CN1028103C - 哌啶基苯并咪唑类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的哌啶基苯并咪唑抗组胺剂及其制备方法。

Description

本发明涉及一种哌啶基苯并咪唑抗组胺剂。本发明还涉及治疗变应性疾病的方法。本发明的另一方面是涉及在合成该哌啶基苯并咪唑抗组胺剂中有用的中间体。本发明的又一方面是制备哌啶基苯并咪唑抗组胺剂的方法。本发明的最后一个方面是含有该哌啶基苯并咪唑抗组胺剂的药物组合物。
本发明研制出以如下通式表示的一类新的哌啶基苯并咪唑抗组胺剂及其药用酸加成盐：
Figure 891078371_IMG10
式1中Y代表CO或CHOH;m为整数1或2;R代表C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基或氢，x代表氢，COOR2（其中R2代表C1-4烷基）或通式如下的亚烷基苯基：
Figure 891078371_IMG11
式2中T代表CHOH，CO，O或是单键;R1代表C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基2，2-二甲基乙酸或氢;n是1-5的整数。
通式Ⅰ的化合物是一类组胺（H1）拮抗药。通式Ⅰ的某些化合物也是外周5-羟色胺5HTz拮抗药。通式Ⅰ化合物在治疗变应性疾病方面是有效的。
在本申请中所用术语的含义是：
a）卤素是指氟，氯或溴原子;
b）C1-4烷基是指含1-4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基;
c）C1-4烷氧基是指含1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基;
d）CO是指结构如下的羰基：
Figure 891078371_IMG12
e）CHOH是指羟亚甲基;
f）羟基是指取代基-OH;
g）-C6H5是指苯基;
h）2，2-二甲基乙酸是指如下取代基：
i）卤甲酸烷酯是指如下化合物，式中A是卤原子和R2是C1-4烷基：
Figure 891078371_IMG14
j）酮缩醇是指如下取代基：
Figure 891078371_IMG15
“药用酸加成盐”适用于通式Ⅰ代表的碱性化合物或其任一中间体的任何无毒的有机酸或无机酸的加成盐。形成适宜盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸，硫酸和磷酸以及酸式金属盐如磷酸单氢钠和硫酸氢钾。形成适宜盐的有机酸包括一元羧酸，二羧酸和三羧酸，例如乙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，对甲苯磺酸以及甲磺酸和2-羟基乙磺酸这样的磺酸。既可形成单酸盐也可形成二酸盐，这样的盐类可以是水合盐也可以基本上是无水形式。一般来说，这些化合物的酸加成盐在水中和各种亲水有机溶剂中有较大的溶解度，与其游离碱相比，一般有较高的熔点。
通式Ⅰ的某些化合物含有不对称中心。本申请中涉及的通式Ⅰ代表的任一化合物是指或者一种特定的旋光异构体或者对映体或非对映体的混合物。通过本技术领域已知的技术例如手征性固定相色谱法或者经形成手征性盐而拆分接着经选择性结晶而分离等，可以分离和回收特定的旋光异构体。
通式Ⅰ化合物中R不是氢的化合物可以有直至3个这样的取代基在指定的苯环上。这些取代基可以相同或不同。这些取代基可以在邻间或对位的任何位置上。在R1不是氢或叔丁基的那些化合物中，在指定的苯环上可以有直至3个取代基。这些取代基可以是相同的或不同的并可以在邻、间或对位的任一位置上。如果R1是叔丁基或其衍生物，那么，只能有一个这样的取代基在指定的苯环上并应在对位上。
优选的化合物包括Y代表CO，m是l和R是对一卤最好是氟的那些化合物。在X是亚烷基苯基衍生物的那些化合物中，优选的是T代表单键，n是l和R1是对一烷氧基的那些化合物。
通式Ⅰ化合物的说明性例子包括：
a）1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲酮;
b）1-〔（4-氟苯基）甲基〕-α-〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕-1H-苯并咪唑-2-甲醇;
c）α-〔1-〔4-〔4-（1，1-二甲基乙基）苯基〕-4-羟丁基〕-4-哌啶基〕-1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑-2-甲醇;
d）1-〔4-（1，1-二甲基乙基）苯基〕-4-〔4-〔〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕羰基〕-1-哌啶基〕-1-丁酮;和
e）〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕-4-哌啶基甲酮。
Y代表羰基（CO）和X代表COOR2或通式Ⅱ所示的亚烷基苯基衍生物（其中T或为O或为单键）的通式Ⅰ化合物可以通过通式Ⅲ所示的哌啶基衍生物与通式Ⅳ所示的苯并咪唑衍生物之间的酰化反应来制备：
Figure 891078371_IMG16
在通式Ⅲ中E代表C1-4烷基，X或是COOR2或是通式Ⅱ所示的亚烷基苯基衍生物（其中T为O或单键）。在通式Ⅳ中，R和m的定义同通式Ⅰ。
熟悉本技术的人们都清楚，最好是在通式Ⅲ的哌啶基衍生物上和通式Ⅳ的苯并咪唑衍生物上的非反应的取代基与最终产物上的那些取代基一致。
例如，如果所要的哌啶基苯并咪唑是〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲酮，那么，1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑应与1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕 -4-哌啶羧酸甲酯反应。
通式Ⅳ的苯并咪唑衍生物与通式Ⅲ的哌啶基衍生物之间的酰化反应以如下方式进行。
一般地，在约-90°-50°最好是约-78℃的温度下，通式Ⅳ的苯并咪唑衍生物的溶液与有机锂化合物例如正丁基锂混合约5-30分钟最好是约15分钟。每摩尔苯并咪唑衍生物约用1.0-1.1当量的有机锂化合物，最好是约等摩尔量的有机锂化合物。反应是在有机溶剂中进行，例如四氢呋喃。
然后，将通式Ⅲ的哌啶衍生物加于反应介质中并将反应介质从约-78℃温热至0°左右。哌啶衍生物与苯并咪唑衍生物最好是大约等摩尔量。任一反应试剂的微过量对反应是无害的。反应时间约为20分钟至5小时，大约30分钟较好。然后，加质子源例如饱和氯化铵水溶液或甲醇使反应停止。
通式Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物可通过本技术领域已知的技术获得，例如，加水之后用乙酸乙酯提取。有机相干燥和浓缩后，用常规技术再提纯。
哌啶基苯并咪唑可以通过本技术领域已知的技术提纯。例如，一种适合的技术是使上面所得的浓缩物经快速色谱提纯，有机溶剂如乙酸乙酯作洗脱剂。洗脱剂蒸发后所得产物用适当的溶剂如环乙烷重结晶。其它合适的溶剂系统对于熟悉该技术领域的人们来说是显然而知的。
X为亚烷基苯基衍生物（其中T是O或单键）的通式为Ⅲ的哌啶衍生物以下述方法制备。通式为Ⅴ的哌啶衍生物用通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生
Figure 891078371_IMG17
通式中E代表C1-4烷基，A代表卤原子，T为0或单键，R1和n的定义同通式Ⅱ。
熟悉本技术的人们都清楚，最好是在通式为Ⅴ的哌啶衍生物和通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生物上的非反应的取代基与最终产物上的取代基一致。例如，如果所要的通式为Ⅲ的哌啶中间体是1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶羧酸甲酯，那么，相应的反应剂是异哌啶甲酸甲酯和1-（2-卤乙基）-4-甲氧基苯。
N-烷基化反应可以通过本技术领域已知的技术完成。该N-烷基化反应通常在碱例如K2CO3，Na2CO3，NaHCO3，或KHCO3存在下进行。相对于每摩尔哌啶衍生物，典型地碱用量为约1当量至3当量。
通式Ⅴ的哌啶基衍生物和通式Ⅵ的亚烷基苯基衍生物的反应用量最好是等摩尔。不过，反应中任一反应剂的微过量对反应是无害的。反应最好在升温下进行。典型的反应在搅拌下于大约50-100℃下进行约30分钟-48小时。反应一般在有机溶剂如二甲基甲酰胺，乙腈，二甲基亚砜，苯和甲苯中进行。
通式为Ⅲ的哌啶衍生物可以通过本技术领域已知的技术获得和提纯。例如，在加水之后，用有机溶剂提取可以得到哌啶衍生物。所要的哌啶衍生物将被提取到有机相中。提纯哌啶衍生物是通过快速色谱以有机溶剂如乙酸乙酯或丙酮作洗脱剂，然后用溶剂体系如环己烷重结晶。其它适宜的提纯技术对于熟悉该技术领域的人们是显然清楚的。
X代表COOR2的一些通式为Ⅲ的哌啶衍生物是本技术领域已知的。这些化合物以及本技术领域还未知的那些化合物都可以通过本技术领域已知的一些方法来制备。
例如，在碱如K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3或三乙胺存在下，通式为Ⅴ的哌啶衍生物与卤代甲酸烷基酯反应。反应一般在搅拌下在大约0-100℃温度下进行大约30分钟-48小时。最好是在卤代甲酸烷基酯上的非反应的取代基与产物上的相一致。按照已知技术，以水处理并用有机溶剂提取，可以从反应混合物中得到哌啶衍生物。通过本技术领域已知技术如用适宜的溶剂系统重结晶或蒸馏可提纯产物。
通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物可以通过本技术领域已知的技术来制备。原料是通式为Ⅶ的苯并咪唑和通式为Ⅷ的亚烷基苯基衍生物：
Figure 891078371_IMG18
通式中m和R的定义同通式Ⅰ，A是卤原子。
通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物由通式为Ⅶ的苯并咪唑与通式为Ⅷ的苯衍生物经N-烷基化来制备。该N-烷基化反应可以利用本技术领域已知的技术和反应条件来进行。
在室温下一般使苯并咪唑衍生物与碱金属氢化物如氢化钠混合，搅拌约10分钟至约1小时。然后，加入苯衍生物并在室温下搅拌反应混合物约30分钟-48小时。典型的溶剂例如是二甲基甲酰胺。苯并咪唑衍生物和苯衍生物一般是等摩尔量，任一反应剂的微过量也是允许的。碱金属氢化物用量一般要过量10%摩尔。
通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物可以通过类似于前面N-烷基化反应中通式为Ⅲ的哌啶衍生物的方法得到。所得浓缩物可以用通常的提纯技术如蒸馏或重结晶来提纯。
Y代表CO和X代表氢或通式为Ⅱ的亚烷基苯基衍生物（其中T是CO，O或单键）的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物可以按以下多步方法来制备。
第一步是用通式为Ⅸ的哌啶衍生物烷基化前面提到的通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物。
Figure 891078371_IMG19
通式中Z是氨基保护基，例如叔-丁氧羰基（t-ROC）和E是C1-4烷基。
这样得到一种通式为Ⅹ的哌啶基苯并咪唑中间体。
Figure 891078371_IMG20
通式中Y代表羰基，Z是氨基保护基，m和R的定义同通式Ⅰ。
该烷基化反应以类似于以前所述通式为Ⅲ的哌啶衍生物和通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物之间的烷基化反应进行。通式为Ⅹ的中间体可以按类似于上面通式以Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物的技术获取和提纯。
然后通式为Ⅹ的哌啶基并苯咪唑中间体除去氨基保护基Z，就可以得到X代表氢的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物。利用本技术领域的已知技术可以完成脱氨基保护基。例如，如果氨基保护基是t-ROC取代基，那么用酸如三氟乙酸水解就可除去。
Ⅹ是亚烷基苯基衍生物（其中T是CO，O，或单键）的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物可以通过如下方法制备。首先，用上述方法除去氨基保护基。然后，通式为Ⅹ的脱保护的中间体（其中Z代表氢）用上述通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生物进行N-烷基化，这里T代表CO，O或单键。
该N-烷基化反应以类似于上述通式为Ⅴ的哌啶衍生物和通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生物之间的N-烷基化反应的方式进行。哌啶基苯并咪唑产物的获取和提纯方法与上述通式为Ⅰ的化合物的方法相同。
如同用通式Ⅲ和Ⅳ化合物讨论的合成方法那样，在原料中的不反应的取代基最好与最终产物中的一致。
例如，为了用这一方法制备〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲酮，将1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑与1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-哌啶二羧酸-4-甲酯反应，得到通式为Ⅹ的哌啶基苯并咪唑中间体，4-〔〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕羰基〕-1-哌啶羧酸-1，1-二甲基乙酯。除去氨基保护基之后，该中间体再与1-（2-溴乙基）-4-甲氧基苯反应，得到〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲酮。
制备通式为Ⅸ的哌啶衍生物的方法是本技术领域已知的。氨基保护基被加于上述通式为Ⅴ的哌啶衍生物上。例如，如果Z是叔-丁氧羰基取代基（t-BOC），那么，在碱存在下可通过异哌啶甲酸 烷基酯与草酸二叔丁酯反应制备。碱和反应剂一般约是等摩尔量。通式为Ⅸ的哌啶衍生物可通过本技术领域已知的技术例如是提取和蒸馏或重结晶方法获取和提纯。通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物的制备方法上面业已讨论过。通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生物及其制备方法是本技术领域已知的。
Y是羟基亚甲基和X是氢，COOR2或亚烷基苯基衍生物（其中T是O或单键）的通式为Ⅰ的哌啶衍生物可以按下述方法制备。
Y是羰基和X为上面规定的基团的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物的制备方法根据所要求的化合物而定。这可利用上面叙述过的方法完成。
该哌啶基苯并咪唑衍生物然后被还原，使羰基变成羟基亚甲基。在该哌啶基苯并咪唑衍生物上的非反应取代基应与所要最终产物上的一致，这对于熟悉本技术领域的人们来说是显然的。
例如，所要的化合物是1-〔（4-氟苯基）甲基〕-α-〔1-〔2-（4-甲氧苯基）乙基〕-4-哌啶基-1H-2-苯并咪唑甲醇。那么，首先按上述方法制备〔1-〔1-（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲酮。然后，还原该化合物，得到所要的羟基亚甲基化合物。
利用本技术领域的已知技术可以完成该还原反应。典型的方法是在乙醇存在下，该含羰基的苯并咪唑与硼氢化钠或硼氢化钾作用。基于哌啶基苯并咪唑的用量。该还原剂的用量一般为约1-4当量，最好是1-2当量。该还原反应在从室温至溶剂回流的温度下进行，最好是室温。
还原后的该哌啶基苯并咪唑可利用类似于前面通式Ⅰ的化合物中所用的方法获取和提纯。
另外，该还原反应可按本技术领域的已知技术在催化剂如铂、钌等存在下加氢来进行。
Y是羟亚甲基和X是亚烷基（其中T是羰基以及O或单键）的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物可以按下述方法制备。
首先，制备Y是羰基，X是氢，非反应取代基与最终产物一致的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物。这可按照上面叙述过的方法完成。
然后，该衍生物按上述方法还原。在按照上面通式为Ⅹ的中间体中所述方法获取和提纯后，该还原后的哌啶基苯并咪唑衍生物与通式为Ⅵ的其中T为CO，O或单键，非反应的取代基与最终产物上的一致的亚烷基苯基衍生物进行N-烷基化反应。该N-烷基化反应以类似于上述通式为Ⅴ的哌啶衍生物和通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生物之间的N-烷基化反应可完成。
X为亚烷基苯基衍生物而Y和T均为羟亚甲基的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物可按照以下方法制备。首先制备Y和T均为羰基而分子的其余部分结构上类似于所要化合物的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物。然后按上述方法还原此化合物得到所要的哌啶基苯并咪唑。最后，按上述制备其它通式Ⅰ化合物的方法得到并提纯还原后的哌啶基苯并咪唑产物。
Y为羰基和X为亚烷基苯基衍生物（其中T为羟亚甲基）的通式为Ⅰ的化合物可以按下述方法制备。
首先制备T为羟亚甲基的通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生物。在该分子的其它非反应的取代基与最终产物上的一致。这用本技术领域已知的技术可以办到。
下一步反应将适宜的保护基加到亚烷基苯基衍生物的羟基上。该反应是将亚烷基苯基衍生物与适度过量摩尔的硅烷化试剂如六甲基二甲硅烷，三甲氯硅或双-三甲基硅烷三氟乙酰胺作用。反应在室温下通过本技术领域的已知方法进行。该保护后的亚烷基苯基衍生物可通过本技术领域已知的方法获取并提纯。
然后，在保护后的亚烷基苯基衍生物和Y为羰基和X为氢而非反应的取代基与最终产物上的一致的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物之间进行N-烷基化反应。该N-烷基化反应可以按类似于上述通式为Ⅴ的哌啶衍生物和通式为Ⅵ亚烷基苯基衍生物之间的N-烷基化反应完成。
然后，从羟基上除去该硅烷保护基即可得到所要的通式为Ⅰ的化合物。利用本技术领域已知的方法例如使该保护后的哌啶基苯并咪唑衍生物与氟离子源作用可完成这一作用。
典型的方法是在有机溶剂如甲醇存在下，使被保护的哌啶基苯并咪唑衍生物与有机的氟离子源如氟化四丁铵（Bu4N+F-）在室温下作用0.5-6小时。所需的哌啶基苯并咪唑衍生物可以在向反应中加水之后提取而得到。用溶剂系统如环己烷重结晶 提纯。
为了制备R为2，2-二甲基乙酸的通式Ⅰ化合物，合成方法如下。
首先制备X为氢，Y为CO或CHOH（以所要产物而定）而其它非反应取代基与最终产物上的一致的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑。
然后，用通式为Ⅺ的亚烷基苯基衍生物对该哌啶基苯并咪唑进行N-烷基化，
Figure 891078371_IMG21
通式中A为卤原子，E为C1-4烷基，T或为通式Ⅰ中的定义或为硅烷保护的羟亚甲基。n的定义与通式Ⅰ中的相同，和非反应的取代基与最终产物的一致。该n-烷基化反应可以按类似于上面通式为Ⅴ的哌啶衍生物和通式为Ⅵ的亚烷基苯基衍生物中叙述的方法进行。
经此N-烷基化反应得到如下产物：
Figure 891078371_IMG22
通式中Y、n、m和R的定义与通式Ⅰ的相同。E和T的定义同上。该通式包括的化合物然后进行上述的各种还原反应和脱保护反应。按照要求得到Y和T为合适取代基的产物。通过上面描述过的方法。这是可以办到的。这些反应完成后进行合成的最后步骤即水介CO2E表示的烷酯基。
得到Y和T为指定基团的化合物之后，使该化合物经碱性水解反应将酯基水解为相应的羧酸即得所要的产物。该水解反应可按本技术领域已知的方法进行。一般是在醇水溶剂存在下于约20°-100℃温度下，使此化合物与大过量摩尔的碱如氢氧化钠作用。中和后，用上面通式Ⅰ化合物中所述的方法得到并提纯所要产物。
Y为CO和X为亚烷基苯基衍生物（其中T为CO）的通式Ⅰ化合物也可通过以下合成法制备。首先在通式为ⅩⅢ的N-保护的苯并咪唑和通式为ⅩⅣ的哌啶衍生物之间进行烷基化反应。
Figure 891078371_IMG23
在通式为Ⅷ的保护后的苯并咪唑中，P代表硅烷保护基例如-CH2-O-（CH2）2-Si（CH3）3（SEM基）。在通式为ⅩⅣ的哌啶衍生物中，E代表C1-4烷基，B代表缩酮保护基。n和R1的定义都与通式Ⅰ中的相同。
该酰化反应的产物是通式为ⅩⅤ的中间体。
Figure 891078371_IMG24
通式中P、n、B和R1的定义同上。
保护后的通式为ⅩⅢ的苯并咪唑和通式为ⅩⅣ的哌啶衍生物之间的酰化反应用类似于上述通式为Ⅲ的哌啶衍生物和通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物之间的反应方法进行。通式为ⅩⅤ的产物可通过向反应物中加水来获取，并用有机溶剂提取。产物可通过色谱分离技术或用合适的溶剂系统重结晶提纯。本技术领域已知的其它方法也可利用。
反应的下一步是使通式为ⅩⅤ的苯并咪唑发生水解反应，得到P为氢和B为CO的化合物。这可通过通式为ⅩⅤ的中间体与酸例如盐酸在0°-100℃下作用，约0.5-6小时而完成。
然后，通式为ⅩⅤ的脱保护的中间体（其中P为氢）用通式为Ⅷ的苯衍生物进行N-烷基化，得到通式为Ⅰ的所要化合物。
Figure 891078371_IMG25
通式中A代表卤原子，m和R的定义与通式Ⅰ中的相同。
该N-烷基化反应可按类似于上述通式为Ⅶ的苯并咪唑和通式为Ⅷ为苯衍生物之间的N-烷基化反应方法进行。然后，用上述其它合成方法中获得和提纯通式Ⅰ化合物的方法得到和提纯所要的通式Ⅰ化合物。
通式ⅩⅢ的保护后的苯并咪唑原料可利用本技术领域已知的方法制备。通式为Ⅶ的苯并咪唑通常先与过量10%摩尔的NaH作用，再与过量一摩尔的硅烷保护剂如Cl-CH2-O-（CH2）2-Si（CH3）3反应约30分钟-1小时。该反应通常在非质子性溶剂如二甲基甲酰胺中于0°-50℃下进行。通式为ⅩⅢ的保护后的苯并咪唑可利用本技术领域中已知的方法例如球管蒸馏法获得和提纯。
制备通式为ⅩⅣ的哌啶原料的方法在本技术领域也是已知的。通式为ⅩⅣ的哌啶衍生物的制备是通式为ⅩⅦ的哌啶基衍生物与大大过摩尔过量的二醇如乙二醇在酸催化剂如对-甲苯磺酸存在下反应，
Figure 891078371_IMG26
通式中E代表C1-4烷基，R1的定义与通式Ⅰ中的相同。反应通常在50°-120℃和有机溶剂如甲苯或苯存在下进行1-48小时。通式为ⅩⅣ哌啶衍生物可通过本技术领域已知的方法获得并提纯。
正如上面提到的，这些化合物是抗组胺剂，因而用于变应性疾病的治疗，其中一些化合物也是外周5-羟色胺5HTz拮抗剂。
证明作为抗组胺剂的这些化合物的一种试验方法如下所述。10只豚鼠为一组。口服给药约0.1mg/kg-100mg/kg试验化合物。对照组10只豚鼠口服与给药组相同体积的赋形剂（0.5%甲基纤维素和1%乙醇的溶液）。两组试验动物麻醉后并剪去背部毛。1小时后，两组试验动物经静脉注射1%伊凡斯兰染料（1ml）。注射伊凡斯兰后，在两组试验动物的背部立即皮内注射二磷酸组胺注射剂（1μg/0.1ml）使产生组胺风块。注射组胺20分钟后，处死动物，由产生的风块的直径计算风块面积的大小。如果药物治疗组的风块面积比对照组令人满意地小，就认为此化合物具有抗组胺活性。
这些化合物在治疗各种变应性疾病方面是有用的。适合于以通式Ⅰ化合物治疗的变应性疾病的例子包括变应性鼻炎，季节性鼻炎，变应性皮肤病如等性如急性荨麻疹，特应性皮炎和接触性皮炎。其它的例子包括由于进食或服药引起的胃肠变应性疾病。这些化合物也可用于变应性肺病如变应性哮喘的治疗。通式Ⅰ化合物也可用于眼科变应性疾病的治疗。
这些化合物呈现其抗组胺效果的剂量（抗组胺剂量）变化范围较大，这取决于要治疗的特定应变性疾病，病情，患者，所用特定化合物，给药途径和患者身上潜在的其它疾病等。这些化合物呈现其抗组胺效果的剂量范围通常约为0.01mg/kg/日-120mg/kg/日。可以每日重复给药，并将根据上述条件而变。
本发明的化合物可通过各种途给药。口服给药是较有效的。这些化合物也可以肠胃外给药（即皮下，静脉内，肌内或膜膜内给药）。这些化合物可通过例如吸入治疗，鼻喷雾，滴鼻剂等方法直接进入呀吸道。这些化合物的制剂可直接用于皮肤。
本发明的药物组合物可按照本技术领域已知的方法制造。一般是将抗组胺有效量的本发明化合物与药用载体混合。
为了口服给药，可把本发明的化合物配制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、熔剂、粉剂、悬浮剂或乳剂。固体单位剂型可以是普通明胶型的胶囊剂。其中含有例如表面活性剂，润滑剂和惰性填料如乳糖、蔗糖和玉粉淀粉，或是缓释剂。另一具体方案是，通式Ⅰ化合物可以与常规片剂基质如乳糖、蔗糖和玉粉淀粉用结合剂如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉或藻酸和润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁做成片剂。液体制剂的制备是将活性组分溶解于水或非水药用溶剂中，其中也含有本技术领域已知的悬浮剂，甜味剂矫味剂和防腐剂。
为了肠胃外给药，本发明的化合物溶解于生理上可接受的药用载体中并以溶液或悬浮液给药。适宜的药用载体是水，盐水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇或者动物油，植物油或合成油。药用载体也可以含有本技术领域已知的防腐剂，缓冲剂等。
为了通过鼻腔给药，本发明的化合物可溶解在生理上可接受的药用载体中并以溶液给药。适宜的药用载体是水，盐水和含水醇溶液。药用载体也可以含有本技术领域已知的防腐剂，缓冲剂等。
为了局部给药，本发明的化合物可以按本技术领域周知的方法掺入适宜的局部用载体。适宜的局部用载体包括油脂性基质如白凡士林，吸收性基质如亲水凡士林，乳剂基质如羊毛脂，和水溶性基质如聚乙二醇软膏。局部用载体也可含有本技术领域已知的防腐剂，缓冲剂等等。
为了吸入疗法，本发明的化合物可掺入含有氟化烃喷射剂的含水醇溶液中并以本技术领域已知的方法封装入适宜的给药装置中。
用于本申请的一些术语的含义如下：
a）术语“患者”指温血动物例如豚鼠、小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人。
b）术语变应性疾病是指一种状态，在这种情况下，组胺对H1受体的作用对患者有不良的影响。
c）术语治疗是指化合物具有减轻或缓解患者疾病的能力。
下面的一些实例是为了进一步说明本发明。但决不应认为限制本发明。
实例1
本实例是为了说明制备通式为Ⅳ的苯并咪唑衍生物的一种方法。
在室温和搅拌下，向苯并咪唑（11.8g，1.00×10-1mole）和干燥DMF（100ml）的溶液中;分批加入氢化钠（4.4g，1.1×10-1mole，60%油分散物）。约30分钟后，加入4-氟氯苄（14.6g，1.01×10-1mole）。于室温下搅拌约17小时，然后倒入含有水和乙酸乙酯/甲苯的2∶1混合物的分液漏斗中。混合两相并分出水层。有机层以水洗两次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液，留下的油状物以快速色谱（20%丙酮/乙酸乙酯）提纯。所得油状物经真空蒸馏（230-245℃/0.3mm），得到的油状物1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑，固化后为无色固体，17.4g（77%）m.p60-62℃。元素分析C14H11FN2：
计算值：C，74.32;H，4.90;N，12.38
测定值：C，74.25;H，4.94;N，12.23
实例Ⅱ
本实例的目的是说明制备通式为Ⅲ的哌啶中间体的一种方法。
在室温搅拌下，向异哌啶甲酸甲酯盐酸盐（5.00g，2.78×10-2mole），碳酸钾（7.70g，5.57×10-2mole）和DMF（100ml）的混合物中，加入1-（2-溴乙基）-4-甲氧基苯（5.99g，2.78×10-2mole）。将反应物浸于预热至约90℃的油浴中。于约90℃下加热约17小时，然后，将反应混合物倒入含有水和乙酸乙酯/甲苯为2∶1混合物的分液漏斗中。混合两相，然后分出水层。有机层用水洗两次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液，留下油状物以快速色谱（乙酸乙酯）提纯并用环己烷结晶，得到1-〔2-（4-甲氧基苯基）甲基〕-4-哌啶甲酸甲酯，为无色固体，3.98g（52%），m.p66-68℃。
元素分析C16H23NO3：
计算值：C，69.29;H，8.36;N5.05
测定值：C，69.50;H，8.40;N4.94
实例Ⅲ
本实例的目的是说明制备通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物的一种方法。
在-78℃和氩气氛下，向搅拌的1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑（1.13g，5.00×10-3mole）和THF（12ml）溶液中，加入2.5摩尔正-丁基锂己烷溶液（2.1ml，5.52×10-3mole）于-78℃下反应15-20分钟后，经注射器滴加1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶甲酸甲酯（1.39g，5.01×10-3mole）和干燥THF（6ml）溶液。5-10分钟后，撤去冷浴并慢慢使反应合物变温。约30分钟后，加饱和氯化铵水溶液使反应停止。将反应混合物转入分液漏斗并用乙酸乙酯提取此水性混合液两次。合并乙酸乙酯提取液。用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液，得到粘稠的油状物。经快速色谱（乙酸乙酯）和结晶（环己烷）提纯，得到1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧基苯基〕乙基〕-4-哌啶基〕甲酮，为淡白色针晶，0.90g（38%），mp.109-111℃。
元素分析C29H30FN3O2：
计算值：C，73.86;H6.41;N，8.91
测定值：C，73.98;H6.48;N，8.90
实例Ⅳ
本实例的目的是说明制备通式为Ⅸ的哌啶中间体的一种方法。
向搅拌的异哌啶甲酸甲酯盐酸盐（5.00g，2.78×10-2mole）和叔丁醇（56ml）悬浮液中加1摩尔氢氧化钠水溶液（29ml，2.9×10-2mole）。在全部原料酯溶解后，加草酸二叔丁酯（6.68g，3.06×10-2mole）。搅拌两天后，减压蒸除过量的叔丁醇。水稀释浓缩物并转入分液漏斗，乙酸乙酯提取三次。合并乙酸乙酯提取液，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液，留下油状物。真空蒸馏得到1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-哌啶二羧酸-4-甲酯，为无色透明液体，6.21g（92%）b.p.160-170℃（0.2-0.3mm）
元素分析C12H21NO4：
计算值：C，59.24;H，8.70;N5.76
测定值：C，58.92;H，8.76;N5.45
实例Ⅴ
本实例的目的是说明制备通式为Ⅹ的哌啶基苯并咪唑中间体的一种方法。
在-78℃和氩气氛下，向搅拌的1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-苯并咪唑（9.80g，4.62×10-2mole）和干燥THF（80ml）溶液中，经注射器滴加2.5摩尔正丁基锂的己烷溶液（20.0ml，5.00×10-2mole）。于-78℃下搅拌约5分钟后，经注射器滴加0℃的1-（1，1-二甲基乙基）-1，4-哌啶二羧酸-4-甲酯（11.24g，4.62×10-2mole）和干燥THF（30ml）。15分钟后，加甲醇（10ml）使反应停止。再过5分钟后，将反应混合物转入含有饱和氯化铵水溶液的分液漏斗中。乙醚提取水层三次。合并分出的有机层，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液留下米黄色泡沫状物。经快速色谱（20%乙酸乙酯/己烷）和结晶（环己烷）提纯，得到4-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕羰基-1-哌啶甲酸的-1，1-二甲基乙酯，为无色固体，6.8g（34%），mp.114-115℃。
元素分析C25H28FN3O3：
计算值：C，68.63;H，6.45;N，9.60
测定值：C，68.81;H，6.51;N，9.56
实例Ⅵ
本实例的目的是说明一种从实例Ⅴ制备的通式为Ⅹ的哌啶基苯并咪唑中间体除去氨基保护基的方法。
在搅拌下，将三氟乙酸（10ml）加到4-〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕羰基-1-哌啶羧酸的1，1-二甲基乙酯（1.65g，3.77×10-3mole）中。30分钟后，反应混合物在冰浴上冷却并加入乙醚（150ml）。塞好烧瓶并放到冰箱中。数小时后，过滤收集固体，用乙醚洗，真空干燥。乙醇/乙醚中结晶，得到〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕-4-哌啶基甲酮的单（三氟乙酸盐），为无色针晶，1.45g（84%）m.p.213-215℃（分解）。
元素分析C20H20FN3O·CF3CO2H：
计算值：C，58.54;H，4.69;N，9.31
测定值：C，58.55;H，4.77;N，9.29
实例Ⅶ
本实例的目的是说明通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑衍生物的另一种制备方法。
在室温搅拌下，向〔1-〔4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕-4-哌啶基甲酮单（三氟乙酸盐）（1.82g，4.03×10-3mole），碳酸钾（1.39，1.00×10-2mole）和分子筛干燥过的DMF（15ml）混合物中，加入1-（2-溴乙基）-4-甲氧基苯（0.87g，4.04×10-3mole）。然后将反应混合物浸入已预热至约90℃的油浴中。在80-90℃下搅拌22小时后，将反应混合物冷至室温。反应混合物倾入含有水和2∶1乙酸乙酯/甲苯混合物的分液漏斗中。使两相充分混合，分出水层。有机层用水洗两次，饱和氯化钠水溶液洗一次，然后无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液，留下油状物。经快速色谱（乙酸乙酯）提纯，环己烷结晶，得到〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕甲酮，为灰白色针晶，1.08g（57%）。该产物以上面实例Ⅲ中所述的光谱法证明是同一产品。
该产物以多晶型存在，一种晶型的熔点为109-111℃，另一种的熔点为125-126℃。
实例Ⅷ
本实例的目的是说明通式为Ⅰ的另一种哌啶基苯并咪唑的制备方法。
将〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕-4-哌啶基甲酮单（三氟乙酸盐）（5.0g，11mmol），4-氯-4′-叔丁基苯丁酮（6.2g，26mmol），碳酸氢钾（2.5g，25mmol）和碘化钾（催化量）混合后，在甲苯（50ml）和水（5ml）中回流3天。冷却后分出水层并用乙酸乙酯提取水层，合并有机层，用水，盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩。所得油状物以硅胶色谱（75×160mm）提纯，乙酸乙酯洗脱。合并所要流分，浓缩，环己烷结晶所得油状物，得到1-〔4-（1，1-二甲基乙基）苯基〕-4-〔4-〔〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕羰基〕-1-哌啶基〕-1-丁酮，3.4g（57%），m.p.105-106℃
元素分析C34H38FN3O2：
计算值：C，75.67;H，7.10;N，7.79
测定值：C，75.65;H，7.16;N，7.78
实例Ⅸ
本实例的目的是说明Y为CHOH的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑的制备方法
在0℃和搅拌下，向〔1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基-4-哌啶基〕甲酮（1.28g，2.71×10-3mole）和甲醇（20ml）的溶液中加入硼氢化钠（0.10g，2.6×10-3mole）。2小时后，加入另一当量的硼氢化钠（0.10g，2.6×10-3mole）。再过2小时后，减压蒸出甲醇。将浓缩物溶解于乙酸乙酯和水的两相混合物中。分出水层并用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液，留下泡沫状物。快速色谱提纯（25%甲醇/乙酸乙酯），得到1-〔（4-氟苯基）甲基〕-α-〔1-〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕-4-哌啶基〕-1H-2-苯并咪唑甲醇。
实例Ⅹ
本实例的目的是说明Y和T均为-CHOH的通式为Ⅰ的哌啶基苯并咪唑的制备方法
在室温和搅拌下，向1-〔4-（1，1-二甲基乙基）苯基〕-4-〔4-〔〔1-〔（4-氟苯基〕甲基〕-1H-2-苯并咪唑基〕羰基〕-1-哌啶基〕-1-丁酮（2.1g，3.9×10-3mole）和甲醇（80ml）的溶液中加入硼氢化钠（0.42g，1.1×10-2mole）。搅拌过夜，减压蒸除甲醇。将浓缩物溶解于乙酸乙酯/水的两相混合物中。分出水层用乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸发滤液，留下固体。环己烷结晶该残留固体，得到α-〔1-〔4-〔4-（1，1-二甲基乙基）苯基〕-4-羟丁基〕-4-哌啶基〕-1-〔（4-氟苯基）甲基〕-1H-2-苯并咪唑甲醇，为无色固体，1.6g（75%），m.p.87-90℃。

Claims (9)

1、通式如下的化合物及其药用酸加成盐的制备方法，
Figure 891078371_IMG1
通式中Y代表CO或CHOH；m是整数1或2；R代表C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基或氢；X代表氢，COOR2(这里R2代表C1-4烷基)或通式如下的亚烷基苯基：
Figure 891078371_IMG2
该通式中T代表CHOH、CO、O或单键；R1代表C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，2，2-二甲基乙酸或氢；n为整数1-5。
该方法包括：
Ⅰ)当Y代表CO或CHOH，X代表COOR2，氢或亚烷基苯基(其中T代表O或单键)时，
Ⅰ)通式如下的哌啶基衍生物，
Figure 891078371_IMG3
通式中E代表C1-4烷基，X代表COOR2，氢，亚烷基苯基或者当最终产物中X为氢时其为适当的保护基，
与通式如下的苯并咪唑衍生物之间发生酰化反应，
Figure 891078371_IMG4
通式中m和R的定义同上；
2)当Y代表CHOH时，所得产物发生还原反应；
3)所得产物发生相应的脱保护反应；
Ⅱ)当Y代表CO或CHOH和X代表亚烷基苯基(其中T为CO，O，CHOH或单键)时，
1)通式如下的哌啶基苯并咪唑，
通式中Y根据所要的最终产物代表Co或CHOH，m和R的定义同上，
与通式如下的亚烷基苯基衍生物之间发生N-烷基化反应。
Figure 891078371_IMG6
通式中A代表卤素，T代表CO，O，单键或者当在最终产物中T为CHOH时其为硅烷保护的羟基亚甲基，R1的这个同上或代表适当的保护基；
2)所得产物发生适当的脱保护反应；
Ⅲ)当Y代表CHOH，X代表亚烷基苯基(其中T代表CHOH，O或单键)，R，R1，m和n的定义同上时，
1)经上述反应方案Ⅱ)(其中Y是CO)所得的化合物经适当的还原反应，接着发生相应的脱保护反应。
2、按照权利要求1的方法，其特征是该方法中X代表通式如下的亚烷基苯基，
Figure 891078371_IMG7
通式中T代表CHOH，CO，O或单键;R1代表C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，羟基，2，2-二甲基乙酸或氢;n是整数1-5。
3、按照权利要求2的方法，其特征是该方法中T代表CO。
4、按照权利要求3的方法，其特征是该方法中Y代表CO。
5、根据权利要求3的方法，其特征是该方法中Y代表CHOH。
6、按照权利要求2的方法，其特征是该方法中T代表CHOH。
7、按照权利要求6的方法，其特征是该方法中Y代表CO。
8、按照权利要求6的方法，其特征是该方法中Y代表CHOH。
9、权利要求1的方法，其特征是通式如下的苯并咪唑衍生物。
Figure 891078371_IMG8
通式中m和R的定义同权利要求1，
与通式如下的哌啶基化合物反应，
Figure 891078371_IMG9
通式中X的定义同权利要求1或为氨基保护基，E为C1-4烷基。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2022451C (en) * 1989-08-03 2001-01-23 Albert Anthony Carr Anti-psychotic piperidynl benzimidazole compounds
WO1992006086A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
FR2668150B1 (fr) * 1990-10-17 1994-11-18 Theramex Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
CA2097317C (en) * 1990-12-14 2002-02-12 Albert A. Carr Antiallergic piperdinyl benzimidazoles
TW263504B (zh) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
CA2198084C (en) 1994-08-25 2000-03-28 Timothy P. Burkholder Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5869497A (en) * 1996-03-15 1999-02-09 Eli Lilly And Company Method of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis
EA199800858A1 (ru) * 1996-03-15 1999-02-25 Эли Лилли Энд Компани Способ лечения насморка или аллергического ринита
US7166617B2 (en) * 2000-02-29 2007-01-23 Mitsubishi Pharma Corporation Cyclic amide derivatives
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
CA2582202A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
CL2007002689A1 (es) * 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
US20090318501A1 (en) * 2006-09-18 2009-12-24 Baldwin John J Piperidine derivatives as renin inhibitors
US20100317697A1 (en) * 2007-06-20 2010-12-16 Baldwin John J Renin Inhibitors
WO2008156817A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
MX2010014146A (es) * 2008-06-20 2011-01-21 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de renina y metodo de uso de los mismos.
CN102088850A (zh) * 2008-06-26 2011-06-08 生命医药公司 甲基2-((r)-(3-氯苯基)((r)-1-((s)-2-(甲氨基)-3((r)-四氢-2h-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)氨基甲酸乙酯的盐
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EP2447263A1 (en) * 2010-09-27 2012-05-02 Bioprojet Benzazole derivatives as histamine H4 receptor ligands
JP6359008B2 (ja) 2012-06-11 2018-07-18 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ−アルファ調節ベンゾイミダゾール
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA2022451C (en) * 1989-08-03 2001-01-23 Albert Anthony Carr Anti-psychotic piperidynl benzimidazole compounds

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Publication number Publication date
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IE66112B1 (en) 1995-12-13

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