edellä mainittu annos. Lihaksensisäinen annos on yleensä puolet oraalisesta annoksesta. Esimerkiksi jakomielitaudin hoidossa sopiva annos on 1-15 mg/kg, edullisesti 2-5 mg/kg, annettuna esimerkiksi 60-900 mg:n yk-sikköannoksena. Yksikköannos annetaan sopivasta kerran 30 tai useampia kertoja vuorokaudessa, esimerkiksi 3 kertaa vuorokaudessa tabletteina, jotka sisältävät kukin 10-300 mg, sopivasti 60 mg "karbatsolia", sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia.

"Karbatsolilla", sen farmaseuttisesti hyväksyttä-35 villä suoloilla ja farmaseuttisesti hyväksyttävillä sol-vaateilla on antidepressanttivaikutusta saman suuruisilla annoksilla kuin edellä kuvattiin.

69074 8

Farmakologiset kokeet

Taulukossa I nähdään "karbatsolilla" esimerkissä 1(a) valmistetun dihydrokloridihemihydraatin muodossa (yhdiste A) saatu olennaisesti parempi tulos verrattuna 5 tunnetulla karbatsolijohdannaisella, 9-i3-(4-metyylipi-peratsino)propyyli7karbatsolilla (dihydrokloridina) (yhdiste B) saatuun tulokseen.

Taulukko I

"Karbatsolin" (yhdiste A) ja 9-Z.3-(4-metyylipipe-10 ratsino)propyyli/karbatsolin (yhdiste B) aktiviteetin ja myrkyllisyyden vertailu.

Yhdiste Antiaggressiivinen vaikutus LD5q (mg/kg) ED5q (mg/kg) Terapeuttinen suhde

Rotta, p.o. Rotta, p.o. LD^/ED^ 15 A 957 48 20 B 830 75 11

Taulukkoon II on koottu mm. monia muita "karbatsolin" etuja yhdisteeseen B verrattuna. Minimiannos (hii-20 rellä), jolla oikaisurefleksi häviää (ED min.) on noin kolminkertainen yhdisteellä B saatuun arvoon verrattuna.

Samoin lihasten tonuksen väheneminen (rotalla) saadaan yhdisteellä B huomattavasti alhaisemmalla annoksella kuin "karbatsolilla".

25 Taulukko II vertaa myös näiden kahden yhdisteen ja kaupallisen kouristuksenvastaisen fenytoiinin (Dilantin^) kouristuksenvastaista aktiviteettia. Fenytoiini on noin 2,5 kertaa niin aktiivinen kuin yhdiste B ja 5 kertaa niin aktiivinen kuin "Karbotsoli" (yhdiste A).

30 Yhdisteen B antikonvulsanttiaktiviteetttitaso on sillä rajalla, jolla voidaan ajatella yhdisteen käyttöä tähän tarkoitukseen. "Karbatsolia", jonka antikonvulsanttiak-tiviteetti on alle puolet yhdisteen B vastaavasti aktiviteetista, ei voida pitää riittävän aktiivisena anti-35 konvulsanttina, jotta sen käyttöä tähän tarkoitukseen harkittaisiin.

il 9 69074

Taulukko II

Yhdisteen A, yhdisteen B ja fenytoiinin joidenkin ominaisuuksien vertailu.

Oikaisurefleksin Lihastonuksen Antikonvulsantti- häviäminen hiirellä, väheneminen aktiviteetti 5 ED min. (mg/kg i.p.) rotalla ED min. (MES)a hiirellä

Yhdiste (mg/kg i.p.) ED^ (mg/kg.i.p.) A 160 125 43 B 50 50 20

Fenytoiini >100 - 8,5 10 (a) Maksimi sähköiskukoe (Woodbury and Davenport, Arch.

Int. Pharmacodyn. Ther., 92, 97-107 (1952).

Tunnettu karbatsolijohdannainen, 9-^3-(4-metyyli-piperatsino )propyyliI7karbatsoli , jota edellä olevissa taulukoissa I ja II on merkitty yhdiste B:ksi, on teknii-15 kan tason kuvauksessa mainittujen AU- ja FR-patentti-julkaisujen esimerkissä 7 valmistettu yhdiste.

Seuraavat esimerkit on esitetty keksinnön valaisemiseksi. Näissä esimerkeissä kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ja vakuumitislaus suoritettiin höyry-20 hauteella noin 20 mmHg paineessa, jollei muuta ole ilmoitettu.

Esimerkki 1 cis-9-£3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyy-li7karbatsoli 25 a) cis-3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-l- hydroksipropaanidihydrokloridin valmistus cis-2,6-dimetyylipiperatsiinia (28,5 g, 0,25 mol), 3-klooripropanolia (23,6 g, 0,25 mol) ja natriumkarbonaattia (30 g, 0,28 mol) keitetään palautusjäähdyttäen 30 100 ml:ssa dimetoksietaania 4 tuntia. Kiinteä aine suo datetaan, ja liuotin poistetaan suodoksesta tislaamalla vakuumissa. Saatu kiinteä jäännös liuotetaan etanoliin, liuokseen lisätään vedetöntä kloorivetyä. Kiinteä aine 10 69074 suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 46 g (75 %) valkeata kiinteätä ainetta. Vapaan emäksen IR-spektris-sä on leveä OH-absorptio (3160 cm ^) ja terävä NH-ab-sorptio (3250 cm ^) .

5 b) cis-3-(4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsi- nyyli)-1-asetoksipropaanin valmistus cis-3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-l-hydrok~ sipropaanidihydrokloridin (15,5 g, 63 mmol) liuos vedessä (75 ml) tehdään emäksiseksi NaOH-liuoksella ja 10 uutetaan kloroformilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt kloro-formiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös (9,5 g, 87 %) liuotetaan typpi-kehässä pyridiiniin (75 ml), ja liuosta sekoitetaan 12 tuntia etikkahappoanhydridin (12,5 ml, 0,13 mol) 15 kanssa. Pyridiini haihdutetaan, jolloin saadaan noin 15,7 g öljyä. Se liuotetaan kloroformiin (75 ml), ja liuos uutetaan vedellä (50 ml) ja sitten laimealla NaOH-liuoksella (50 ml). Kloroformiuute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 14 g 20 kiteistä jäännöstä. Se kiteytetään uudelleen eetteri/ petrolieetteristä, jolloin saadaan 9,4 g kiteitä, sp.

65,5-66,2°. Ohutkerroskromatogrammi (TLC): yksi täplä Rf 0,27 (Whatman MK6F silikageeli, etyyliasetaatti/ asetonitriili/dietyyliamiini 85:10:5, tehty näkyväksi 25 jodoplatinaatilla). IR: 1738, 1620 cm NMR:δ 1,35 (d, 6H) , <$1,5-2,9 (m, 14H),<S4,2 (b, t, 4H).

c) cis-3-(4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsi-nyyli)-1-hydroksipropaanin valmistus cis-3-(4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-30 1-asetoksipropaania (7,4 g, 28,9 mol) sekoitetaan vedettömässä 4,8-m HCl-metanolissa (100 ml). 90 minuutin kuluttua liuos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään lai- li 11 69074 meata NaOH-vesiliuosta ja kloroformia, faasit erotetaan. Vesifaasi uutetaan kloroformilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 6,55 g vaaleata öljyä. TLC: 5 yksi täplä Rf 0,12 (Whatman MK6F silikageeli, etyyli-asetaatti&setonitriili/dietyyliamiini, 85:10:5). IR: 3400 , 1625 cm-1. NMR£ 1,2-3,0 (multipletti, 17H),£3,80 (t, 2H),<3*4,30 (leveä multipletti, 2H),(f4,50 (s. 1H, vaihtuva).

10 d) cis-3-(4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsi- nyylDKL-tosyylipropaanin valmistus cis-3-(4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyy-li) -1-hydroksipropaanin (6,5 g, 30,3 mmol) liosta jääkylmässä pyridiinissä (50 ml) käsitellään p-tolueeni-15 sulfonyylikloridin (6,35 g, 33,3 mmol) liuoksella py-ridiinissa (50 ml). Liuos saa seistä 5°:ssa yön yli, sitten oranssinvärinen liuos haihdutetaan kiertohaih-duttimessa huoneen lämpötilassa pieneen tilavuuteen. Jäännös liuotetaan kloroformiin (75 ml), uutetaan jää-20 kylmällä laimealla NaOH-liuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 10,6 g vaaleata öljyä. IR: 1635, 1360, 1175 cm"^.

e) cis-9-£3-(4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsi-nyyli)propyyl£7karbatsolin valmistus 25 Natriumhydridiä (0,25 g, 50-%:ista mineraaliöljy- suspensiota, 5,43 mmol) sekoitetaan typpikehässä petro-lieetterissä (10 ml) useita minuutteja, sitten liuotin dekantoidaan. Lisätään dimetyyliformamidia (10 ml) ja sitten karbatsolia (0,91 g, 5,43 mmol). Kaasunkehityk-30 sen lakattua tummanvihreään liuokseen lisätään tipoit-tain cis-3-(4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)- 1-tosyylipropaanin (2,0 g, 5,43 mmol) liuos dimetyyli-formamidissa (15 ml). Reaktioseosta keitetään palautus- 69074 jäähdyttäen 4 tuntia, sitten seos kaadetaan jääve-teen (400 ml). Liukenematon jäännös uutetaan eetterillä (2 x 150 ml). Eetteri uutetaan laimealla HCl-liuoksel-la. Hapan uute tehdään emäksiseksi laimealla NaOH-liuok-5 sella ja tuote eristetään uuttamalla eetterillä, kuivaamalla uute natriumsulfaatilla ja haihduttamalla.

Saatu vaaleankeltainen öljy (1,4 g) saadaan kiteytymään raaputtamalla petrolieetterissä, jolloin saadaan 0,75 g valkeita kiteitä, sp. 116-117,5°. TLC:yksi täplä RF 0,33 10 (Whatman MK6F silikageeli, etyyliasetaatti/asetonitrii-li/dietyyliamiini, 85:10:5). IR: 1625, 1595 cm f) cis-9-Z"3-( 3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)pro-pyyli7karbatsolin valmistus cis-9-/T3- (4-asetyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsi-15 nyyli)propyyli7karbatsolia (0,10 g, 0,27 mmol) ja väkevää kloorivetyhappoa (3 ml) kuumennetaan höyryhauteella.

48 tunnin kuluttua liuos kaadetaan jääkylmään NaOH-liuok-seen. Tuote eristetään uuttamalla eetterillä, kuivaamalla uute natriumsulfaatilla ja haihduttamalla uute 20 kuiviin. Jäännös (0,06 g) kiteytetään petrolieette- ristä, sp. 105-107°. TLC: suurin täplä Rf 0,23, pieniä täpliä Rf 0,44, 0,05, 0 (Whatman MK6F silikageeli, etyyliasetaatti/ asetonitriili/dietyyliamiini, 85:10:5).

Esimerkki 1 (a) 25 cis-9-Z3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyy- li.7karbatsolidihydrokloridihemihydraatti Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkissä 1 valmistetusta karbatsoliemäksestä kuivan HCl-kaasun avulla ja kiteyttämällä tuote etyyliasetaatista tai etanoli/-30 eetteriseoksesta, sp. 288-290°.

Esimerkki 2

Esimerkissä 1(a) valmistettua yhdistettä annettiin intraperitoneaalisesti rotille niiden murisidaalisen aktiviteetin eston ja apomorfiini-indusoidun aggres-35 siivisuuden eston määrittämiseksi. Yhdisteen ED^g-arvo li 13 69074 oli 15 mg/kg (antimurisidaalinen vaikutus) ja 12,5 (antiaggressiivinen vaikutus).

Esimerkki 3

Esimerkissä Ka) valmistettua yhdistettä annet-5 tiin uroshiirille yhdisteen oraalisen ja intravenöösin LDrn-arvon määrittämiseksi; saatiin seuraavat tulokset: O u

Oraalinen LD^q Intravenöösinen DL^g 977 mg/kg 31 mg/kg

Esimerkki 4 9-/13-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyli7- karbatsolin valmistus 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyylf7karbat-solidihydrokloridihemihydraatin (150 g), noin 5 % meta-15 nolia sisältävän vedettömän etanolin (680 ml), veden (275 ml) ja 10-n NaOH-liuoksen (76 ml) seosta kuumennettiin, kunnes saatiin liuos. Kuumaan liuokseen lisättiin 500 ml vettä, ja liuos sai sitten hitaasti jäähtyä huoneen lämpötilaan. Se jäähdytettiin edelleen 0°:seen 20 ja suodatettiin tunnin kuluttua. Tuote pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 110 g (92 %) 9-/3-( 3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyli.7karbat-solia, sp. 107-109°. Laskettu kaavasta ^21^27^3 C 78,46 H 8,47 N 13,07 25 Saatu C 78,43 H 8,46 N 13,05.

Esimerkki 5 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyl£7- karbatsolimonohydrokloridi

Esimerkissä 1(a) valmistettuun 9-/3-(3,5-cis-30 dimetyylipiperatsino)-propyylf/karbatsolidihydroklori- dihemihydraatin (5 g) liuos vedessä (250 ml) neutraloitiin 5-n NaOH-liuoksella pH 7:ään. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyl£7-35 karbatsolia (3,7 g), sp. 309-311° (haj.).

Laskettu kaavasta C21H28N3C1 C 70,47 H 7,89 N 11,74 Cl 9,91

Saatu: C 70,53 H 7,93 N 11,69 Cl 9,83.

14 69074

Esimerkki 6 9—ΖΓ3 — C 3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyl£7-karbatsolimaleaatti

Esimerkissä 4 valmistettu 9-/.3-( 3,5-cis-dimetyy-5 lipiperatsino)propyyJj/karbatsoli (10 g) liuotettiin lämpimään asetoniin (71 ml). Liuokseen lisättiin hitaasti maleinihappoa (3,7 g), jolloin muodostui sakkaa. Saatua lietettä sekoitettiin samalla kuumentaen palautus jäähdyttäen 10 minuuttia. Seos jäähdytettiin huoneen 10 lämpötilaan ja suodatettiin. Sakka pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen vedestä, jolloin saatiin 10,5 g 9-/.3-( 3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyli7karbatsoli-maleaattia, sp. 162-163° (haj.).

Laskettu kaavasta ^25^31^3^41 C 68,63 H 7,14 N 9,60 15 Saatu: C 68,91 H 7,25 N 9,74.

Esimerkki 7 9-/.3-( 3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyli7-karbatsoli-3/4-sukkinaatti

Esimerkissä 4 valmistettu 9-/.3-( 3 ,5-cis-dime-20 tyylipiperatsino)propyyli.7karbatsoli (10 g) liuotettiin lämpimään SD3A-etanoliin (noin 5 % metanolia sisältävä etanoli, 50 ml) ja liuokseen lisättiin hitaasti meripih-kahappoa (3,8 g). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, sitten seos jäähdytet-25 tiin 5°:seen. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin SD3A/ve-siseoksesta, 95:5, tilavuusosia), jolloin saatiin 10,4 g 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyli7karbatsoli-3/4-sukkinaattia, sp. 175,5-176,5° (bruttokaava todettiin NMR-spektrillä).

30 Laskettu kaavasta C 70,30 H 7,74 N 10,24

Saatu: ’ C 70,21 H 7,71 N 10,20.

Esimerkki 8 cis-9-/3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli7 -karbatsoliasetaatti-l/4-hydraatti 35 Esimerkissä 4 valmistettu 9-/3-(3,5-cis-dime- tyylipiperatsino)propyyl!7karbatsolia (10 g) liuotet- li 15 69074 tiin kuumaan tolueeniin (70 ml) ja liuokseen lisättiin etikkahappoa (2,0 ml). Seosta sekoitettiin 2°:ssa.

Tuote suodatettiin, pestiin sykloheksaanilla (35 ml) ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 10,4 g 5 cis-9-£3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli7karbatso- liasetaatti-1/4-hydraattia, sp. 144-146°.

Laskettu kaavasta ^23^31 5^3^2 5: ^ H 8,22 N 10,88

Saatu: C 71,57 H 8,08 N 10,84.

Esimerkki 9 10 cis-9-/3-( 3 ,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli7- karbatsolisulfaattimonohydraatti

Esimerkissä 4 valmistettu cis-9-/3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli ) propyyli7karbatsoli (10 g) liuotettiin lämpimään asetoniin (100 ml), ja liuokseen lisättiin 15 hitaasti ja sekoittaen rikkihapon (3,05 g) ja veden (5 ml) seos, jolloin saatiin välittömästi sakka. Lietettä sekoitettiin palautusjäähdytys lämpötilassa 10 minuuttia, sitten se jäähdytettiin 20°:seen. Tuote suodatettiin ja pestiin asetonilla (20 ml). Se lietettiin jälleen 20 veteen (70 ml), suodatettiin, pestiin asetonilla (40 ml) ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 12,9 g cis-9-£3-(3,5-dimetyylipiperatsinyyli)propyyli7karbatso-lisulfaattimonohydraattia, sp. 243-246° (haj.).

Laskettu kaavasta ^21^31^3^5^ C 57,46 H 7,14 N 9,60 25 Saatu: C 57,75 H 7,10 N 9,47.

Esimerkki 10

Esimerkissä 6 kuvatulla tavalla 9-/"3-( 3,5-di-metyylipiperatsino)propyyli7karbatsoli saatettiin reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa sopivaa happoa, jol-30 loin saatiin seuraavat suolat: 9-/.1-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyl£7karbatsoli-fumaraatti 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyljjkarbatsoli-sitraatti 35 9-/3-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyl£7karbatsoli- L-malaatti 16 69074 9-/-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyli7karbatsoli-L-tartraatti 9-/T-( 3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyli/karbatsoli-metaanisulfonaatti 5 9-/1-(3,5-cis-dimetyylipiperatsino)propyyl£7karbatsoli- DL-laktaatti,. sp. 194,5-197°.

Esimerkki 11 cis-9-/3-(3,5-dimetyyli-l-pipertasinyyli)propyy-li7karbatsolin valmistus 10 (a) cis-9-£3-(4-formyyli-3,5-dimetyyli-l-piperat- sinyyli)propyyli7karbatsoli Noudattaen vastaavan 4-asetyyliyhdisteen valmistuksessa käytettyä menetelmää (esimerkki 1 (e) saatettiin cis-3-(4-formyyli-3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)-15 1-tosyylioksipropaani ja karbatsoli reagoimaan toistensa kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 100,5-101,5°.

Laskettu kaavasta ^22^27^3^1 C 75,61 H 7,79 N 12,02 Saatu: C 75,58 H 8,00 N 11,98.

20 TLC: yksi täplä Rf 0,47 (Whatman MK6F silikageeli, etyyliasetaatti /asetonitriili/dietyyliamiini, 85:10:5).

IR: 1670, 1630, 1595 cm"1.

(b) cis-9-/L3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)pro-pyyli/karbatsoli 25 Vaiheessa (a) saadun yhdisteen (0,20 g, 0,60 mmol) liuosta 0,74-m KOH-metanoliliuoksessa (10 ml) keitettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 18 tuntia, seos jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin vettä (5 ml) ja kloroformia (20 ml), kerrokset erotettiin, 30 kloroformiuute kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin, jäännöksenä saatu öljy kiteytyi raaputettaessa petrolieetteriliuosta. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/eetteri/petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 100-104°.

i7 69074

Esimerkki 12 cis-9-£3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyy- li?karbatsolin valmistus (a) cis-9-/C3-(4-etoksikarbonyyli-3,5-dimetyyli-l- 5 piperatsinyyli)propyylf7karbatsoli

Noudattaen vastaavan 4-asetyyliyhdisteen valmistuksessa käytettyä menetelmää (esimerkki 1 (e) saatettiin cis-3-(4-etoksikarbonyyli-3,5-dimetyyli-l-piper-atsinyyli)-l-tosyylioksipropaani ja karbatsoli reagoi-10 maan toistensa kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 92-95° (haj.). TLC: yksi täplä Rf 0,74 (Whatman MK6F silikageeli, etyyliasetaatti/asetonitriili/dietyyli-amiini, 85:10:5). IR: 1690, 1625, 1595 cm"1. NMR: 8,1 ppm (d, 2H), 7,4 ppm (m, 6H), 4,3 (m, 6H), 2,8 ppm (m, 8H), 15 1,55 (d, 6H) , 125 (t, 3H).

(b) cis-9-/3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)prop-yy l_i7karbat s oi i

Vaiheessa (a) saadun yhdisteen (0,30 g, 0,76 mmol) liuosta 48-%:isessa bromivetyhapossa (13 ml) kuumennet-20 tiin höyryhauteella 18 tuntia, seos kaadettiin sitten jäiden (100 ml) ja 50-%:isen NaOH-liuoksen (15 ml) seokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute uutettiin 1-n kloorivetyhapolla (15 ml) ja sitten vedellä (15 ml), yhdistetyt vesiuutteet tehtiin emäksiseksi lai-25 mealla NaOH-liuoksella ja uutettiin eetterillä (2 x 30 ml). Eetteriuutteet yhdistettiin kuivattiin (natriumsulfaat-ti) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaat-ti/eetteri/petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 105-108°.

Claims (7)

1. Menetelmä psykotrooppisena aineena käyttökelpoisen cis-9-£3-(3,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli)propyyli7kar- 5 batsolin, sen suolan tai suolan solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) O 10 |-\ /-<*CH3 N-(CH9),- N N-Z (II) /K ^ 15 mukaisesta yhdisteestä poistetetaan suojaryhmä Z, ja tuote muutetaan tarpeen mukaan karbatsoliemäkseksi, sen suolaksi tai solvaatiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 20. e t t u siitä, että Z on formyyli, asetyyli tai etoksikar- bonyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste hydrolysoidaan vesipitoisella hapolla tai vesipitoisella 25 emäksellä.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaista yhdistettä käsitellään vedettömällä hapolla tai vedettömällä emäksellä.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että karbatsolituote eristetään farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tai tällaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan farmaseuttisesti hyväksyttävänä solvaattina.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että karbatsolituote eristetään hydrokloridisuolana tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä solvaattina. 19 69074

7. Yhdiste, jolla on kaava (II) O 5 fCH3 N~ (CH2 ) 3 'M-z (II) /K W \_J CH3 10 jossa Z on formyyli, asetyyli tai etoksikarbonyyli. 69074