JPH10505853A - ５−ｈｔ１ａ拮抗薬としての二環式カルボキサミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で示される二環式カルボキサミドおよびその医薬上許容される酸付加塩は、５−ＨＴ_1A結合薬（特に、５−ＨＴ_1A拮抗薬）であり、例えば、抗不安薬として用いることができる。上記の式において、Ｘは−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−（ＣＲ²）_q−を表し；ｍは０、１または２を表し；ｎは０、１または２を表し；ｐは０、１、２または３を表し；ｑは０、１、２または３を表し；Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい炭素原子数１または２のアルキレン鎖であり；Ｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ¹はアリールまたはアリール（低級）アルキル基であり；各Ｒ²は独立して水素または低級アルキルである。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ１Ａ拮抗薬としての二環式カルボキサミド 本発明は、新規な二環式カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、それらの 使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの新規な化合物は、 （以下でより詳しく説明するように）５−ＨＴ受容体に結合することによって、 中枢神経系に作用し、それゆえヒトや他の哺乳動物を治療するための医薬品とし て用いることができる。 本発明の新規な化合物は、一般式： で示されるものおよびその医薬上許容される酸付加塩である。 式Ｉにおいて、 Ｘは−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−（ＣＲ²）_q−を表し； ｍは０、１または２を表し；ｎは０、１または２を表し；ｐは０、１、２また は３を表し；ｑは０、１、２または３を表し； Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい 炭素原子数１または２のアルキレン鎖であり； Ｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ¹はアリールまたはアリール（低級）アルキル基であり； 各Ｒ²は独立して水素または低級アルキルである。 ここで用いられる「低級」という用語は、それが適用された基が１〜６個の炭 素原子を含有することを意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素 原子を含有する。「低級アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。 ここで用いられる場合、「アリール」は、所望により１個またはそれ以上の置 換基で置換されていてもよい６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基（例えば、 フェニルまたはナフチル）を意味する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級 アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフル オロメチル）、ヒドロキシ、ニトリル、（低級）アルキルカルボニル、（低級） アルコキシカルボニル、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキル アミノ、アミノカルボニル、（低級）アルキルアミノカルボニル、ジ（低級）ア ルキルアミノカルボニル、ニトロ、−ＣＨＯまたはチオ（低級）アルキル置換基 である。芳香環上における２個の置換基は、互いに結合して別の環系を形成して いてもよい。例えば、Ｒは所望により置換されていてもよいテトラヒドロナフチ ル基（例えば、５−テトラリニル）または式： ［式中、酸素原子を含有するヘテロ環式環は合計５〜７個の環要素を含有し；該 ヘテロ環は非芳香族性であり、図示した酸素原子に加えて所望により１個または それ以上のヘテロ環要素（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含有していてもよく；二 環式酸素基は所望により１個またはそれ以上の置換基（例えば、「アリール」に ついて上記した置換基）で置換されていてもよい］で示される二環式の酸素含有 基でありうる。このような二環式酸素基の好ましい例は、８−クロマニルまたは 式： で示される所望により置換されていてもよい基である。 「ヘテロアリール」という用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば 、酸素、窒素、硫黄）を含有し、所望により１個またはそれ以上の置換基で置換 されていてもよい芳香族基を意味する。適当な置換基の例は、「アリール」基に ついて上に与えられている。ヘテロアリール基は、例えば、１２個までの環原子 を含有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基は、５〜７個の環原子を含有 する単環式基または８〜１２個の環原子を含有する二環式基でありうる。好まし くは、ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ 原子を含有する。 Ｒがヘテロアリール基である場合、それは、好ましくは、所望により置換され ていてもよいピリミジル（特に、２−ピリミジル）、所望により置換されていて もよいピリジル（例えば、ピリジ−２−イル）、所望により置換されていてもよ いインドリル（特に、インドール−４−イルおよびインドール−７−イル）、所 望により置換されていてもよいピラジニル（特に、２−ピラジニル）、所望によ り置換されていてもよいキノリニルまたはイソキノリニル（特に、１−イソキノ リニル）または所望により置換されていてもよいベンゾフラン（特に、４および ７−ベンゾフラニル）である。なお、所望により存在していてもよい置換基は、 アリール基について上に与えられている。 式Ｉで示される好ましい化合物は、以下の特性を単独または任意の可能な組合 せで有する： （ａ）環系： は、 （ｉ） または （ii） または（iii）式： ［式中、ｐは２または３であり、ｑは０、１、２、３である］ で示される基、例えば、式： で示される基、 または（iv） を表し、 （ｂ）Ａは−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、 （ｃ）Ｒは、所望により置換されていてもよいフェニル基、例えば、２−（低 級）アルコキシフェニル（例えば、２−メトキシフェニル）、所望により置換さ れていてもよいピリジル基または所望により置換されていてもよいインドリル基 （例えば、所望により置換されていてもよいインドール−４−イル基）であり、 （ｄ）Ｒ¹は置換または無置換のフェニルである。 本発明の化合物は、公知の出発材料または常法によって製造しうる材料から、 当該分野で公知の方法によって製造すればよい。ある方法は、式： ［式中、Ｒは上記と同意義である］ で示される化合物を、基： ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は上記の意味を有する］ を与えるアルキル化剤でアルキル化することからなる。 アルキル化剤は、例えば、式： ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義であり、Ｚはハロゲ ンまたはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基などの脱離基である ］ で示される化合物でありうる。あるいは、−Ａ−が−ＣＨ₂−である化合物を製 造する場合、アルキル化剤は、式： ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義である］ で示される不飽和化合物であればよく、式（Ｖ）で示される化合物は、マイケル 反応によって、式（II）で示されるピペラジンと反応させる。 アルキル化は、式 ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ＡおよびＲ¹は上記と同意義であり、Ｂは直接結合ま たは所望により１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよいメチレ ン基である］ で示されるアルデヒドを、式（II）で示されるピペラジンと縮合させることによ って行ってもよい。縮合はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホ ウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて実施すればよい。 本発明の化合物を製造する別の方法では、式： ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ²は上記と同意義である］ で示されるアミンを、式： ［式中、Ａ、ＲおよびＲ¹は上記と同意義である］ で示される酸またはそのアシル化誘導体でアシル化する。 アシル化誘導体の例としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）、アジ化 物、無水物、イミダゾール化物（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られ る）、活性化エステルまたはＯ−アシル尿素（ジアルキルカルボジイミド（特に 、ジシクロヘキシル−カルボジイミド）などのカルボジイミドから得られる）が 挙げられる。好ましくは、上記アミンは、１，１'−カルボニルジイミダゾール 、イソ−ブチルクロロホルメートまたはジフェニルホスフィニルクロリドなどの 結合剤を用いて、上記酸でアシル化される。 上記方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形または酸付加塩として与えるよう に実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は この酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。逆に、上記 方法の生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩（特に、医薬上許容される酸付加 塩）は、塩基化合物から酸付加塩を製造する常法に従って、この遊離塩基を適当 な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって得ればよい。 酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマル酸、マレ イン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、乳酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ｐ−トル エンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などの無機酸または有機酸から形成さ れるものである。 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有するので、様々 な立体異性体の形で存在することができる。すべての立体異性体は、本発明の範 囲内に包含される。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体 であり得る。光学活性体は、ラセミ化合物の光学分割または不斉合成によって得 ることができる。 本発明の化合物は、薬理学的活性を有する。特に、それらは５−ＨＴ受容体（ 特に、５−ＨＴ_1A型の受容体）に結合することによって中枢神経系に作用する。 一般的に、これらの化合物は５−ＨＴ_1A型の受容体に対して選択的に結合するが 、その程度は他の受容体（例えば、α₁）に結合する場合に比べて非常に高い。 これらの化合物は、哺乳類（特に、ヒト）におけるＣＮＳ障害（例えば、不安） の治療に用いることができる。それらは、抗うつ薬、抗精神病薬（例えば、精神 分裂症、パラノイアおよび躁うつ病）、血圧降下薬として、また、睡眠／覚醒周 期、摂食行動および／または性的機能を調節する薬剤として、ならびに、認識強 化薬としても有用である。 本発明の化合物は、ビー・エス・アレキサンダー（B S Alexander）およびエ ム・ディー・ウッド（M D Wood）の方法［ジャーナル・オブ・ファーマシー・ア ンド・ファマコロジー（J Pharm．Pharmacol.），1988，40，888-891］によって 、ラットの海馬膜ホモジネートにおける５−ＨＴ_1A受容体結合活性について試験 される。本発明のいくつかの代表的な化合物についての結果を以下に示す。 化合物 ５−ＨＴ_1A結合（ＩＣ₅₀） 実施例１ ３.３ ｎＭ 実施例２ １.４８ｎＭ 実施例５ ３.７３ｎＭ 実施例８ ３.５ ｎＭ 実施例１０ １７.９ ｎＭ 実施例１４ １.９６ｎＭ 実施例１５ ０.５８ｎＭ 実施例１６ ４.４６ｎＭ 本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される酸付加塩からなる医薬組成物をも提供する。当該分野で公知の いかなる適当な担体を用いても、この医薬組成物を製造することができる。この ような組成物において、担体は、一般的に固体または液体、あるいは固体または 液体の混合物である。 固形組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質および 軟質ゼラチンカプセル）、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形担体は、例えば 、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合 剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質とすることが できる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は細かく 粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合される。錠剤 の場合、有効成分は必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の 形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％まで、 例えば０.０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の有効成分を含有する。適当な 固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ ルク、白糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセ ルロース、カルボキシメチルナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワック スおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 「組成物」という用語は、カプセル化材料を担体として有効成分をカプセル剤 とした製剤を包含することを意図する。ここで、有効成分は（必要に応じて、他 の担体と共に）上記担体で取り囲まれている（かくして、それと組み合わされて いる）。同様に、カシェ剤も包含される。 液状組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル 剤および加圧組成物が挙げられる。有効成分は、例えば、医薬上許容される液状 担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）に 溶解または懸濁することができる。液状担体は、他の適当な医薬上許容される添 加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤 、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有すること ができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、 上記の添加剤（例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロ ースナトリウム溶液）を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールおよび グリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落 花 生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリス チン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は 、非経口投与用の無菌の液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内 または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与す ることもできる。上記化合物が経口的に活性である場合、それは液状または固形 のいずれの組成物形態でも経口的に投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、単位投与形態（例えば、錠剤またはカプセル 剤）である。このような形態では、かかる組成物は適当量の有効成分を含有する 単位投与量に細分されており；単位投与形態は包装された組成物（例えば、分包 散剤、バイアル、アンプル、前充填シリンジまたは含液薬袋）とすることができ る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このよ うな組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。単位投与量の組成物 中における有効成分の量は、様々であるが、特定の必要性および有効成分の活性 に応じて、０.５ｍｇまたはそれ以下〜７５０ｍｇまたはそれ以上で調節すれば よい。 以下の実施例は、本発明を例示するものである。 実施例１ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ４−［４−（２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン 塩化メチレン（２５ｍＬ）中における４−［４−（２−メトキシフェニル）ピ ペラジン−１−イル］−２−フェニルブタン酸（４.０ｇ、１１.３ミリモル）、 デスメチルトロパン（１.７ｇ、１５.３ミリモル、アール・エイ・オロフソン（ R.A．Olofson）らがＯ−アセチルトロピンをＯ−アセチルデスメチルトロピンに 変換するのに用いた方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J ．Org．Chem.），1984，49(11)，2081］によってトロパンから調製）、１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２.２ｇ、 １１.３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１９.８ミリモル）の混合物を 周囲温度で４８時間撹拌した。この混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍ Ｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチ ル層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル中の１％アンモニアを溶離液 として使用）で精製した後、エーテル中における１.１当量の１Ｎ塩化水素で処 理して、２.５ｇの表題化合物を塩酸塩・０.５水和物として得た。融点２２５〜 ２２８℃（分解）。 元素分析の結果（Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６８.２０；Ｈ，７.９７；Ｎ，８.５２。 実測値：Ｃ，６８.５４；Ｈ，７.７２；Ｎ，８.３５。 実施例２ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン ４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン（２.１ｇ、１０. ０ミリモル、米国特許第4,585,773号に開示された方法によって調製）、１−（ ８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−クロロ−２−フェ ニル−ブタン−１−オン（３.４０ｇ、１０.０ミリモル）、ジイソプロピルエチ ルアミン（１.４ｇ、１１.０ミリモル）およびヨウ化カリウム（１.６６ｇ、１ ０.０ミリモル）の混合物をジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中で８０℃に５ 時間加熱した。周囲温度に冷却した後、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込 み、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１ ００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この材料をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル；酢酸エチル中の２％メタノールを溶離液として使用） で精製した後、エーテル中における１.１当量の１Ｎ塩化水素で処理して、 １.３ｇの表題化合物を塩酸塩・０.２５水和物として得た。融点２０３〜２０６ ℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＦＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・０.２５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６６.３９；Ｈ，７.４６；Ｎ，８.２９。 実測値：Ｃ，６６.１８；Ｈ，７.４６；Ｎ，８.０７。 実施例３ （＋）−（２Ｓ）−１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ− ８−イル）−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン ラセミ化合物の塩基、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８− イル）−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン− １−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン（実施例２を参照）から、分取Ｈ ＰＬＣ（キラルパック（Chiralpak）、１０μ、４.６×２５０ｍｍ、１：１の酢 酸エチル：エタノール、保持時間は８.８６５分）によって、表題化合物を分離 し、得られたエナンチオマーをエーテル中における１.１当量の１Ｎ塩化水素で 処理して、０.０９７ｇの生成物を塩酸塩として得た。融点１６０〜１６２℃、[ α]_D ²⁵＝＋１４.９７（ＤＭＳＯ）。 元素分析の結果（Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＦＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６６.９８；Ｈ，７.４３；Ｎ，８.３７。 実測値：Ｃ，６７.０９；Ｈ，７.６１；Ｎ，８.３５。 実施例４ （−）−（２Ｒ）−１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ− ８−イル）−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン ラセミ化合物の塩基、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８− イル）−４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン− １−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン（実施例２を参照）から、実施例 ３に記載した分取ＨＰＬＣ（保持時間は９.８９４分）によって、表題化合物を 分離し、純粋な塩基性のエナンチオマーをエーテル中における１.１当量の１Ｎ 塩化水素で処理して、０.１７０ｇの生成物を塩酸塩・０.６水和物として得た。 融点１７０〜１７２℃、[α]_D ²⁵＝−２７.９１（ＤＭＳＯ）。 元素分析の結果（Ｃ₂₈Ｈ₃₆ＦＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・０.６Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６５.６７；Ｈ，７.５１；Ｎ，８.１９。 実測値：Ｃ，６５.８０；Ｈ，７.９５；Ｎ，８.０１。 実施例５ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン 実施例２に記載したように、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中における４− （１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン（１.０ｇ、４.９７ミリモル）、 １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−クロロ−２ −フェニル−ブタン−１−オン（１.６ｇ、４.９７ミリモル）、ジイソプロピル エチルアミン（０.６５ｇ、４.９７ミリモル）およびヨウ化カリウム（０.８３ ｇ、４.９７ミリモル）から、表題化合物を調製して、０.６ｇの生成物を塩酸塩 ・０.７５水和物として得た。融点１５０〜１７０℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・０.７５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６８.７６；Ｈ，７.６６；Ｎ，１１.０６。 実測値：Ｃ，６８.５９；Ｈ，７.７４；Ｎ，１１.００。 実施例６ （−）−（２Ｒ）−１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ− ８−イル）−４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン ラセミ化合物の塩基、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８− イル）−４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］ −２−フェニル−ブタン−１−オン（実施例５を参照）から、実施例３のような 分取ＨＰＬＣによって、あるいは、キラル合成によって、表題化合物を 分離して、表題生成物を塩酸塩・１.６水和物として得る。融点１６０〜２４０ ℃（分解）。元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・１.６Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６６.７４；Ｈ，７.７６；Ｎ，１０.７３。 実測値：Ｃ，６７.０２；Ｈ，７.７４；Ｎ，１０.３３。 実施例７ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ４−［４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン 実施例２に記載したように、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中における４ −（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（０.７ ｇ、２.３ミリモル、実施例２に記載した方法に従って調製）、１−（８−アザ −ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−クロロ−２−フェニル−ブ タン−１−オン（０.７ｇ、２.３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０ .４ｇ、３.０ミリモル）およびヨウ化カリウム（０.５ｇ、３.０ミリモル）から 、表題化合物を調製して、０.８ｇの表題生成物を塩酸塩・０.５水和物として得 た。融点１９８〜１９９℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６２.０８；Ｈ，６.８３；Ｎ，７.４９。 実測値：Ｃ，６２.２６；Ｈ，６.５６；Ｎ，７.４０。 実施例８ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ２−フェニル−４−［４−（ピリジン−２−イル）− ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン 実施例２に記載したように、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における４ −（ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１.０ｇ、６.０ミリモル）、１−（８ −アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−ブロモ−２−フェニ ル−ブタン−１−オン（１.６ｇ、４.７６ミリモル）、ジイソプロピルエチルア ミン（０.９ｇ、７.０ミリモル）およびヨウ化カリウム（０.８ｇ、５.０ ミリモル）から、表題化合物を調製して、１.１ｇの生成物を二塩酸塩として得 た。融点１９６〜２３６℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ・２ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，６３.５４；Ｈ，７.３８；Ｎ，１１.４０。 実測値：Ｃ，６３.０５；Ｈ，７.４７；Ｎ，１１.３１。 実施例９ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ４−［４−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン 実施例２に記載したように、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における４ −（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１.０ｇ、５.０ミリモ ル）、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−ブロ モ−２−フェニル−ブタン−１−オン（１.６ｇ、４.７６ミリモル）、ジイソプ ロピルエチルアミン（０.９ｇ、７.０ミリモル）およびヨウ化カリウム（０.８ ｇ、５.０ミリモル）から、表題化合物を調製して、０.８７ｇの表題生成物を塩 酸塩・水和物として得た。融点１４０〜１４７℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４.４６；Ｈ，７.８１；Ｎ，１１.１４。 実測値：Ｃ，６４.３２；Ｈ，７.９１；Ｎ，１０.６４。 実施例１０ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ２−フェニル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン 実施例２に記載したように、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における４ −（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０.９ｇ、 ３.９ミリモル）、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル ）−４−クロロ−２−フェニル−ブタン−１−オン（１.６ｇ、５.５０ミリモル ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.７ｇ、５.４ミリモル）およびヨウ 化カリウム（０.８ｇ、４.８ミリモル）から、表題化合物を調製して、０.９８ ｇの表題生成物を１.７５塩酸塩として得た。融点１０８〜１１８℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ・１.７５ＨＣｌとして） 計算値：Ｃ，５８.９２；Ｈ，６.３６；Ｎ，１０.１８。 実測値：Ｃ，５８.８７；Ｈ，６.４９；Ｎ，１０.０４。 実施例１１ １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）− ２−フェニル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）− ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オン 実施例２に記載したように、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における４ −（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０.９ｇ、 ３.９ミリモル）、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル ）−４−クロロ−２−フェニル−ブタン−１−オン（１.６ｇ、５.５０ミリモル ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.７ｇ、５.４ミリモル）およびヨウ化カリ ウム（０.８ｇ、４.８ミリモル）から、表題化合物を調製して、０.４７ｇの表 題生成物を塩酸塩・０.３水和物、固形発泡体として得た。融点８５〜１２０℃ （分解）。 元素分析の結果（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・０.３Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６１.３７；Ｈ，６.６０；Ｎ，１０.６０。 実測値：Ｃ，６１.５０；Ｈ，７.０１；Ｎ，１０.４７。 実施例１２ ４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］− ２−フェニル−１（１，３，３−トリメチル− ６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）−ブタン−１−オン 塩化メチレン（１０ｍＬ）中における４−［４−（２−メトキシフェニル）ピ ペラジン−１−イル］−２−フェニルブタン酸（１.７０ｇ、５.０ミリモル）、 １，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタン（０.７ ７ｇ、５.０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩（０.９６ｇ、５.０ミリモル）およびトリエチルアミン（０. ５５ｇ、５.０ミリモル）の混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。この混合物 を１Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×７５ｍＬ） で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍ Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、 粗生成物を得た。この材料をエーテル（１００ｍＬ）中における１.１当量の１ Ｎ塩化水素で処理して、１.１５ｇの表題化合物を塩酸塩・１.５水和物として得 た。融点１１０〜１４５℃（分解）。 元素分析の結果（Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・１.５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６７.３１；Ｈ，８.５６；Ｎ，７.６０。 実測値：Ｃ，６６.９４；Ｈ，８.４８；Ｎ，７.６３。 実施例１３ １−（３−アザ−ビシクロ［３．２．１］ノナ−３−イル）− ４−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における４−（５−フルオロ−２−メト キシ−フェニル）−ピペラジン（２.１ｇ、１０.０ミリモル）、１−（３−アザ −ビシクロ［３．２．１］ノナ−３−イル）−４−ブロモ−２−フェニル−ブタ ン−１−オン（３.５ｇ、１０.０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１ .４０ｇ、１１.０ミリモル）およびヨウ化カリウム（１.６６ｇ、１０.０ミリモ ル）から、表題化合物を調製して、精製した塩基性中間体をエーテル中における １.１当量の塩化水素で処理して、２.５ｇの表題生成物を塩酸塩・１.２５水和 物として得た。融点１０５〜１１２℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₈ＦＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・１.２５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４.６７；Ｈ，７.７７；Ｎ，７.８０。 実測値：Ｃ，６４.７４；Ｈ，７.６６；Ｎ，７.５６。 実施例１４ １−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）− ４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］− ２−フェニルブタン−１−オン 無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中における４−ピペラジノインドール （１.０３ｇ、５.１ミリモル）、１−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ− ３−イル）−４−クロロ−２−フェニル−ブタン−１−オン（１.４４ｇ、４.７ ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.６６ｇ、０.８９ｍＬ、５. １ミリモル）の混合物を８０℃で１時間加熱撹拌した。ジメチルホルムアミドを 減圧下で除去し、褐色の残渣を希塩酸に溶解し、エーテルで洗浄し、炭酸カリウ ム溶液で塩基性にし、油状物をジクロロメタン中に抽出し、（ＭｇＳＯ₄で）乾 燥させ、減圧下でエバポレートして、褐色の油状物を得た。この油状物をアルミ ナによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して、１ .３ｇの油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素のエーテル 溶液を添加すると、表題化合物が塩酸塩１.２５ｇとして沈澱した。融点１７５ 〜１７９.５℃。 元素分析の結果（Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６４.４；Ｈ，７.４；Ｎ，９.９％。 計算値：Ｃ，６４.１；Ｈ，７.５４；Ｎ，１０.０％。 実施例１５ １−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）− ４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］− ２−フェニル］−ブタン−１−オン ジクロロメタン中における４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン− １−イル］−２−フェニルブタン酸（１.７７ｇ、５.０ミリモル）、ジシクロヘ キシルカルボジイミド（１.０３ｇ、５.０ミリモル）、３−アザビシクロ［３． ２．２］ノナン塩酸塩（８０８ｍｇ、５.０ミリモル）およびトリエチルアミン （０.７５ｍＬ、０.５５ｇ、５.４ミリモル）の混合物を周囲温度で１８時間撹 拌した。この反応混合物を濾過し、沈澱物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で 洗浄した。減圧下で濃縮して、黄色の発泡体を得た。これをシリカによるクロマ トグラフィー（酢酸エチルを溶離液として使用）に付して、無色のガム質（１. ８３ｇ）を得た。塩酸塩は、塩化水素のエーテル溶液を用いて酢酸エチル溶液か ら沈澱させることによって、１.６２ｇを得た。融点１９４〜１９８℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして） 実測値：Ｃ，６４.０；Ｈ，７.９；Ｎ，７.９％。 計算値：Ｃ，６４.１；Ｈ，７.８；Ｎ，７.７％。 実施例１６ （ａ）１−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール− ２−イル）−４−クロロ−２−フェニル−ブタン−１−オン ４−ブロモ−２−フェニルブタン酸（４.８６ｇ、０.０２モル）、ジメチルホ ルムアミド（.０５ｍＬ）、および塩化チオニル（２.２ｍＬ、０.０３モル）を 、窒素下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で２.５時間還流した。この反応物を エバポレートした。残渣をベンゼンと共に３回エバポレートした後、ジエチルエ ーテル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷で冷却し、ジイソプロピルエチル アミン（２.６ｇ、０.０２モル）および１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ ドロインドール（２.４６ｇ、０.０２モル）を添加した。２時間後、反応は本質 的に完結した（ＴＬＣユニプレート（uniplate）／ＥｔＡｃ）。この溶液の半分 を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ た。この溶液をエバポレートした。収量２.７ｇ、８９％。この油状物をシリカ ゲル（１００ｍＬ）によるドライカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル で溶出させた。収量２.４ｇ（６８.９％） （ｂ）１−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２ −イル）−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２− フェニルブタン−１−オン 実施例１６（ａ）のクロロアミド生成物（.０１モル）のエーテル溶液の半分 をＤＭＦ（７５ｍＬ）で希釈し、エーテルをエバポレートし、２−メトキシフェ ニルピペラジン（１.９３ｇ、０.０１モル）およびジイソプロピルエチルアミン （１.７５ｍＬ、０.０１モル）を添加した。この混合物を室温で７２時間撹拌し た。水（７５ｍＬ）を添加し、この溶液を酢酸エチル（４×７５ｍＬ）で抽出し た。酢酸エチルを飽和ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥さ せた。収量４.４ｇ（９５.７％）。生成物をシリカ（４００ｍＬ）によるドライ カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出させることによって精製し た。収量２.５ｇ。アミンをジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エ チル（４.０ｍＬ）中の３.６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。この二塩酸塩を濾過し、 エーテルで洗浄し、真空中、室温で乾燥させて、表題生成物を二塩酸塩・０.５ 水和物として得た。収量１.８５ｇ、融点２０９〜２１１℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌ・¹/₂Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６４.３２；Ｈ，７.４５；Ｎ，７.７６。 実測値：Ｃ，６４.０４；Ｈ，７.４０；Ｎ，７.４４。 実施例１７ （ａ）１−（オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−ブロモ−２− フェニル−ブタン−１−オン ４−ブロモ−２−フェニルブタン酸（４.８６ｇ、０.０２モル）および塩化チ オニル（２.２ｍＬ、０.０３モル）を、窒素下、ジクロロメタン（１００ｍＬ） 中で３時間還流した。この溶液をエバポレートし、ベンゼンで３回フラッシュし た。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジエチ ルエーテル（５０ｍＬ）に溶解したオクタヒドロイソインドール（２.５ｇ、０. ０２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（３.５ｍＬ、０.０２モル）を添 加し、この反応物を室温で６０時間撹拌した。ＴＬＣ（ユニプレート／ＥｔＯＡ ｃ）は、本質的に反応が完結したことを示した。この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ₃ で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させた。溶媒をエバポレートすると、粗生成 物が残存した。収量６.４６ｇ。 （ｂ）４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（ オクタヒドロイソインドール−２−イル）−２−フェニル−ブタン−１−オン １−（オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−ブロモ−２−フェニ ル−ブタン−１−イル（３.２３ｇ、０.００９２モル）、ジイソプロピルエチル アミン（１.７５ｍＬ、０.０１モル）および２−メトキシフェニルピペラジン（ １.９３ｇ、０.０１モル）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、室温で４８時間撹拌した 。水（１００ｍＬ）を添加し、この溶液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し た。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させた。粗生成物 を２００ｍＬシリカによるドライカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エ チル−ヘキサン（１：１）で溶出させて、極性の低い不純物を除去した。生成物 は酢酸エチルで溶出した。収量１.８ｇ（３９％）。ガム質をアセトン（５０ｍ Ｌ）に溶解し、酢酸エチル中の３.７Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテル（ １００ｍＬ）の添加によって沈澱させて、表題化合物を二塩酸塩・水和物として 得た。収量１.４ｇ（２５％）；融点１９０〜１９３℃。 元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６３.０４；Ｈ，７.８４；Ｎ，７.６０。 実測値：Ｃ，６３.０１；Ｈ，７.７６；Ｎ，７.４８。 実施例１８ （＋）−（２Ｓ）−１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ− ８−イル）−４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタン−１−オン ラセミ化合物の塩基、１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８− イル）−４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］ −２−フェニル−ブタン−１−オン（実施例５を参照）から、実施例３のような 分取ＨＰＬＣによって、あるいは、キラル合成によって、表題化合物を分離して 、表題生成物を塩酸塩・０.５水和物として得る。融点２２７〜２３０℃（分解 ）。 元素分析の結果（Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９.３７；Ｈ，７.６３；Ｎ，１１.１６。 実測値：Ｃ，６９.４４；Ｈ，７.６８；Ｎ，１１.０９。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 223/14 Ｃ０７Ｄ 223/14 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 451/02 451/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クリフ，イアン・アンソニー イギリス、エスエル２・３アールエイ、バ ッキンガムシャー、ファーナム・コモン、 ワン・ピン・レイン、プライオリー・ビュ ー （番地の表示なし) (72)発明者 マンセル，ハワード・ランガム イギリス、エスエル１・７エイダブリュ ー、バッキンガムシャー、バーナム、レン ト・グリーン・レイン142番 (72)発明者 ウォード，テレンス・ジェイムズ イギリス、アールジー10・９エックスエイ チ、バークシャー、リーディング、ラスコ ンブ、キャッスル・エンド・ロード、ノー スベリー・コテイジーズ２番 (72)発明者 ネルソン，ジェイムズ・アルバート アメリカ合衆国18977ペンシルベニア州 ワシントン・クロッシング、デシジョン・ ウェイ・ウエスト７番 (72)発明者 シャー，アレッシュ・シャンティラル アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 クランベリー、キングレット・ドライ ブ・ノース３番 (72)発明者 カンゼルバーガー，ミラ・アナ アメリカ合衆国08852ニュージャージー州 モンマス・ジャンクション、ワイルドウ ッド・コート3604番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｘは−ＣＲ²＝ＣＲ²−または−（ＣＲ²）_q−を表し； ｍは０、１または２を表し；ｎは０、１または２を表し；ｐは０、１、２また は３を表し；ｑは０、１、２または３を表し； Ａは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてもよい 炭素原子数１または２のアルキレン鎖であり； Ｒは単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり； Ｒ¹はアリールまたはアリール（低級）アルキル基であり； 各Ｒ²は独立して水素または低級アルキルである］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である化合物。 ２． が、（ｉ） または （ii） または（iii）式： ［式中、ｐは２または３であり、ｑは０、１、２、３である］ で示される基、 または（iv） を表す請求項１記載の化合物。 ３．Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒが２−（低級アルコキシ）フェニル、ピリジル、またはインドリルであ る請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。 ５．１−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−［４ −（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブタ ン−１−オンまたは １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−［４−（ ５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェ ニル−ブタン−１−オンまたは １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−［４−（ １Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−ブ タン−１−オンまたは １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−［４−（ ２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］ −２−フェニル−ブタン−１−オンまたは １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−フェニル −４−［４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１− オンまたは １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−４−［４−（ ３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル −ブタン−１−オンまたは １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−フェニル −４−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン− １−イル］−ブタン−１−オンまたは １−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−２−フェニル −４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン− １−イル］−ブタン−１−オンまたは ４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェ ニル−１（１，３，３−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ −６−イル）−ブタン−１−オンまたは １−（３−アザ−ビシクロ［３．２．１］ノナ−３−イル）−４−［４−（５ −フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニ ル−ブタン−１−オンまたは １−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−４−［４−（１ Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニルブタン− １−オンまたは １−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−４−［４−（２− メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニル］−ブタン−１−オ ンまたは １−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル ）−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニ ルブタン−１−オンまたは ４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−１−（オクタ ヒドロイソインドール−２−イル）−２−フェニルブタン−１−オンまたは その医薬上許容される塩 である請求項１記載の化合物。 ６．（ａ）式： ［式中、Ｒは請求項１と同意義である］ で示される化合物を、基： ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は請求項１と同意義である］ を与えるアルキル化剤でアルキル化すること、または （ｂ）式： ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐおよびＲ²は請求項１と同意義である］ で示されるアミンを、式： ［式中、Ａ、ＲおよびＲ¹は請求項１と同意義である］ で示される酸またはそのアシル化誘導体でアシル化すること、または （ｃ）請求項１記載の塩基をその医薬上許容される塩に変換するか、もしくは 医薬上許容される塩をその遊離塩基に変換すること、 からなる請求項１記載の化合物を製造する方法。 ７．式（II）で示される化合物を、式： ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は請求項１と同意義であり、Ｚは脱 離基である］ で示されるアルキル化剤でアルキル化すること、または 式（II）で示される化合物を、式： ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ¹およびＲ²は請求項１と同意義である］ で示される不飽和化合物で、マイケル反応によってアルキル化すること、または 式（II）で示される化合物を、還元剤の存在下で、それを式（VI）： ［式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ＡおよびＲ¹は請求項１と同意義であり、Ｂは直接結 合または所望により１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよいメ チレン基である］ で示されるアルデヒドと縮合させることによってアルキル化すること、 からなる請求項６記載の方法。 ８．医薬上許容される担体と組み合わせた請求項１〜５のいずれか１項記載の 化合物からなる医薬組成物。 ９．医薬品として用いるための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 １０．５−ＨＴ_1A拮抗薬として用いるための請求項１〜５のいずれか１項記載 の化合物。 １１．哺乳動物における不安を治療する方法であって、該哺乳動物に請求項１ 〜５のいずれか１項記載の化合物を有効量で投与することからなる方法。