CN1158615A - 作为5-ht1a拮抗剂的双环甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

式(I)的双环甲酰胺衍生物和其药学上可接受的酸加成盐是5-HT1A结合剂，特别是用作5-HT1A拮抗剂，例如可用作抗焦虑药。式中X表示-CR2=CR2-或-CR)2 q-；m表示0、1、或2；n表示0，1或2；p表示0、1、2或3和q表示0、1、2或3；A表示被一个或多个低级烷基基团任选取代的、具有1或2个碳原子亚烷基链；R是单或双环芳基或杂芳基基团；R1是芳基或芳基(低级)烷基基团；以及每个R2独立的是氢或低级烷基基团。

Description

作为5-HT1A拮抗剂的双环甲酰胺
本发明涉及新的双环甲酰胺衍生物，它们的制备方法，它们的应用和涉及含有它们的药物组合物。本发明新的化合物通过与5-HT受体结合(在下文更详细地说明)而作用于中枢神经系统，因此可被用作治疗人和其它哺乳动物的药物。
本发明新的化合物是下述通式的化合物和其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A9519520700071
式I中
X表示-CR2＝CR2-或-(CR2)q-；
m表示0、1或2；n表示0、1或2；p表示0、1、2或3和q表示0、1、2或3；
A表示被一个或多个低级烷基基团任选取代的，具有1或2个碳原子亚烷基链；
R是单或双环芳基或杂芳基基团；
R1是芳基或芳基(低级)烷基基团；
以及每个R2独立的是氢或低级烷基。
本文所用的术语“低级”是指含有1-6个碳原子的基团，优选的此类基团含有1-4个碳原子。“低级烷基”的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和异戊基。
本文所用的“芳基”是指具有6-10个碳原子的芳香族基团(例如苯基或萘基)，它们可被一个或多个取代基任选取代。优选的取代基是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、卤素、卤代(低级)烷基(如三氟甲基)、羟基、腈、(低级)烷基羰基、(低级)烷氧基羰基、氨基、(低级)烷基氨基、二(低级)烷基氨基、氨基羰基、(低级)烷基氨基羰基、二(低级)烷基氨基羰基、硝基、-CHO或硫代(低级)烷基取代基。在芳香环上的二个取代基可以连接在一起形成另一个环系。例如R可以是任选取代的四氢萘基基团(如5-(1，2，3，4-四氢化萘)基5-tetra linyl)或下式的含氧双环基团：
Figure A9519520700081
其中含有氧原子的杂环环共有5-7个环节，所述的杂环环是非芳香族的并且除了所述的氧原子以外还任选地含有一个或多个杂环节(如O，N和S)，以及含氧双环基团任选的被一个或多个取代基所取代，如被上文提及的、与“芳基”相关的取代基所取代。优选的此类含氧双环基团是8-苯并二氢呋喃基(8-chromanyl)或选择取代的下式基团：
Figure A9519520700082
术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(如氧原子、氮原子、硫原子)的，以及可被一个或多个取代基任选取代的芳基基团。适当的取代基的实例是上文与“芳基”相关的基团。例如杂芳基基团可含有多达12个环原子。例如杂芳基基团可以是含有5-7个环原子的单环基团，或者是含有8-12个环原子的双环基团。优选的杂环含有一个或二个选自氮、氧和硫的杂原子。
当R是杂芳基时，优选的是任选取代的嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、任选取代的吡啶基(如吡啶-2-基)、任择取代的吲哚基(特别是吲哚-4-基或吲哚-7-基)、任择取代的吡嗪基(特别是2-吡嗪基)、任选取代的喹啉基或异喹啉基(特别是1-异喹啉基)或任选取代的苯并呋喃基(特别是4-或7-苯并呋喃基)，其中的任选取代基是上文与芳基相关的取代基。
优选的式I化合物具有下面的特征性基团，或者是单独的，或者是以任何可能的结合形式：
(a)下述环系
Figure A9519520700091
表示(i)
Figure A9519520700092
或(ii)
Figure A9519520700093
或(iii)下式基团
Figure A9519520700094
其中p是2或3，q是0、1、2或3，例如下式基团
Figure A9519520700095
或(iv)
(b)Ais-CH2CH2-
(c)R是任选取代的苯基基团，如2-(低级)烷氧基苯基(例如2-甲氧基苯基)，任选取代的吡啶基基团或任选取代的吲哚基基团(如任选取代的吲哚-4-基基团)，和
(d)R1是取代的或未取代的的苯基。
本发明化合物可以由已知的起始物或可用常规方法制备的起始原料以本领域已知的方法制备。一种方法包括将下式化合物(其中R如上文定义)
Figure A9519520700102
用提供了下式基团的烷基化试剂烷基化
Figure A9519520700103
(其中X，m，n，p，A，R1和R2如上文定义)。烷基化试剂例如可以是下式化合物其中m，n，p，q，A，R1和R2如上文定义和Z是离去基团如卤素或是烷基-或芳基-磺酰氧基基团。另外，要制备其中-A-是-CH2-的化合物，烷基化试剂可以是下式的不饱和化合物
Figure A9519520700111
(其中X，m，n，p，A，R1和R2如上文定义)，以及使式(V)化合物与式(II)的哌嗪进行Michael反应。
烷基化反应也可以通过使下式的醛与式(II)的哌嗪进行缩合来实现，(其中X，m，n，p，A和R1如上文定义，B是直接键或是由一个或二个低级烷基任选取代的亚甲基)。此缩合反应可以用还原剂如三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠来完成。
在制备本发明化合物的另一方法中，将下式的胺(其中X，m，n，p和R2如上文定义)用下式的酸进行酰化
(其中A，R和R1如上文定义)，或者用其酰化衍生物进行酰化。酰化衍生物的实例包括酰卤(如酰氯)、叠氮化物、酸酐、咪唑烷(imidazolides)(如由羰基二咪唑得到)、活性酯或由羰基二咪唑如二烷基羰基二咪唑，特别是二环己基羰基二咪唑得到的O-酰基脲。优选的胺是通过使用偶合剂如1，1’-羰基二咪唑、氯甲酸异丁基酯或氯代二苯膦偶合的。
用上述方法可以得到的以游离碱形式或酸加成盐形式的本发明化合物。如果得到的本发明化合物是酸加成盐，碱化此酸加成盐的溶液可以得到其游离碱。反过来，如果该方法的产物是游离碱，按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法通过把此游离碱溶于适当的有机溶剂并用酸处理该溶液可以得到的酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。
酸加成盐的实例是与无机和有机酸形成的盐，如与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、乳酸、甲磺酸、丙二酸、对甲苯磺酸、草酸和琥珀酸形成的盐。
本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此这些化合物可以不同的立体异构体形式存在。所有的立体异构体均包括在本发明之内。化合物可以是，例如外消旋体或光学活性的形式。由外消旋体的拆分或由不对称合成可以得到光学活性的形式。
本发明化合物具有药物活性。具体的说，它们通过与5-HT受体，特别是5-HT1A型受体结合作用于中枢神经系统。一般来说，本发明化合物选择结合于5-HT1A型受体的量比结合于其它受体如α1受体的量更大。本发明化合物可用于治疗CNS疾病，例如哺乳动物，特别是人的焦虑，也可以用作抗抑郁剂、抗精神病药(如用于治疗精神分裂症、妄想症和躁狂抑郁症)高血压药和作为调节睡眠/醒循环、进食行为和/或性功能的药剂和作为提高识别的药剂。
按照B S Alexander和M D Wood，，J.Pharm. Pharmacol.，1988，40，888-891的方法试验在大鼠海马膜匀浆中本发明化合物的5-HT1A受体结合活性。本发明某些有代表性的化合物的试验结果如下：
化合物5-HT1A结合(IC50)
实施例13.3nM
实施例21.48nM
实施例53.73nM
实施例83.5nM
实施例10 17.9nM
实施例14 1.96nM
实施例15 0.58nM
实施例16 4.46nM
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物含有与药学上可接受的载体结合的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。本领域已知的任何适当的载体都可以用于制备此药物组合物。在这些组合物中载体通常是固体或液体，或是固体和液体的混合物。
固体形式的组合物包括粉剂、片剂、胶囊、(例如硬或软明胶胶囊)、栓剂和阴道栓。固体载体例如可以是一种或多种用作香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压制辅剂、黏合剂、或片剂-崩解剂的物质；也可以是胶囊装填材料。在粉剂中载体是精细分散的固体，它与精细分散的活性组分形成混合物。在片剂中，活性组分与具有压片所必须的性能的载体以一定的比例混合并压制成需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有高达99％，例如0.03-99％，优选1-80％的活性组分。适当的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石蜡和离子交换树脂。
本文把术语“组合物”扩展到包括活性组分与作为载体的胶囊装填材料一起形成其结合方式是由载体包围活性组分(有或没有其它活性组分)的胶囊剂。类似的，扁胶囊也包括在内。
液体形式的组合物包括，例如溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆、酏剂、和压制的组合物。例如，活性组分可以溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体中可含有其它适当的药物添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳定剂、或渗透压调节剂。适用于口服和非经肠道给药的液体载体包括水、(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠的溶液)、醇(如甘油和二醇类)以及它们的衍生物，和油(如精馏的椰子油和花生油)。对非经肠道给药而言，载体还可以是油性酯如油酸乙酯和十四碳酸异丙基酯。无菌液体载体用于非经肠道给药的无菌液体形式的组合物。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可用于例如肌内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液还可以用于静脉内给药。当混合物是口服活性时可以液体或固体组合物的形式经口服给药。
优选的药物组合物是单位剂量形式，如片剂或胶囊。在此形式中组合物再次分成含有适当活性组分单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、药瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的扁胶囊。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或可以是适当数量的包装形式的上述组合物。在单位剂量形式的组合物中，活性组分的含量可以根据特殊的需要和活性组分的活性在由0.5mg或更少至750mg或更多之间变化或调节。
下面的实施例说明了本发明。
实施例1
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
将4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丁酸(4.0g，11.3mmol)、去甲基莨菪烷(desmethyltropane)(1.7g，15.3mmol，由莨菪烷起始用R.A.Olofson.，J.Org.Chem.，1984，49(11)2081中所述方法制备，把O-乙酰基莨菪烷转化为O-乙酰基去甲基莨菪烷)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(2.2g，11.3mmol)和三乙胺(19.8mmol)于二氯甲烷(25ml)中的混合物在室温下搅拌48小时。把混合物倾入1N氢氧化钠(100ml)并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到粗产物。此物料用柱色谱纯化(硅胶，以含1％氨水的乙酸乙酯为洗脱液)，接着用含1.1当量1N盐酸的乙醚处理得到2.5g标题化合物的氢氯化物半水合物，m.p.225-228℃(分解)。
元素分析：C28H37N3O2·HCl·0.5H2O
计算值：  C，68.20；H，7.97；N，8.52.
测定值：  C，68.54；H，7.72；N，8.35.
实施例2
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
将4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(2.1g，10.0mmol，用USP4,585,773公开的方法制备)、1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(3.40g，10.0mmol，)、二异丙基乙胺(1.4g，11.0mmol)和碘化钾(1.66g，10.0mmol)于二甲基甲酰胺(35ml)中的混合物在80℃加热5小时。冷却至室温后把混合物倾入水(100ml)并用乙酸乙酯萃取(2×300ml)。合并的乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到粗产物。此物料用柱色谱纯化(硅胶，以含2％甲醇的乙酸乙酯为洗脱液)，接着用含1.1当量1N盐酸的乙醚处理得到1.3g标题化合物的氢氯化物1/4水合物，m.p.203-206℃。
元素分析：C28H36FN3O2·HCl·0.25H2O
计算值：C，66.39；H，7.46；N，8.29.
测定值：C，66.18；H，7.46；N，8.07.
实施例3
(+)-(2S)-1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由外消旋碱，1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(见实施例2)采用制备HPLC(Chiralpak，10μ，4.6×250mm，1∶1乙酸乙酯∶乙醇，保留时间8.865分钟)分离标题化合物，和得到的对映体用含1.1当量1N盐酸的乙醚处理得到0.097g产物，为氢氯化物，m.p.160-162℃，[α]D 25＝+14.97(DMSO)。
元素分析：C28H36FN3O2·HCl
计算值：C，66.98；H，7.43；N，8.37.
测定值：C，67.09；H，7.61；N，8.35.
实施例4
(+)-(2R)-1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由外消旋碱，1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(见实施例2)采用实施例3所述的制备HPLC(保留时间9.894分钟)分离标题化合物，和纯碱对映体用含1.1当量1N盐酸的乙醚处理得到0.170g产物，为氢氯化物0.6水合物，m.p.170-172℃，[α]D 25＝-27.91(DMSO)。
元素分析：C28H36FN3O2·HCl·0.6H2O
计算值：C，65.67；H，7.51；N，8.19.
测定值：C，65.80；H，7.95；N，8.01.
实施例5
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(1.0g，4.97mmol)、1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，4.97mmol，)、二异丙基乙胺(0.65g，4.97mmol)和碘化钾(0.83g，4.97mmol)于二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物，按照实施例2所述的方法得到0.6g标题化合物的氢氯化物0.75水合物，m.p.150-170℃。
元素分析：C29H36N4O·HCl·0.75H2O
计算值：C，68.76；H，7.66；N，11.06.
测定值：C，68.59；H，7.74；N，11.00.
实施例6
(-)-(2R)-1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由外消旋碱，1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(见实施例5)采用实施例3所述的制备HPLC或手性合成的方法制备标题产物，为氢氯化物1.6水合物，m.p.160-240℃(分解)。
元素分析：C29H36N4O·HCl·1.6H2O
计算值：C，66.74；H，7.76；N，10.73.
测定值：C，67.02；H，7.74；N，10.33.
实施例7
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-5-氟甲基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由4-(2-甲氧基-5-氟甲基-苯基)哌嗪(0.7g，2.3mmol，按照实施例2所述方法制备)、1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(0.7g，2.3mmol，)、二异丙基乙胺(0.4g，3.0mmol)和碘化钾(0.5g，3.0mmol)于二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物，按照实施例2所述的方法制备标题化合物，得到0.8g标题产物，为氢氯化物半水合物，m.p.198-199℃。
元素分析：C29H36F3N3O2·HCl·0.5H2O
计算值：C，62.08；H，6.83；N，7.49.
测定值：C，62.26；H，6.56；N，7.40.
实施例8
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮
由4-(吡啶-2-基)哌嗪(1.0g，6.0mmol)、1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，4.76mol，)、二异丙基乙胺(0.9g，7.0mmol)和碘化钾(0.8g，5.0mmol)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物，按照实施例2所述的方法制备标题化合物，得到1.1g产物，为二氢氯化物，m.p.196-236℃。
元素分析：C26H34N4O·2HCl
计算值：C，63.54；H，7.38；N，11.40.
测定值：C，63.05；H，7.47；N，11.31.
实施例9
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)哌嗪(1.0g，5.0mmol)、1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，4.76mol，)、二异丙基乙胺(0.9g，7.0mmol)和碘化钾(0.8g，5.0mmol)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物，按照实施例2所述的方法制备标题化合物，得到0.87g产物，为氢氯化物水合物，m.p.140-147℃。
元素分析：C27H36N4O2·HCl·H2O
计算值：C，64.46；H，7.81；N，11.14.
测定值：C，64.32；H，7.91；N，10.64.
实施例10
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮
由4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪(0.9g，3.9mmol)、1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，5.50mol，)、二异丙基乙胺(0.7g，5.4mmol)和碘化钾(0.8g，4.8mmol)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物，按照实施例2所述的方法制备标题化合物，得到0.98g产物，为1.75氢氯化物，m.p.108-118℃。
元素分析：C27H33N4O·1.75HCl
计算值：C，58.92；H，6.36；N，10.18.
测定值：C，58.87；H，6.49；N，10.04.
实施例11
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮
由4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪(0.9g，3.9mmol)、1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.6g，5.50mol，)、二异丙基乙胺(0.7g，5.4mmol)和碘化钾(0.8g，4.8mmol)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物，按照实施例2所述的方法制备标题化合物，得到0.47g标题产物，为氢氯化物0.3水合物，m.p.85-120℃(分解)。
元素分析：C27H33N4O·HCl·0.3H2O
计算值：C，61.37；H，6.60；N，10.60.
测定值：C，61.50；H，7.01；N，10.47.
实施例12
4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-1-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-基)-丁-1-酮
将4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丁酸(1.70g，5.0mmol)、1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(0.77g，5.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(0.96g，5.0mmol)和三乙胺(0.55g，5.0mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温搅拌48小时。把混合物倾入1N氢氧化钠(75ml)并用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。合并的乙酸乙酯层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到粗产物。此物料用含1.1当量的1N盐酸的乙醚溶液(100ml)处理得到1.15g标题化合物的氢氯化物1.5水合物，m.p.110-145℃。
元素分析：C31H43N3O2·HCl·1.5H2O
计算值：C，67.31；H，8.56；N，7.60.
测定值：C，66.94；H，8.48；N，7.63.
实施例13
1-(3-氮杂-双环[3.2.1]壬-3-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯-2-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌嗪(2.1g，10.0mmol)、1-(3-氮杂-双环[3.2.1]壬-3-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(3.5g，10.0mol，)、二异丙基乙胺(1.4g，11.0mmol)和碘化钾(1.66g，10.0mmol)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物制备标题化合物，并用含1.1当量盐酸的乙醚溶液处理纯碱中间体得到2.5g标题产物，为氢氯化物1.25水合物，m.p.105-112℃。
元素分析：C29H38FN3O2·HCl·1.25H2O
计算值：C，64.67；H，7.77；N，7.80.
测定值：C，64.74；H，7.66；N，7.56.
实施例14
1-(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
将4-哌嗪基吲哚酸(1.03g，5.1mmol)、1-(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮(1.44g，4.7mmol)和二异丙基乙胺(0.66g，0.89ml，5.1mmol)于无水二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在80℃加热1小时。减压下去除二甲基甲酰胺，把棕色的残余物溶于稀盐酸，用乙醚洗涤，用碳酸钾溶液碱化，用二氯甲烷萃取油，用硫酸镁干燥和减压蒸发得到棕色油。该油经氧化铝色谱纯化(30％乙酸乙酯己烷溶液)得到1.3g油。此油乙酸乙酯溶液中加入醚化的盐酸溶液沉淀出1.25g标题化合物的盐酸盐，m.p.175-179.5℃.
元素分析：C30H38N4O·0.2HCl·H2O
计算值：C，64.4；H，7.4；N，9.9％.
测定值：C，64.1；H，7.54；N，10.0％.
实施例15
1-(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
将4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丁酸(1.77g，5.0mmol)、二环己基碳化二亚胺(1.03g，5.0mmol)、3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷氢氯化物(808mg，5.0mmol)和三乙胺(0.75ml，0.55g，5.4mmol)于二氯甲烷中的混合物在室温搅拌18小时。把反应混合物过滤，沉淀物用二氯甲烷(2×10ml)洗涤，减压浓缩得到黄色泡末，将经器硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯作洗脱液得到无色胶体(1.83g)，用醚化的盐酸溶液沉淀乙酸乙酯溶液得到1.62g产品，m.p.194-198℃。
元素分析：C29H39N3O2·2HCl·0.5H2O
计算值：C，64.0；H，7.9；N，7.9％.
测定值：C，64.1；H，7.8；N，7.7％.
实施例16
(a)1-(1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基)-4-氯-2-苯基-丁-1-酮
在氮气氛中将4-溴-2-苯基丁酸(4.86g，0.02mol)、二甲基甲酰胺(0.5ml)和亚硫酰氯(2.2ml，0.03mol)在二氯甲烷(50ml)中在氮气氛下回流2.5小时。蒸发反应物，残余物用苯蒸发三次，然后溶于乙醚(50ml)之中。溶液用冰冷却，加入二异丙基乙胺(2.6g，0.02mol)和1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚(2.46g，0.02mol)，2小时基本可完成反应(TLC，Uniplate/乙酸乙酯)。二分之一的溶液用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶液后得到2.7g，产率89％。该油用无水硅胶(100ml)柱色谱纯化并用乙酸乙酯洗脱，产率2.4g(68.9％)。
(b)1-(1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
把二分之一的实施例16(a)的氯代酰胺产品(0.01mol)用DMF(75ml)稀释，蒸出乙醚，加入2-甲氧基苯基哌嗪(1.93g，0.01mol)和二异丙基乙胺(1.75g，0.01mol)，混合物于室温下搅拌72小时。加水(75ml)，溶液用乙酸乙酯萃取(4×75ml)，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。得到4.4g(95.7％)。此产物用无水硅胶柱(400ml)色谱纯化并用乙酸乙酯洗脱，产率2.5g。将此胺溶于乙醚(100ml)，用3.6N HCL的乙酸乙酯溶液(4.0ml)酸化。过滤出二氢氯化物，用乙醚洗涤，于室温下真空干燥得到标题产物，为二氢氯化物半水合物，产率1.85g，m.p.209-211℃。
元素分析：C29H37N3O2·2HCl·1/2H2O
计算值：C，64.32；H，7.45；N，7.76.
测定值：C，64.04；H，7.40；N，7.44.
实施例17
(a)1-(八氢异吲哚-2-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮
在氮气氛中将4-溴-2-苯基丁酸(4.86g，0.02mol)和亚硫酰氯(2.2ml，0.03mol)在二氯甲烷(100ml)中回流3小时。蒸发溶液和用苯冲洗三次，把残余物溶于乙醚(50ml)和用冰浴冷却，加入溶于乙醚(50ml)的八氢异吲哚(2.5g，0.02mol)和二异丙基乙胺(3.5g，0.02mol)，反应物在室温搅拌60分钟，TLC(Uniplate/乙酸乙酯)说明反应基本完成。溶液用水和饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂后得到粗产物，产率6.46g。
(b)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(八氢异吲哚-2-基)-2-苯基-丁-1-酮
把1-(八氢异吲哚-2-基)-4-溴-2-苯基-丁-1-酮(3.23g，0.0092mol)、二异丙基乙胺(1.75g，0.01mol)和2-甲氧基苯基哌嗪(1.93g，0.01mol)在DMF(50ml)中于室温基48小时。加水(100ml)，溶液用乙酸乙酯萃取(4×50ml)，乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物用200ml无水硅胶柱色谱纯化并用乙酸乙酯-己烷(1∶1)以除去弱极性杂质。产物用乙酸乙酯洗脱，产率1.8g(39％)。将此胶体溶于丙酮(50ml)，用3.7N HCL的乙酸乙酯溶液酸化，加入乙醚(100ml)沉淀给出标题化合物，为二氢氯化物水合物，产率1.4g(25％)，m.p.190-193℃.
元素分析：C29H39N3O2·2HCl·H2O
计算值：C，63.04；H，7.84；N，7.60.
测定值：C，63.01；H，7.76；N，7.48.
实施例18
(+)-(2S)-1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮
由外消旋碱，1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮(见实施例5)，按照实施例3的制备HPLC或手性合成的方法制备标题化合物，得到的标题产物为氢氯化物半水合物，m.p.227-230℃(分解)。
元素分析：C29H36N4O·HCl·0.5H2O
计算值：C，69.37；H，7.63；N，11.61.
测定值：C，69.44；H，7.68；N，11.09.

Claims (11)

1.下述通式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9519520700021
其中
X表示-CR2＝CR2-或-(CR2)q-；
m表示0、1或2；n表示0、1或2；p表示0、1、2或3和q表示0、1、2或3；
A表示被一个或多个低级烷基基团任选取代的、具有1或2个碳原子亚烷基链；
R是单或双环芳基或杂芳基基团；
R1是芳基或芳基(低级)烷基基团；
以及每个R2独立的是氢或低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure A9519520700022
表示
Figure A9519520700023
或
Figure A9519520700031
或(iii)下式基团
Figure A9519520700032
其中p是2或3，q是0、1、2或3，或或(iv)
Figure A9519520700033
3.权利要求1或2的化合物，其中A表示-CH2-CH2-。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R是2-(低级烷氧基)苯基、吡啶基或吲哚基。
5.权利要求1的化合物，其中的化合物是：
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-4-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基-4-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或
1-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-苯基4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-丁-1-酮，或
4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-1-(1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-基)丁-1-酮，或
1-(3-氮杂-双环[3.2.1]壬-3-基)-2-苯基-4-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(3-氮杂-双环[3.2.2]壬-3-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
1-(1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基-丁-1-酮，或
4-[4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪-1-基]-1-(八氢异吲哚-2-基)-2-苯基-丁-1-酮。
6.制备权利要求1化合物的方法，该方法包括
(a)将下式化合物其中R如上文定义，用提供了下式基团的烷基化试剂烷基化
Figure A9519520700042
其中X，m，n，p，A，R1和R2如权利要求1定义，或
(b)将下式的胺
其中X，m，n，p和R2如权利要求1定义，用下式的酸或其酰化衍生物进行酰化其中A，R和R1如权利要求1定义，
或
(c)把权利要求1中的碱转化为其药学上可接受的盐，或者把药学上可接受的盐转化为其游离碱。
7.权利要求6的制备方法，该方法包括用下式的烷基化试剂把式(II)化合物烷基化其中m，n，p，q，A，R1和R2如权利要求1定义和Z是离去基团，
或用下式的不饱和化合物其中X，m，n，p，A，R1和R2如权利要求1定义，通过Michael反应式(II)化合物烷基化，
或在还原剂存在下，通过与式(VI)的醛进行缩合而使式(II)化合物烷基化，
Figure A9519520700062
其中X，m，n，p，A和R1如权利要求1定义，B是直接键或是由一个或二个低级烷基基团选择取代的亚甲基。
8.药物组合物，该组合物包括权利要求1-5中任意一项的化合物，并结合有药学上可接受的载体。
9.权利要求1-5中任意一项的化合物用作药物。
10.权利要求1-5中任意一项的化合物用作5-HT1A拮抗剂。
11.治疗哺乳动物焦虑的方法，该方法包括给所述的哺乳动物施用有效量的权利要求1-5中任意一项的化合物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
FR2756283A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
US5919802A (en) * 1997-12-05 1999-07-06 Princeton University Methods of preventing and/or treating temporal lobe epilepsy
ITMI20021327A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilpiperazine
US20040153119A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-05 Kusleika Richard S. Embolic filters with a distal loop or no loop

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3422092A (en) * 1966-02-18 1969-01-14 Upjohn Co 2 - carbamoyl - 2-azabicyclo(2.2.2)octanes,and 3 - carbamoyl - 3 - azabicyclo(3.2.2) nonanes
KR0173310B1 (ko) * 1989-04-22 1999-02-01 폴 에이 리쳐 피페라진 유도체
GB9022820D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

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AU692917B2 (en) 1998-06-18
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HUT77940A (hu) 1998-12-28
BR9508979A (pt) 1997-10-28
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ZA957449B (en) 1997-03-05
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WO1996009302A1 (en) 1996-03-28
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ATE215083T1 (de) 2002-04-15
IL115085A (en) 1999-06-20
JPH10505853A (ja) 1998-06-09
AU3350195A (en) 1996-04-09
TW424092B (en) 2001-03-01

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