KR0157046B1

KR0157046B1 - 피페리디닐 벤즈이미다졸

Info

Publication number: KR0157046B1
Application number: KR1019890014536A
Authority: KR
Inventors: 안토니 카 알버트; 마이클 케인 존; 쳉 지엔창
Original assignee: 게리 디. 스트리트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 1988-10-13
Filing date: 1989-10-11
Publication date: 1998-11-16
Also published as: IE893294L; EP0363963B1; HUT51613A; CN1028103C; IL91952A; ES2074067T3; FI894834A0; KR900006318A; HU895305D0; EP0363963A1; AU619601B2; PT91968A; NZ230956A; NO894086L; ATE121741T1; JP2867151B2; DK506189D0; AR248018A1; DE68922366T2; AU4273589A

Abstract

내용 없음.

Description

피페리디닐 벤즈이미다졸

본 발명은 피페리디닐 벤즈이미다졸 항히스타민제 및 알레르기성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 피페리디닐 벤즈이미다졸 항히스타민제의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 피페리디닐 벤즈이미다졸 항히스타민제의 제조방법 및 피페리디닐 벤즈이미다졸 항히스타민제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 피페리디닐 벤즈이미다졸 항히스타민제 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 밝혀졌다.

상기식에서,

Y는 CO 또는 CHOH이고,

m은 1 또는 2의 정수이고,

R은 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 수소이고,

X는 수소, COOR₂(여기서, R₂는 C_1-4알킬이다) 또는 일반식(Ⅱ)의 알킬렌 페닐 라디칼이다.

[상기식에서,

T는 CHOH, CO, O 또는 직접결합이고,

R₁은 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 2,2-디메틸 에타노산 또는 수소이고,

n은 1 내지 4의 정수이다.]

일반식(Ⅰ)의 화합물은 히스타민(H₁) 길항제이다. 일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물중의 몇가지는 또한 말초 세로토닌 5HT₂길항제이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 알레르기성 질환의 치료에 효과적이다.

본원에서 사용되는

a) 용어 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

b) 용어 C_1-4알킬은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹으로, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 나타내고;

c) 용어 C_1-4알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 축쇄의 알콕시 그룹을 나타내고;

d) 용어 CO는 구조식

의 카보닐 그룹을 나타내고;

e) 용어 CHOH는 하이드록시메틸렌 그룹을 나타내고 ;

f) 용어 하이드록시는 치환체 -OH를 나타내고 ;

g) 용어 -C₆H₅는 페닐 라디칼을 나타내고;

h) 용어 2,2-디메틸 에타논산은 치환제

를 나타내고 ;

i) 용어 알킬 할로포메이트는 하기 일반식을 나타내고 ;

(여기서, A는 할로겐 원자이고, R₂는 C_1-4알킬이다)

j) 용어 케탈은 치환제

를 나타낸다.

약제학적으로 허용되는 산 부가염이란 표현은 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 염기 화합물 또는 이의 어떠한 중간체의 무독성 유기 또는 무기 산부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산 금속염(예; 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이스 및 황산수소칼륨)이 포함된다. 적당한 염을 형성하는 유기산의 예에는 모노-, 디- 및 트리카복실산이 포함된다. 이러한 산의 예에는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산(예; 메탄 설폰산 및 2-히드록시에탄 설폰산)이 포함된다. 일-또는 이산염을 형성할 수 있으며, 이런 염은 수화되거나 실제적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산염은 물 및 다양한 친수성 유기용매 중에서 증가된 용해성을 나타내며, 이의 유리 염기 형태에 비하여 높은 융점을 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 일반식(Ⅰ)로 나타내지는 화합물은 특정 광학 이성체 또는 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 특정 광학 이성체는 분리될 수 있으며 키랄 고정상 위의 크로마토그래피 또는 키랄 염 형성을 통한 분리 및 선택적 결정화에 의한 연속 분리 같은 당해 기술분야에서 공지된 기술로 회수될 수 있다.

R이 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물에서, 지시된 페닐 환에서 발생하는 최대 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 이들 치환체는 오르토, 메타 또는 파라 위치의 어느 위치에도 존재할 수 있다. R₁이 수소 또는 t-부틸 이외의 화합물에서 지시된 페닐 환에 최대 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 이들 치환체는 오르토, 메타 또는 파라의 어느 위치에서도 존재할 수 있으며 동일하거나 상이할 수 있다. R₁이 t-부틸 그룹 또는 이의 유도체인 경우, 지시된 페닐 환에 나타나는 하나의 치환체만이 존재해야 하며 그것은 파라 위치에 존재해야 한다.

Y가 CO이고 m이 1이고 R이 파라-할로겐, 더욱 바람직하게는 불소인 화합물이 바람직하다. Y가 알킬렌 페닐 유도체인 화합물에서 T가 직접결합이고 n은 1이고 R₁은 파라-알콕시 그룹인 것이 바람직하다.

일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물의 예는 하기와 같다;

a) 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일][1-[2-(4-멕톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄은,

b) 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-α-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올,

c) α-[1-[4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-하이드록시부틸]-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올

d) 1-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-[4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카보닐]-1-피페리디닐]-1-부탄온 및

e) [1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리디닐메탄온.

Y가 카보닐 그룹(CO)이고 X가 COOR₂또는 일반식(Ⅱ)의 알킬렌 페닐 유도체(여기서, T는 산소 또는 직접 결합이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체 사이의 아실화 반응에 의해 제조될 수 있다:

일반식(Ⅲ)에서, E는 C_1-4알킬이고 X는 COOR₂또는 일반식(Ⅱ)의 알킬렌 유도체(여기서, T는 산소 또는 직접 결합이다)이다. 일반식(Ⅳ)에서, R 및 m은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

당해 기술분야의 숙련자에게 분명한 것처럼, 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체에서 나타나는 비반응성 치환체는 최종 생성물에서 나타나는 것에 상응하는 것이 바람직하다.

예를 들면, 목적하는 피페리디닐 벤즈이미다졸이 [1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미디졸-2-일][1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온인 경우, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸을 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐 카복실산 메틸 에스테르와 반응시켜야 한다.

일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체 및 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체 사이의 아실화 반응은 하기와 같은 방법으로 수행된다.

전형적으로, 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체의 용액을 약 5분 내지 약 30분 동안, 바람직하게는 약 15분 동안 약 -90 내지 약 -50℃, 더욱 바람직하게는 약 -78℃에서 n-부틸 리튬 같은 유기 리튬 화합물과 접촉시킨다. 유기 리튬 화합물은 사용된 벤즈이미다졸 유도체 1몰당 약 1.0 내지 약 1.1당량, 더욱 바람직하게는 벤즈이미다졸 유도체와 등몰량으로 존재한다. 반응은 전형적인 테트라하이드포푸란같은 유기용매 중에서 수행한다.

일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체를 반응매질에 가하고 반응매질을 약 -78℃에서 약 0℃로 가온한다. 피페리디닐 유도체 및 벤즈이미다졸 유도체는 대략 등몰량으로 반응대에 존재하는 것이 바람직하다. 반응물의 약간의 괴량은 반응에 유해하지 않다. 반응은 약 20분 내지 약 5시간, 더욱 바람직하게는 약 30분 동안 진행시킨다. 반응을 포화 수성 염화암모늄 또는 메탈올 같은 양성자원으로 급냉시킨다.

일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로의 추출간은 공지된 방법에 따라 반응대로부터 회수할 수 있다. 바람직한 피페리디닐 벤즈이미다졸은 유기상에 있다. 유기상은 보통 건조시키고 농축시켜 통상적 방법을 이용하여 더 정제한다.

피페리디닐 벤즈이미다졸은 당해 기술분야에 공지된 기술로 정체될 수 있다. 예를 들어, 적합한 기술의 하나는 상기에서 수득된 농축액을 용출제로서 에틸 아세테이트 같은 유기용매를 사용하여 섬광 크로마토그래피한다. 용리액을 증발시키고 생성된 생성물을 사이클로헥산 같은 적당한 용매로 재결정화할 수 있다. 다른 적합한 용매 시스템은 당해 기술분야의 숙련자에게는 분명하다.

X가 알킬렌 페닐 유도체(여기서, T는 산소 또는 직접결합이다)인 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체는 하기 방법으로 제조된다. 일반식(Ⅴ)로 기술되는 피페리디닐 유도체는 일반식(Ⅵ)으로 기술되는 알킬렌 페닐 유도체에 의해 N-알킬화된다.

상기식에서,

E는 C_1-4알킬이고,

A는 할로겐 원자이고,

T는 산소 또는 직접결합이고,

R₁및 n은 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체에서의 비반응성 치환체는 최종 생성물에서 나타나는 것에 상응한다는 것은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 명백하다. 예를 들어, 일반식(Ⅲ)의 바람직한 피페리디닐 중간체가 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘 카복실산 메틸 에스테르인 경우, 적당한 반응물은 이소니페코트산 메틸 에스테르 및 1-(2-할로에틸)-4-메톡시벤젠이다.

N-알킬화 반응은 당해 기술분야에서 공지된 기술에 따라 수행될 수 있다. 이 N-알킬화 반응은 전형적으로 염기(예; K₂CO₃, Na₂C)₃, NaHCO₃또는 KHCO₃)의 존재하에 수행된다. 전형적으로 이 염기는 사용되는 피페리디닐 유도체 1몰당 약 1당량 내지 약 3당량의 양으로 반응대에 존재한다.

일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체는 대략 등몰량으로 반응대에 존재하는 것이 바람직하다. 그러나 이들 반응물의 어느 것의 과량도 반응에 해롭지는 않다. 반응은 승온에서 수행하는 것이 바람직하다. 전형적으로 반응물은 약 50℃내지 약 100℃의 온도에서 약 30분 내지 약 48시간 동안 함께 교반한다. 반응은 또한 전형적으로는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 벤젠 및 톨루엔 같은 유기용매 중에서 수행한다.

일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 회수 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 물을 가한 후에, 피페리디닐 유도체를 유기용매로 추출하여 회수할 수 있다. 바람직한 피페리디닐 화합물은 유기상으로 존재한다. 피페리디닐 화합물은 용출제로서 에틸 아세테이트 또는 아세톤 같은 유기용매를 사용하여 섬광 크로마토그래피하고 사이클로헥산 같은 용매계로부터 재결정화하여 정제할 수 있다. 적합한 정제 기술은 당해 기술분야의 숙련자에게는 명백할 것이다.

X가 COOR₂인 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체중 몇가지는 공지되어 있다. 이들 화합물 뿐만 아니라 공지되지 않는 화합물은 당해 기술분야에서 잘 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

예를 들어, 일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체를 염기(예: K₂CO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃또는 트리에틸아민)의 존재하에 알킬 할로포르메이트와 반응시킨다. 전형적으로 반응물을 약 30분 내지 약 48시간 동안 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 함께 교반한다. 알킬 할로 포르메이트에서 나타나는 비반응성 치환체는 생성물에서 나타나는 것에 상응하는 것이 바람직하다. 피페리디닐 유도체는 물로 처리하고 유기용매로 추출하는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 반응대에서 회수할 수 있다. 적당한 용매계에서의 재결정화 또는 증류같은 공지된 기술로 정체할 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체를 당해 기술 분야에서 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 하기 일반식(Ⅶ)의 벤즈이미다졸 및 하기 일반식(Ⅷ)의 알킬렌 유도체이다.

상기식에서,

m 및 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,

A는 할로겐 원자이다.

일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체는 일반식(Ⅶ)의 벤즈이미다졸을 일반식(Ⅷ)의 페닐 유도체와 N-알킬화시켜 제조된다. 이 N-알킬화는 당해 기술분야에서 공지된 방법 및 반응조건을 사용하여 수행될 수 있다.

전형적으로 벤즈이미다졸 유도체를 실온에서 수소화나트륨 같은 알칼리 금속 수소화물과 접촉시킨다. 약 10분 내지 약 1시간 동안 교반한다. 이 점에서, 페닐 유도체를 가하고 반응물을 실온에서 약30분 내지 약 48시간 동안 교반한다. 전형적으로 디메틸포름 아미드 같은 용매를 사용한다. 어느 반응물도 약간의 과량이 허용될 수 있지만, 벤즈이미다졸 유도체 및 페닐 유도체는 전형적으로 대략 등몰량으로 존재한다. 알칼리 금속 수소화물은 일반적으로 대략 10몰% 과량으로 존재한다.

일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체는 이전의 N-알킬화 반응에서 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 회수할 수 있다. 생성된 농축액을 증류 또는 재결정화 같은 보통의 정제 기술로 정제할 수 있다.

Y가 CO이고 X가 수소 또는 일반식(Ⅱ)의 알킬렌 페닐 유도체(여기서, T는 카보닐 그룹(CO), 산소 또는 직접 결합이다)인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 하기의 다단계 방법으로 제조될 수 있다.

제1단계는 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체를 일반식(Ⅸ)의 피페리디닐 유도체와 알킬화시킨다:

상기식에서,

Z는 t-부톡시카보닐 그룹(t-Boc) 같은 아미노 보호 그룹이고,

E는 C_1-4알킬이다.

이 반응은 일반식(Ⅹ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 중간체를 생성시킨다.:

상기식에서,

Y는 카보닐 그룹이고,

Z는 아미노 보호그룹이고,

m 및 R은 일반식(Ⅰ)에서 기술된 바와 같다.

이 알킬화는 상기 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체 사이의 알킬화 반응과 유사하게 수행된다. 일반식(Ⅹ)의 중간체는 상기 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체의 회수 및 정제에 사용된 것과 유사한 방법으로 회수되고 정제된다.

X가 수소인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 일반식(Ⅹ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 중간체에서 아미노 보호그룹 Z를 단순히 제거하여 제조할 수 있다. 이 과정은 당해 기술분야에서 공지된 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 아미노 보호그룹이 t-Boc 치환체인 경우, 트리플루오로아세트산 같은 산으로 가수분해하여 제거할 수 있다.

X가 T가 CO, 산소 또는 직접결합인 알킬렌 페닐 유도체인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다. 처음에, 아미노 보호그룹 Z는 상기의 방법으로 제거된다. 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체(T가 CO, 산소 또는 직접결합인 것은 제외)를 사용하여 Z가 수소인 일반식(Ⅹ)의 탈보호 중간체를 N-알킬화시킨다.

이 N-알킬화는 상기한 일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체 사이의 N-알킬화 반응과 유사한 방법으로 수행된다. 피페리디닐 벤즈이미다졸 생성물은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 회수 및 정제를 위해 상기에 기술된 방법과 같은 방법을 이용하여 회수 및 정제될 수 있다.

일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 이용하는 기술된 합성방법에서와 같이, 출발물질에서 나타나는 비반응성 치환체는 최종 생성물에서 나타나는 것과 유사한 것이 바람직하다.

예를 들어, 이 방법을 이용하여 [1-[4-플루오로페닐)메닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일][1-[2-(4-메톡시-페닐)에닐]-4-피페리디닐]메탄온을 제조하기 위하여, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸을 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘 디카복실산 4-메틸 에스테르와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 중간체, 4-[[1-[4-(플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카보닐]-1-피레리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 제조한다. 아미노 보호그룹을 제거한 후에, 이 중간체를 1-(2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠과 반응시켜 [1-[4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일][1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온을 제조한다.

일반식(Ⅸ)의 피페리디닐 유도체를 제조하기 위한 방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있다. 아미노 보호 그룹을 전에 기술된 일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체에 첨가한다. 예를 들어, Z가 t-부톡시카보닐 치환(t-BOC)인 경우, 이소니페코트산 알킬 에스테르를 염기 존재하에 디-t-부틸 디카보네이트와 접촉시켜 제조할 수 있다. 전형적으로 염기 및 반응물은 대략 등몰량으로 존재한다. 일반식(Ⅸ)의 피페리디닐 유도체는 추출 및 증류 또는 재결정 같은 당해 기술분야에서 공지된 기술로 회수 및 정제될 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법은 이전에 기술되었다. 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체 뿐 아니라 이의 제조방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다.

Y가 하이드록시메틸렌 그룹이고 X가 수소, COOR₂또는 T가 산소 또는 직접결합인 알킬렌 페닐 유도체인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 유도체는 하기 방법으로 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)로 기술되는 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 먼저 Y가 카보닐 그룹이고 X가 목적 화합물에 따라 상기한 바와 같이 정의되게 제조되어야 한다. 이것은 상기 기술된 방법을 이용하여 수행될 수 있다.

피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체를 계속해서 카보닐 그룹을 하아드록시메틸렌 그룹으로 전환시키는 환원반응을 수행한다. 당해 기술분야의 숙련자에게 명백한 것처럼, 이 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체에서 나타나는 비반응성 치환체는 목적 최종 생성물에서 나타는 것을 상응하는 것이 바람직하다.

예를 들어, 목적 화합물이 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-α-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올인 경우, [1-[(4-플루오로 페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일][1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-메탄온은 상기 기술된 방법을 이용하여 제조된다. 이화합물을 환원시켜 목적 하이드록시메틸렌 화합물을 제조한다.

이 환원반응은 당해 기술분야에서 공지된 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 전형적으로 벤즈이미다졸을 함유하는 카보닐을 알코올 존재하에 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 칼륨과 접촉시킨다. 화원제는 존재하는 피페리디닐 벤즈이미다졸의 양을 기준으로 일반적으로 약 1내지 약 4당량, 바람직하게는 1 내지 2당량으로 존재한다. 환원은 실온 내지 용매의 환류온도, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행한다.

이 환원된 피페리디닐 벤즈이미다졸은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해 기술된 유사한 방법을 이용하여 회수 및 정제될 수 있다.

다른 방편으로, 환원은 백금, 루테늄 같은 촉매를 이용하여 당해 기술분야에서 공지된 방법에 따라 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다.

Y가 하이드록시메틸렌 그룹이고 X가 알킬렌 페닐 그룹(T는 카보닐, 산소 또는 직접결합이다)인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다.

먼저 Y는 카보닐 그　이고 X는 수소이고 비반응성 치환체가 최종 생성물에서 나타나는 것과 같은 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체가 제조되어야 한다. 이것은 상기한 방법으로 수행될 수 있다.

이 유도체를 상기 기술한 방법으로 환원반응시킨다. 일반식(Ⅹ)의 중간체에 대해 상기한 방법으로 회수 및 정제한 후에, 일반식(Ⅵ)으로 정의되는 알킬렌 페닐 유도체(T는 CO, 산소 또는 직접 결합이고 비반응성 치환체는 최종 생성물에서 나타나는 것과 같다)를 사용하여, 화원된 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체를 N-알칼화시킨다. 이 N-알킬화는 전에 기술된 일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체 사이의 N-알킬화 반응과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.

X가 알킬렌 페닐 유도체이고 Y 및 T가 둘 다 하이드록시메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다. Y 및 T가 둘 다 카보닐 그룹이고 분자의 나머지 부분은 목적 화합물과 구조적으로 유사한 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체가 먼저 제조된다. 이 화합물을 상기 방법으로 환원시켜 목적하는 피페리디닐 벤즈이미다졸을 제조한다. 이어서, 환원된 피페리디닐 벤즈이미다졸 생성물은 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물을 위한 상기의 방법으로 회수되고 정제된다.

Y는 카보닐 그룹이고 X는 알킬렌 페닐 유도체 (T는 하이드록시메틸렌 그룹이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다.

먼저 T가 하이드록시메틸렌 그룹인 일반식(Ⅵ)로 기술되는 알킬렌 페닐 유도체를 형성시켜야 한다. 분자에서 나타나는 다른 비반응성 치환체는 최종 생성물에서 나타나는 것과 유사해야 한다. 이것은 당해 기술분야에서 공지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다.

반응과정의 다음 단계는 알킬렌 페닐 유도체의 하이드록실 그룹상에 적당한 보호그룹을 위치시키는 것이다. 이것은 알킬렌 페닐 유도체를 몰 과량의 실릴화제(예: 헥사메틸디실라잔, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 비스-트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미도)와 접촉시켜 수행할 수 있다. 반응은 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 실온에서 수행한다. 이 보호된 알킬렌 페닐 유도체는 공지된 방법으로 회수 및 정제할 수 있다.

이어서, N-알킬화 반응은 보호된 알킬렌 페닐 유도체 및 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체(Y는 카보닐 그룹이고 X는 수소이다) 사이에서 수행하며 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체에 나타나는 비반응성 치환체는 최종 생성물에서 나타나는 것과 같다. 이러한 N-알킬화는 상기한 일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체 사이의 N-알킬화 반응과 유사한 반응으로 수행할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 목적 화합물은 지시된 하이드록실 작용기에서 실란 보호그룹을 제거하여 생성시킬 수 있다. 이는 보호된 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체를 플루오라이드 이온의 공급원과 접촉시키는 것과 같은 당해 분야에 공지된 방법으로 수행할 수 있다.

전형적으로 보호된 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체를 유기 용매(예: 메탄올)의 존재하에 실온에서 0.5시간 내지 6시간 동안 플루오라이드 이온의 유기 공급원(예: 테트라부틸 암모늄 플루오라이드, Bu₄N⁺F^-)과 접촉시킨다. 목적하는 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체는 물을 반응대에 가한 후 추출하여 회수하고 용매계(예: 사이클로헥산)에서 재결정화로 정제할 수 있다.

R₁이 2,2-디메틸 에타노산인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위하여 하기의 합성방법이 사용된다.

X가 수소이고 Y는 목적 생성물에 따라 CO 또는 CHOH이며, 다른 비반응성 치환체는 최종 생성물에서 나타나는 것과 유사한 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸이 먼저 제조되어야 한다.

이 피페리디닐 벤즈이미다졸을 일반식(XI)의 알킬렌 페닐 유도체와 N-알킬화시킨다.

상기식에서,

A는 할로겐이고,

E는 C_1-4알킬이고, T는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같거나 실란 보호된 하이드록시메틸렌 그룹이고,

n은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,

비반응성 치환체는 최종 생성물에서와 같다.

이 N-알킬화 반응은 일반식(Ⅴ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅵ)의 알킬렌 페닐 유도체에 대해 상기한 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.

이 N-알킬화 반응에 의해 하기 일반식(XII)의 생성물이 생성된다.

여기에서,

Y, n, m 및 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고,

E 및 T는 위에서 정의한 바와 같다.

이어서, 이 일반식에 포함되는 화합물을 Y 및 T가 적당한 치환체인 생성물을 제조하는 데에 필요한, 상기의 개략적인 다양한 화원 및 탈보호 반응시킬 수 있다. 이것은 상기의 개략적 방법으로 수행될 수 있다. 이러한 다양한 반응은 CO₂E의 알킬 에스테르의 가수분해인 합성의 최종 단계 이전에 완결시켜야 한다.

일단 Y 및 T가 바람직한 그룹인 화합물이 수득되면, 목적 생성물은 이 화합물을 에스테르 그룹을 상응하는 카복실산으로 가수분해시키는 알칼리성 가수분해 반응시켜 수득될 수 있다. 이 가수분해는 당해 기술분야의 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 이 화합물을 수성 알코올성 용매 존재하에 약 20 내지 약 100℃의 온도에서 수산화나트륨 같은 몰 과량의 염기와 접촉시킨다.

중화시킨 후에, 목적 생성물을 상기의 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 방법으로 회수 및 정제할 수 있다.

Y가 CO이고 X가 알킬렌 페닐 유도체인 일반식(Ⅰ)의 화합물(T는 CO이다)은 하기의 다른 합성법으로 제조될 수 있다. 먼저 알킬화 반응을 일반식(XIII)의 N-보호된 벤즈이미다졸 및 일반식(XIV)의 피페리디닐 유도체 사이에서 수행한다.

일반식(XIII)의 보호된 벤즈이미다졸에서, P는 -CH₂-O-(CH₂)₂-Si-(CH₃)₃(SEM 그룹)같은 실란 보호그룹이다. 일반식(XIV)의 피페리디닐 유도체에서, E는 C_1-4알킬이고, B는 케탈 보호그룹이고, n 및 R₁은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

이러한 아실화 반응으로 하기 일반식(XV)의 중간체가 생성된다.

여기에서, P, n, B 및 R₁은 바로 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(XIII)의 보호된 벤즈이미다졸과 일반식(XIV)의 피페리디닐 유도체 사이의 아실화는 상기한 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 유도체 및 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체 사이의 반응과 유사하게 수행할 수 있다. 일반식(XV)의 생성물은 물을 반응대에 가한 후에 유기용매로 추출하여 회수할 수 있다. 생성물은 임의로 크로마토그래피 분리 또는 적당한 용매계로부터 재결정화 같은 방법으로 정제할 수 있다. 당해 기술분야에서 공지된 다른 방법도 또한 이용할 수 있다.

반응의 다음 단계는 일반식(XV)의 벤즈이미다졸을 가수분해 반응시켜 P가 H이고 B가 CO인 화합물을 생성한다. 이것은 일반식(XV)의 중간체를 0 내지 100℃에서 0.5 내지 6시간 동안 염산과 같은 산과 접촉시켜 수행할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 목적 화합물은 일반식(XV)의 탈보호 중간체(P는 수소원자이다)를 하기 일반식(VIII)의 페닐 유도체와 N-알킬화시켜 형성시킬 수 있다.

여기에서,

A는 할로겐 원자이고,

m 및 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

이 N-알킬화는 일반식(VII)의 벤즈이미다졸과 일반식(VIII)의 페닐 유도체 사이의 상기한 N-알킬화와 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 회수하고 정제하는 다른 합성 방법에서 상기한 방법을 이용하여 회수 및 정제할 수 있다.

일반식(XIII)의 보호된 벤즈이미다졸 출발물질은 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 생성시킬 수 있다. 전형적으로 일반식(VII)의 벤즈이미다졸을 10% 몰 과량의 NaH 및 몰 과량의 실란 보호제[예: Cl-CH₂-O-(CH₂)₂-Si-(CH₃)₃]와 30분 내지 1시간 동안 접촉시킨다. 반응은 전형적으로는 0 내지 50℃에서 디메틸포름아미드 같은 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 일반식(XIII)의 보호된 벤즈 이미다졸은 공지된 기술[예: 쿠겔로(Kugelrohr)증류]을 이용하여 회수 및 정제할 수 있다.

일반식(XIV)의 피페리디닐 출발물질을 제조하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 일반식(XIV)의 피페리디닐 유도체는 일반식(XVII)의 피페리디닐 유도체를 산 촉매(예: p-톨루엔설폰산)의 존재하에 과량의 디올(예: 에틸렌 글리콜)과 접촉시켜 제조한다.

여기에서,

E는 C_1-4알킬이고,

R₁은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

반응은 전형적으로 50 내지 120℃에서 1 내지 48시간 동안 유기용매(예: 톨루엔 또는 벤젠) 중에서 수행한다. 공지된 방법으로 일반식(XIV)의 피페리디닐 유도체를 회수 및 정제할 수 있다.

상기한 바와 같이, 본 화합물은 항히스타민제이고 알레르기성 질환의 치료에 유용하다. 몇몇은 또한 말초 세로토닌 5HT₂길항제이다.

항히스타민제로서 화합물의 유용성을 나타내는 한 가지 방법은 하기의 시험보고서(protocol)이다. 10마리의 기니아 피그의 한 그룹에서 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏의 시험 화합물을 경구투여한다. 10마리의 기니아 피그의 대조그룹에는 비숫한 용적의 비히클(0.5% 메틸셀룰로스 및 1% 에탄올 용액)을 경구투여한다. 두 그룹 모두 마취시키고 등부분을 면도한다. 1시간 후에, 두 그룹 모두에 경정맥을 통하여 1% 에반스 블루 다이(Evans Blue Dye) 1ml를 정맥내 주사한다. 염료주사 직후, 두 그룹 모두에 히스타민 팽진을 만들기 위해 히스타민 디포스페이트 주사약(1㎍/0.1ml)을 등부분에 피내 주사한다. 히스타민 주사한지 20분 후에, 동물을 치사시키고 팽진 부분의 크기를 노출된 팽진의 직경에서 계산한다. 약제로 처리한 그룹의 팽진 부분이 대조그룹의 팽진 부분보다 통계적으로 더 적다면 그 화합물은 항히스타민제 활성을 갖는 것으로 간주된다.

화합물은 다양한 알레르기성 질환의 치료에 유용하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 치료하기 쉬운 알레르기성 질환의 예는 알레르기성 비염, 계절성 비염, 알레르기성 피부염(예: 급성 담마진, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염)이 포함된다. 다른 예로는 음식 또는 약제의 섭취로 야기될 수 있는 위장의 알레르기가 있다. 화합물은 또한 알레르기성 폐 질환(예 : 알레르기성 천식)의 치료에도 또한 사용될 수 있다. 눈의 알레르기도 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 반응한다.

이 화합물이 항히스타민성 효과를 나타내는 용량은 치료되는 특정 알레르기성 질환, 환자의 질병의 심각성, 환자, 투여되는 특정 화합물, 투여경로, 환자의 다른 잠재성 질병 상태의 존재 등에 따라 매우 다양한다. 전형적으로 약 0.01㎎/㎏/day 내지 120㎎/㎏/day의 용량범위에서 화합물의 항히스타민 효과가 나타난다. 반복해서 매일 투여하는 것이 바람직하며 상기 조건에 따라 변한다.

본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투요될 수 있다. 경구 투여시 효과적이다. 화합물은 비경구로(즉, 피하로, 정맥내, 근육내 도는 복강내) 투여될 수도 있다. 화합물은 흡입 치료, 코 분무제, 코점적제 등과 같은 방법으로 기도에 직접도입할 수 있다. 화합물의 국소 제제는 피부에 직접 적용할 수 있다.

약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 전형적으로 화합물의 항히스타민 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합한다.

경구투여하기 위해, 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 용융제, 산제, 현탁제 또는 유제 같은 고체 또는 액체 제제로 재형화할 수 있다. 고체 단위용량 형태는 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상의 젤라틴 타입의 캡슐 또는 서방성 제제로 유지될 수 있다. 다른 양태에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예: 감자 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예: 스테이르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와 배합하여 통상적인 정제 염기(예: 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분)로 정제화될 수 있다. 액체 제제는 활성 성분을 당해 분야에 공지된(현탄제, 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있는) 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용하는 용매에 용해시켜 제조한다.

비경구 투여하기 위해, 화합물을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해시키고 액제 또는 현탁제로 투여할 수 있다. 적당한 약제학적 담체는 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스, 에탄올 또는 동물유, 식물유 또는 합성유이다. 약제학적 담체는 또한 당해 기술분야에서 공지된 방부재, 완충제 등을 함유할 수 있다.

비내 투여하기 위해, 화합물을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해시키고 용액으로서 투여한다. 적합한 약제학적 담체의 예에는 물, 식염수 및 수성알코올성 용액이 있다. 약제학적 담체는 또한 당해 분야에 공지된 방부제, 완충제등을 함유할 수 있다.

국소 투여하기 위해, 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 적합한 국소 담체와 혼합한다. 적합한 국소 담체의 예는 유성 기체(예: 백색 와셀린), 흡수염기(예: 친수성 와셀린), 유화 염기(예: 라놀린) 및 수용성 염기(예: 폴리에틸렌글리콜 연고)가 있다. 국소 담체는 또한 당해 기술분야에서 공지된 방부제, 완충제를 함유할 수 있다.

흡입 치료하기 위해, 화합물을 불소화된 탄화수소 포사약을 함유하는 수성알코올성 용액에 혼입시키고 당해 기술 분야에 공지된 적합한 투여 고안물에 충전시킨다.

본원에서 사용된

a) 환자라는 용어는 기니아 피그, 마우스, 래트, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 사람과 같은 온혈동물을 의미하고:

b) 알레르기성 질환이란 용어는 H₁수용체에 대한 히스타민 효과가 환자에게 역으로 영향을 주는 상태를 의미하고:

c) 치료라는 용어는 환자의 질병을 완화시키거나 경감시키는 화합물의 능력을 의미한다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위하여 나타낸다. 실시예는 어떠한 방법으로는 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

[실시예 1]

본 실시예의 목적은 일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸 유도체의 한 제조방법을 나타내는 것이다.

실온에서 교반된, 벤즈이미다졸(11.8g, 1.00x10^-1몰)과 무수 DMF(100ml)와의 용액에 수소화나트륨(4.4g, 1.1x10-1 몰, 60% 오일 분산액)을 나누어 가한다. 약 30분 후, 4-플루오로벤질 클로라이드(14.6g, 1.0x10^-1몰)를 가한다. 반응물을 실온에서 약 17시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트:톨루엔의 2:1 혼합물과 물을 함유하는 분리 깔때기에 부어넣는다. 두 상을 혼합하고 수성 충을 분리시킨다. 유기층은 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키기 전에 H₂O로 2회, 포화 수성 NaCl로 1회 세척한다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 증발시켜 오일이 남게되면 이것을 섬광 크로마토그래피(20% 아세톤/에틸 아세테이트)하여 정제시킨다. 생성된 오일을 쿠겔로(Kugelrohr) 증류(230 내지 254℃/0.3㎜)시켜, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸을 오일로서 수득하고 이것을 고화시켜 융점이 60 내지 62℃인 무색 고체로서 17.4g(77%)을 수득한다.

C₁₄H₁₁FN₂에 대한 원소분석:

계산치 : C, 74.32; H, 4.90; N, 12.38.

실측치 : C, 74.25; H, 4.94; N, 12.23.

[실시예 2]

본 실시예의 목적은 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 중간체의 한 제조방법을 나타내는 것이다.

실온에서 교반된, 이소니페코트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.00g, 2.78×10^-2몰), 탄산칼륨(7.70g, 5.57×10^-2몰) 및 DMF(100ml)의 혼합물에 1-(2-브로모메틸)-4-메톡시벤젠(5.99g, 2.78×10^-2몰)을 가한다. 이어서, 반응물을 약 90℃까지 예비가열한 오일 배치에 침지시킨다. 반응물을 약 90℃에서 약 17시간 동안 가열한 다음 에틸 아세테이트:톨루엔의 2:1 혼합물 및 물을 함유하는 분리 깔때기에 부어넣는다. 두 상을 혼합하고 수성 층을 분리시킨다. 유기층은 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키기 전에 H₂O로 2회, 포화 수성 NaCl로 1회 세척한다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 증발시키면 오일이 남는다. 섬광 크로마토 그래피(에틸 아세테이트)하여 정제시키고 사이클로헥산 으로부터 결정화하여, 융점이 66 내지 68℃인 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘 카복실산 메틸 에스테르를 무색 고체로서 3.98g(52%) 수득한다.

C₁₆H₂₃NO₃에 대한 원소분석;

계산치 : C, 69.29; H, 8.36, N, 5.05.

실측치 : C, 69.50; H, 8.40; N, 4.94.

[실시예 3]

본 실시예의 목적은 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체의 한 제조방법을 타나내려는 것이다.

-78℃에서 교반된, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸(1.13g, 5.00×10^-3몰)과 무수 THF(12ml)와의 용액에 아르곤하에서 n-부틸 리튬(2.1ml, 5.25×10^-3몰)의 2.5몰 헥산 용액을 가한다. 78℃에서 15 내지 20분 후, 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘카복실산 메틸 에스테르 (1.39g, 5.01x10_-3몰) 및 무수 THF(6ml)를 주사기를 통해 적가한다. 5 내지 10분 후, 냉각 욕을 제거하고 반응물을 가온시킨다. 약 30분 후, 반응물은 포화 수성 NH₄Cl을 가함으로써 급냉시킨다. 반응물을 분리 깔때기로 옮기고 여기에서 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 혼합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 증발시켜 점성 오일을 수득한다. 이것을 섬괌 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 및 결정화(사이클로헥산)를 병행함으로써 정제하여, 융점이 109 내지 111℃인 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈 이미다졸-2-일][1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐] 메탄온을 회백색의 불투명 침상 물질로서 0.90g(38%) 수득한다.

C₂₉H₃₀FN₃O₂에 대한 원소분석;

계산치 : C, 73.86; H, 6.41; N, 8.91

실측치 : C, 73.98; H, 6.48; N, 8.90

[실시예 4]

본 실시예의 목적은 일반식(Ⅸ)의 피페리디닐 중간체의 한 제조방법을 나타내는 것이다.

이소니페코트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.00g, 2.79×0^-2몰) 및 t-부탄올(56ml)의 교반된 현탁액에 NaOH(29ml, 2.9×0^-2몰)의 1몰 수용액을 가한다. 결국 출발 에스테르가 용해된 후, 디-t-부틸 디카보네이트(6.68g, 3.06×0^-2몰)을 가한다. 2일 동안 교반한 후, 과량의 t-부탄올을 감압하에서 증발시킨다. 농축액을 H₂O로 희석시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 혼합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 증발시키면 오일이 남게된다. 쿠켈로 증류시켜, 융점이 160 내지 170℃인 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘-디카복실산, 4-메틸 에스테르를 투명한 무색 액체로서 6.21g(92%) 수득한다(0.2 내지 0.3㎜).

C₁₂H₂₁NO₄에 대한 원소분석;

계산치 : C, 59.24; H, 8.70, N, 5.76.

실측치 : C, 58.92; H, 8.76; N, 5.45.

[실시예 5]

본 실시예의 목적은 일반식(X)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 중간체의 한 제조방법을 나타내는 것이다.

-78℃에서 교반된, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸(9.80g, 4.62×10^-2몰)과 무수 DMF(80ml)와의 용액에 아르곤하에서 헥산 중의 n-부틸 리튬(20.0ml, 5.00×10^-2몰)의 2.5몰 용액을 주사기를 통해 적가한다. -78℃에서 약 5분 후, 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘-디키복실산 4-메틸 에스테르(11.24g, 4.62x10-2 몰) 및 무수 THF(30ml)의 0℃ 용액을 주사기를 통해 적가한다. 15분 후, 반응물은 메탄올 (10ml)을 가함으로써 급냉시킨다. 가한지 5분 후에 반응물은 포화 수성 NH₄Cl을 함유하는 분리 깔때기에 부어 넣는다. 수성 층을 에테르로 3회 추출시킨다. 분리된 유기 추출물을 혼합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 증발시키면 담황색 발포체가 남는다. 이것을 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산) 및 결정화(사이클로헥산)함으로써 정제하여, 융점이 114 내지 115℃인 4-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카보닐-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 무색 고체로서 6.8g(34%) 수득한다.

C₂₅H₂₈FN₃O₃에 대한 원소분석;

계산치 : C, 68.63; H, 6.45; N, 9.60.

실측치 : C, 68.81; H, 6.51; N, 9.56.

[실시예 6]

본 실시예의 목적은 실시예 5에 제조한 바와 같이 일반식(X)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 중간체의 한 제조방법을 나타내는 것이다.

교반하면서, 트리플루오로아세트산(10ml)을 4-[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일] 카보닐-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(1.65g, 3.77×10^-3몰)에 가한다. 30분 후, 반응물을 빙욕중에 냉각시키고 에테르(150ml)를 가한다. 플라스크에 마개를 하고 냉장고에 넣는다. 수시간 후, 고체는 여과하여 수집하고, Et₂O로 세척하고, 흡인 건조시킨다. 에탄올/에테르로부터 결정화하여, 융점이 213 내지 215℃(분해)인 [1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리디닐메탄은 모노(트리플로오로아세테이트)를 무색 침상 물질로서 1.45g(84%) 수득한다.

C₂₀H₂₀FN_3O·CF₃CO₂H에 대한 원소분석;

계산치 : C, 58.56; H, 4.69; N, 9.31.

실측치 : C, 58.55; H, 4.77; N, 9.29.

[실시예 7]

본 실시예의 목적은 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체의 한 제조방법을 나타내는 것이다.

실온에서 교반된, [1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리디닐-메탄온모노(트리플루오로아세테이트)(1.82g, 4.03×10^-3몰), 탄산칼륨(1.39g, 1.00×10^-2몰) 및 서브 무수(sieve dry) DMF(15ml)의 혼합물에 1-(2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠(0.87g, 4.04×10^-3몰)을 가한다. 이어서, 반응물을 약 90℃까지 예열시킨 오일 배치에 침지시킨다. 80 내지 90℃에서 22시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온까지 냉각시킨다. 반응물은 에틸 아세테이트:톨루엔의 2:1 혼합물 및 물을 함유하는 분리 깔때기에 부어넣는다. 두 상을 혼합하고 수성 층을 분리시킨다. 유기층은 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키기 전에 H₂O로 2회, 포화 수성 NaCl로 1회 세척한다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하 에서 증발시키면 오일이 남고 이것을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 정제시킨다. 사이클로헥산으로 부터 결정화하여, [1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일][1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온을 회백색의 불투명 침상 물질로서 1.08g(57%)수득한다. 이 물질은 실시예 3의 상기 생성물과 분광학적으로 동일하다.

이 생성물은, 하나는 융점이 109 내지 111℃이고 나머지 하나는 융점이 125 내지 126℃인 다형체로서 존재한다.

[실시예 8]

본 실시예의 목적은 일반식(Ⅰ)의 또 다른 피페리디닐 벤즈이미다졸의 제조방법을 나타내는 것이다.

[1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-피페리디닐메탄은 모노(트리플루오로아세테이트)(5.0g, 11밀리몰), 4-클로로-4'-t-부틸부티로페논(6.2g, 26밀리몰), 중탄산칼륨(2.5g, 25밀리몰) 및 요오드화칼륨(촉매량)을 혼합하고 톨루엔(50ml) 및 물 (5ml)에서 3일 동안 환류시킨다. 냉각된 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축시킨다. 생성된 오일은 에틸 아세테이트 용출시키며 실리카젤(75×160㎜)상에서 크로마토그래피 한다. 적절한 분획을 혼합하고, 농축시키고, 생성된 오일을 사이클로헥산으로부터 결정화시켜, 융점이 105 내지 106℃인 [1-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-[4-[[1-[4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카보닐]-1-피페리디닐]-1-부탄온을 3.4g(57%) 수득한다.

C₃₄H₃₈FN₃O₂에 대한 원소분석;

계산치 : C, 75.67; H, 7.10; N, 7.79.

실측치 : C, 75.65; H, 7.16; N, 7.78.

[실시예 9]

본 실시예의 목적은 Y은 CHOH인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸의 제조방법을 나타내는 것이다.

0℃에서 교반된 [1-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일][1-[2-(4-메톡시페닐)에틸-4-피페리디닐]메탄온(1.28g, 2.71×10^-3몰) 및 메탄올(20ml)의 용액에 NaBH₄(0.10g, 2.6×10^-3몰)를 가한다. 2시간 후 또 다른 등량의 NaBH₄(0.10g, 2.6×10^-3몰)를 가한다. 추가로 2시간 후, 메탄올을 감압하에서 증발시킨다. 농축물은 Et0Ac와 H₂O와의 2상 혼합물에 용해시킨다. 층을 분리하고 수성층을 Et0Ac로 2회 재추출시킨다. Et0Ac 층을 혼합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 증발시키면 발포제가 남게 된다. 섬광 크로마토그래피(25% CH₃OH/Et0Ac)하여, 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-α-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올을 수득한다.

[실시예 10]

본 실시예의 목적은 Y 및 T가 -CHOH인 일반식(Ⅰ)의 피페리디닐 벤즈이미다졸의 제조방법을 나타내는 것이다.

실온에서 교반된 1-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-[[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일]카보닐]-1-피페리디닐]-1-부탄온(2.1g, 3.9×10^-3몰)과 메탄올(80ml)과의 용액에 NaBH₄(0.42g, 1.1×10^-2몰)를 가한다. 밤새 교반한 후, 메탄올을 감압하에 증발시킨다. 농축물을 EtOAc/H₂O의 2상 혼합물에 용해시킨다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 재추출시킨다. EtOAc 추출물을 혼합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO₄상에서 건조시킨다. 건조제는 여과하여 제거하고 여액은 감압하에서 증발시키면 고체가 남게 된다. 사이클로헥산/헥산으로부터 결정하여, 융점이 87 내지 90℃인 α [1-[4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-하이드록시부틸]-4-피페리디닐]-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-2-메탄올을 무색 고체로서 1.6g(75%) 수득한다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기식에서, Y는 CO 또는 CHOH이고, m은 1 또는 2의 정수이고, R은 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 수소이고, X는 수소, COOR₂(여기서, R₂는 C_1-4알킬이다) 또는 일반식
의 알킬렌 페닐라디칼(여기서, T는 CHOH, CO, 산소 또는 직접 결합이고, R₁은 C_1-4알킬, C_1-4알콜시, 할로겐, 하이드록시, 2,2-디케틸 에타노산 또는 수소이고, n은 1 내지 5의 정수이다)이다.
제1항에 있어서, X가 일반식
의 알칼렌 페닐 라디칼(여기서, T는 CHOH, CO, 산소 또는 직접결합이고, R₁은 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 2,2-디메틸 에타노산 또는 수소이고, n은 1 내지 5의 정수이다)인 화합물.
제2항에 있어서, T가 CO인 화합물.
제3항에 있어서, Y가 CO인 화합물.
제3항에 있어서, Y가 CHOH인 화합물.
제2항에 있어서, T가 CHOH인 화합물.
제6항에 있어서, Y가 CO인 화합물.
제6항에 있어서, Y가 CHOH인 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물.

상기식에서 Y는 CO 또는 CHOH이고, m은 1 또는 2의 정수이고, R은 C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로겐, 하드록시 또는 수소이고, Z는 아미노 보호그룹이다.
일반식(Ⅳ)의 벤즈이미다졸을 일반식(Ⅲ)의 피페리디닐 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 제1항의 피페리디닐 벤즈이미다졸을 제조하는 방법.

상기식에서, m 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 제1항에서 정의한 바와 같거나 아미노 보호그룹이고, E는 C_1-4알킬이다.
항히스타민 양의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물을 포함하는, 알레르기성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물