JPH02134377A - ビペリジニルベンズイミダゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ピペリジニルベンズイミダゾール抗ヒスタミ
ン剤類に関する。本発明の更に別の面シまアレルギー病
を治療する方法に関する。本発明の別の面は上記ピペリ
ジニルベンズイミダゾール抗ヒスタミン剤の合成に有用
な中間体（こ関する。本発明の更に別の面はピペリジニ
ルベンズイミダゾール抗ヒスタミン剤の製造方法に関す
る。最ｊ麦の本発明の面は上記ピペリジニルベンズイミ
ダゾール抗ヒスタミン剤を含有している製剤組成物ζこ
間する。

〔課題を解決する手段〕

本発明に従って新しい類のピペリジニルベンズイミダゾ
ール抗ヒスタミン剤が発見され、これこえ次の式で記載
される。

■ ここで式中ＹはＣＯ又はＣＨＯＨで表わされ、ｍは１〜
２の整数であり、ＲはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び水素を表わし、Ｘは
水素又はＣ００Ｒ２（ここでＲ２はＣ１−４アルキル）
又は式 のアルキレンフェニル基であり、ここてＴはＣＨＯＨ。

Ｃ０１０、又は直接結合を表わし、Ｒ１は自−４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、２゜
２−ジメチルエタン酸及び水素を表わし、ｎは１〜５の
整数である。また製薬上受は入れられるその酸付加塩も
含まれる。

式■の化合物はヒスタミン（■、）拮抗剤である。

式■に包含される化合物の幾つかはまた末梢セロトニン
５ＨＴ２拮抗剤である。式■の化合物はアレルギー病の
処置に有効である。本明細書で使用するａ）ハロゲンと
いう用語はフッ素、塩素、又は臭素原子を指す。

ｂ）Ｃｔ−４アルキルという用語は分枝鎖又は直鎖アル
キル基であって、１〜４個の炭素原子を含有するもの、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ローブチル、イソブチル及びｔ−ブチルを指す。

ｃ　）　ＣＩ−、アルコキシという用語は１〜４個の炭
素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えば
メトキシ、エトキシ、ロープロポキシ、イソプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシを指す
。

ｄ）Ｃｏという用語は次の構造 Ｃ− を有するカルボニル構造を指す。

ｅ　）ＣＩＩＯ＋＋という用語はヒドロキシメチレン基
を指す。

ｆ）ヒドロキシという用語は次の置換基−０１１を指す
。

ｇ）−Ｃ８＋１．という用語はフェニル基を指す。

ｈ）２．２−ジメチルエタン酸という用語は次の置換基 Ｈ３ を指す。

ｌ）へロホルメートという用語はＡがハロゲン原子でＲ
２が自−４アルキルである次の化合物を指す、即ち Ａ−Ｃ−０−Ｒ２ を指す。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式■
によって表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の
任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用する意図があ
る。適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素
酸、硫酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水
素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な
塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン
酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリ
コール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸
、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸及びＪ）ケタールという用語は次の置換基 スルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキ
シェタンスルホン酸が含まれる。モノ又はジ酸塩のいず
れかが形成出来、そのような塩は水和又は実質的に無水
の形態で存在し得る。一般にこれらの化合物の酸付加塩
は水及び種々の親水性有機溶媒中で増加した溶解度を示
し、それらの遊離塩基形と比較して一般により高い融点
を示す。

式■の化合物の幾つかは不斉中心を含有する。

本明細書で式Ｉによって表わされる化合物の一つを言及
しているときは、特定の光学異性体又はエナンシオマー
又はジアステレオマーの混合物を包含することを意味す
る。特定の光学異性体は分離することが出来、不斉固定
相上でのクロマトグラフィー又は不斉塩形成による分割
とその後の選択的結晶化による分離なとのこの技術で知
られた方法によって分離回収できる。

Ｒが水素以外の式Ｉの化合物に於いて３つまでのそのよ
うな置換基が同じフェニル環状で起、こり得る。これら
の置換基は同じか又は異なるものであり得る。これらの
置換基はオルソ、メタ、又はバラ位置の任意の場所で（
α置できる。Ｒ１が水素又はｔ−ブチル基以外の化合物
に於いて同じフェニル環状に３つまでの置換基が生じ得
る。これらの置換基は同じか異なるものであり得、オル
ソ、メタ、又はバラ位置の任意の場所にあり得る。もし
Ｒ１がｔ−ブチル基又はその誘導体であるならば、示さ
れたフェニル環状に一つのみのそのような置換基が表わ
されるべきであり、バラ位置に位置すべきである。

好ましい化合物はＹがＣ０１ｍが１及びＲがバラハロゲ
ン、より好ましくは）・ン素であるものが含まれる。Ｙ
がアルキレンフェニル誘導体より表わされる化合物に於
いて、Ｔが直接結合で、ｎがＩてＲ１がパラアルコキシ
基であるのが好ましい。

式ｌによって包含される化合物の代表例にはａ）Ｉ−［
（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｎ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル］［＋−［２−（４−メトキシフェ
ニル）エチルツー４−ピペリジニル］メタノン、ｂ　）
　Ｉ−［（４−フルオロフェニル）メチルコーα−［１
−［２−（４−メトキシフェニル）エチルコー４−ピペ
リジニル］−１■−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、ｃ　）　ａ−［１−［４−［４１１，１−ジメチル
エチル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル］−４−ピ
ペリジニル］−１［（４−フルオロフェニル）メチル］
−１■−ヘンズイミダゾール−２−メタノール、 ｄ　）　Ｉ−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニ
ル］−４−［４−［［＋−［（４−フルオロフェニル）
メチル］−１１１−ベンズイミダゾール−２−イル］カ
ルボニル］−１−ピペリジニル］−１−ブタノン、及び ｅ　）　［＋−［（４−フルオロフェニル）メチル］−
１日−ペンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジ
ニルメタノン が含まれる。

Ｙがカルボニル基（ＣＯ）より表わされ、ＸがＣＯＯＲ
２又はＴが０か又は直接結合を表わす式■によって記載
されろアルキレンフェニル誘導体を表わす式■の化合物
は、弐ｍによって記載されるピペリジニル誘導体と式■
によって記載されるベンズイミダゾール誘導体の間のア
シル化反応を実施することによって造ることが出来る。

弐■ 弐■ 弐■に於いてＥはＣ１−４アルキルを表わし、ＸはＣＯ
ＯＲ２か又はＴが０又は直接結合である式■によって記
載されるアルキレン誘導体である。弐■に於いてＲ及び
ｍは式Ｉに定義の通りである。

当業者に明らかなように弐■のピペリジニル誘導体中の
非反応性置換基及び弐■のベンズイミダゾール誘導体が
最終生成物に表わされるものと対応するのが好ましい。

例えば所望のピペリジニルベンズイミダゾールが［＋−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−０１−ベンズイ
ミダゾール−２−イルコ［ｉ（：２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノンである
ときは、ｌ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾールが１−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、メチル
エステルと反応されるべきである。

弐■のベンズイミダゾール誘導体と弐■のピペリジニル
誘導体の間のアシル化反応は、次の方法で実施される。

典型的に式■のベンズイミダゾール誘導体の溶液を有機
リチウム化合物、例えばローブチルリチウムと約５分〜
約３０分、より好ましくは約１５分の範囲の期間、約−
９０℃から約−５０℃の範囲の温度、より好ましくは約
−７８℃で接触する。有機リチウム化合物は、使用され
るベンズイミダゾール誘導体の各モルに対し約１．０〜
約１．１当量の量で存在し、より好ましくはベンズイミ
ダゾール誘導体とおよそ等モル量で存在する。反応は典
型的には有１ａ溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実
施される。

弐■のピペリジニル誘導体は、次に反応媒体に加えられ
、反応媒体は約−７８℃から約θ℃に温められる。ピペ
リジニル誘導体及びベンズイミダゾール誘導体は好まし
くは反応帯域中におよそ等モル量で存在する。いずれか
の反応体のわずかな過剰は反応に対し悪影響を与えない
。反応は約２０分〜約５時間の範囲の期間、より好まし
くは約３０分間道行させられる。反応を次にプロトン源
、例えば飽和塩化アンモニウム水溶液又はメタノールで
停止させる。

式■のピペリジニルベンズイミダゾール誘導体はこの技
術で知られた方法に従って例えば水の添加の後酢酸エチ
ルでの抽出によって反応帯域から回収できる。所望のピ
ペリジニルベンズイミダゾールは有機相に位置する。有
機相は典型的には乾燥され慣用の技術を用いて更に精製
する前に乾燥され濃縮される。

ピペリジニルベンズイミダゾールはこの技術で知られた
方法により精製できる。例えば、適した技術の一つは上
で得られた凛縮物を酢酸エチルなどの有機溶媒な溶離剤
として用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけるこ
とである。溶出物は蒸発され、生じる生成物は適当な溶
媒、例えばシクロヘキサンから再結晶することが出来る
。他の適当な溶媒系は当業者に明らかである。

ＸがＴが０又は直接結合であるアルキレンフェニル誘導
体を表わす式ｍのピペリジニル誘導体は、次の方法で製
造されろ。式Ｖによって記載されるピペリジニル誘導体
は、式■によって記載されるアルキレンフェニル誘導体
てＮ−アルキル化される。

式■ 式中ＥはＣ７−４アルキルを表わし、Ａはハロゲン原子
を表わし、Ｔは０又は直接結合を表わし、Ｒ１及びｎは
式■で定義した通りである。

当業者に明らかなように式Ｖのピペリジニル誘導体及び
式■のアルキレンフェニル誘導体中に現われる非反応性
の置換基が最終生成物に現われるものと対応するのが好
ましい。例えば弐■の所望のピペリジニル中間体が１−
［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリ
ジンカルボン酸、メチルエステルであるときは適当な反
応体はイソニペコチン酸メチルエステル及び１−（２−
へロエチル）−４−メトキシベンゼンである。

Ｎ−アルキル化反応はこの技術で知られた方法に従って
達成できる。このＮ−アルキル化反応は典型的には塩基
、例えばに２Ｃ０３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又
はＫＨＣＯ３などの塩基の存在下で実施される。典型的
には塩基は使用されるピペリジニル誘導体の各モルに対
し約１当量〜約３当量の量で反応帯域中に存在する。

式■のピペリジニル誘導体及び式■のアルキレンフェニ
ル誘導体が反応帯域中におよそ等モル量で存在するのが
好ましい。いずれかの反応体の中程度の過剰は反応に悪
影響しない。また、反応が高温で実施されるのが好まし
い。典型的には反応体は約り０℃〜約１００℃の範囲の
温度で約３０分〜約４８時間の範囲の期間−緒に攪拌さ
れる。反応はまた典型的には有機溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド
、ベンゼン及びトルエン中で実施される。

式■のピペリジニル誘導体はこの技術で知られた方法に
従って回収、精製できる。例えば水の添加の後、ピペリ
ジニル誘導体は有機溶媒での抽出によって回収できる。

所望のピペリジニル化合物は有機相に位置する。ピペリ
ジニル化合物は有機溶媒、例えば酢酸エチル又はアセト
ンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー
によって精製出来、続いて溶媒系、例えばシクロヘキサ
ンから再結晶される。他の適当な精製技術は当業者に明
らかである。

ＸがＣＯＯＲ２である式■のピペリジニル誘導体の幾つ
かは、この技術で知られている。これらの化合物、並び
にこの技術で知られていないものはこの技術で良く知ら
れた方法を用いて製造できる。

例えば、式■のピペリジニル誘導体はに２Ｃ０３、Ｋ１
１Ｃ０３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、又はトリエチ
ルアミンなどの塩基の存在下でフルキルハロホルメート
と反応させる。典型的には反応体は約３０から約４８時
間の範囲の期間、約０℃から約１００℃の範囲の温度で
一緒に撹拌される。アルキルハロホルメート中に現われ
る非反応性置喚基が生成物に現われるものと対応するの
が好ましい。ピペリジニル誘導体は水で処理し、そして
この技術で知られているような有機溶媒で抽出すること
によって反応帯域から回収できる。これは適当な溶媒系
からの再結晶又は蒸留なとのこの技術で知られた方法に
よって精製できる。

式■のベンズイミダゾール誘導体は、この技術で知られ
た方法に従って造ることが出来る。出発物質は式■で記
載されるベンズイミダゾール及び式■で記載されるアル
キレンフェニル誘導体である。

口 式■　　　　　　　　　　式■ 式中用及びＲは式ｌに定義の通りであり、Ａはハロゲン
原子である。

式■のベンズイミダゾール誘導体は式■のベンズイミダ
ゾールを式■のフェニル誘導体でＮ−アルキル化するこ
とによって造られる。このＮ−アルキル化はこの技術で
知られた方法及び反応条件を用いて実施できる。

典型的にはベンズイミダゾール誘導体は水素化アルカリ
金属、例えば水素化ナトリウムと室温で接触される。こ
れらは約１０分〜約１時間の範囲の期間攪拌される。こ
の時点でフェニル誘導体が加えられ、反応体は約３０分
〜約４８時間の範囲の期間室温で攪拌される。典型的に
はジメチルホルムアミドなどの溶媒が用いられる。ベン
ズイミダゾール誘導体及びフェニル誘導体は典型的には
およそ等モル量で存在するが、いずれかの反応体のわず
かな過剰は許され得る。水素化アルカリ金属は一般にお
よそｌＯモル％過刺で存在する。

式■のベンズイミダゾール誘導体は前のＮ−アルキル化
反応中の式■のピペリジニル誘導体について記載された
のと類似の方法によって回収できる。

生じる凛縮物は蒸留又は再結晶なとの通常の精製技術に
よって精製できる。

ＹがＣＯを表わし、Ｘが水素か、又はＴがカルボニル基
（ＣＯ）　、Ｏ又は直接結合である式■のアルキレンフ
ェニル誘導体かのいずれかを表わす式■のピペリジニル
ベンズイミダゾール誘導体は次の多段階技術に従って製
造できる。

第一の段階は式■の前に記載したベンズイミダゾール誘
導体を下の式■によって記載されるピペリジニル誘導体
でアルキル化することである。

式中２はアミノ保護基、例えばｔ−ブトキイカルボニル
基（ｔ−Ｂｏｃ）であり、ｋは自−４アルキルである。

このことによって式Ｘによって記載されるピペリジニル
ベンズイミダゾール生成物が生じる。

式Ｘ 式中Ｙはカルボニル基により表わされ、２はアミノ保護
基であり、ｍ及びＲは式■で定義した通りである。

このアルキル化は弐■のピペリジニル誘導体と前に記載
した式■のベンズイミダゾール誘導体の間のアルキル化
反応と類似的に実施される。式Ｘの中間体も回収出来、
上に記載した式■のピペリジニルベンズイミダゾール誘
導体の回収及び精製に於いて使用したのと類似の技術を
用いて回収及び精製される。

Ｘが水素を表わす式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾー
ル誘導体は、次に式Ｘのピペリジニルベンズイミダゾー
ル中間体から７ミノ保護基Ｚを単に除去することによっ
て造られる。これはこの技術で知られた方法を用いて達
成できる。例えば、アミノ保護基がｔ−Ｂｏｃ置換基で
あるときはトリフルオロ酢酸などの酸で加水分解するこ
とによって除去できる。

Ｘが、ＴがＣ０１０、又は直接結合であるアルキレンフ
ェニル誘導体である式■のピペリジニルベンズイミダゾ
ール誘導体は、次の方法で造られ得る。最初にアミノ（
呆謹基Ｚが上に述べられた方法で除去される。式Ｘの脱
保護中間体であって、Ｚが水素を表わすものが、次にＴ
がＣＯｌ並びにＯ又は直接結合を表わし得ることを除い
て式■により前に記載されたようなアルキレンフェニル
誘導体でＮ−アルキル化される。

このＮ−アルキル化は式■のピペリジニル誘導体と上に
記載した式■のアルキレンフェニル誘導体の間のＮ−ア
ルキル化と類似の方法で実施される。

ピペリジニルベンズイミダゾール生成物は、式■の化合
物の回収及び精製について前に記載した同じ手順を用い
て回収及び精製できる。

弐■及び■の化合物を用いて議論した合成方法の場合の
様に、出発物質中に現われる非反応性の置換基は最終生
成物に現われるものと相同であるのが好ましい。

例えば［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１
卜ベンズイミダゾール−２−イル］ＣＩ−［２−（４−
メトキシフェニル）エチルツー４−ピペリジニル］メタ
ノンをこの方法を用いて造るためにｉ［：（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−ＩＩ−ベンズイミダゾールを１
−（１，１−ジメチルエチル）−１，４−ピペリジンジ
カルボン酸、４−エチルエステルと反応させて、それに
よって式Ｘのピペリジニルベンズイミダゾール中間体、
即ち４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］
−１日・ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］
−１−ピペリジンカルボン酸、１．ｌ−ジメチルエチル
エステルを生じる。アミノ保護基を除去した後、この中
間体を次に１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベ
ンゼンと反応させ、それによって［ｉ［（４−フルオロ
フェニル）メチル］−１８−ベンズイミダゾール−２−
イル］［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］
−４−ピベリジニルコメタノンを生しる。

式■のピペリジニル誘導体を製造する方法は、この技術
で知られている。アミン保護基を式■の前に記載したピ
ペリジニル誘導体に加える。例えばもし２がｔ−ブトキ
シカルボニル置換基（ｔ−Ｂｏｃ）であるときは、これ
はイソニペコチン酸アルキルエステルをジ−ｔ−ブチル
ジカーボネートと塩基の存在下で接触させることによっ
て製造できる。典型的には塩基と反応体はおよそ等モル
量で存在する。式■のピペリジニル誘導体はこの技術で
知られた方法、例えば抽出及び蒸留又は再結晶によって
回収、精製できる。弐■のベンズイミダゾール誘導体を
製造する方法は前に記載した。式■のアルキレンフェニ
ル誘導体並びにその製造方法はこの技術で知られている
。

Ｙがヒドロキシメチレン基を表わし、Ｘが水素、ＣＯＯ
Ｒ２、又はＴが０、又は直接結合であるアルキレンフェ
ニル誘導体を表わす式■のピペリジニル誘導体は次の方
法で製造される。

最初に式Ｉによって記載されるピペリジニルベンズイミ
ダゾール誘導体は、所望化合物に依存してＹがカルボニ
ル基モしてＸが上に定義されたものであるように造られ
るべきである。これは上に記載した方法を用いて達成で
きる。

このピペリジニルベンズイミダゾール誘導体を次に還元
反応にかけ、これによってカルボニル基はヒドロキシメ
チレン基に変えられる。当業者に明らかなようにこのピ
ペリジニルベンズイミダゾール誘導体中に現われる非反
応性置換基が所望の最終生成物に現われるものと対応す
るのが好ましい。例えば、もし所望の化合物が１−［（
４−フルオロフェニル）メチル］−α−［＋−［２−（
４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル・
１日−ペンズイミダゾール−２−メタノールであるとき
はＥｌ−１（４−フルオロフェニル）メチル］−＋ｎ−
ベンズイミダゾール−２−イル］［：１−［２−（４−
メトキシフェニル）エチル］〜４−ピペリジニル］−メ
タノンが上に記載した方法を用いて造られる。この化合
物を次に還元し、それによって所望のヒドロキシメチレ
ン化合物を生じる。

この還元反応はこの技術で知られた方法を用いて達成で
きる。典型的にはカルボニル含有ベンズイミダゾールを
アルコールの存在下で水素化ホウ素ナトリウム又はカリ
ウムと接触させる。還元剤は一般に存在するピペリジニ
ルベンズイミダゾールの量に基づいて約１〜約４当量の
量で、そしてより好ましくは１〜２当酸で存在する。還
元は室温から溶媒の還流温度、より好ましくは室温で実
施される。

この還元されたピペリジニルベンズイミダゾールは、式
Ｉの化合物に前に記載したのと類似の技術を用いて回収
及びｖ＃製できる。

別の方法として還元はこの技術で知られた技術に従って
プラチナ、ルテニウムなとの触媒を用いて水素添加によ
って実施できる。

Ｙがヒドロキシメチレン基で、ＸがＴがカルボニル基、
並びに０又は直接結合であるアルキレンフェニル基であ
る式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体は、次
の方法で造られ得る。

最初に式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体が
、Ｙがカルボニル基、Ｘが水素、そして非反応性の置換
基が最終生成物に現われるものと類似のものであるよう
に造られるべきである。これは上に記載した方法で達成
できる。

この誘導体を次に上に述べた方法で還元反応にかける。

式Ｘの中間体について上に記載した方法によって回収及
び精製した後、還元されたピペリジニルベンズイミダゾ
ール誘導体を次にＴがＣ０１ｑ又は直接結合によって表
わされ、そして非反応性の置換基が最終生成物に現われ
るものと類似のものである式■に定義されたアルキレン
フェニル誘導体とのＮ−アルキル化反応にかけられる。

このＮ−アルキル化反応は式Ｖのピペリジニル誘導体と
前に記載した式■のアルキレンフェニル誘導体の間のＮ
−アルキル化反応と類似の方法で達成出来る。

Ｘがアルキレンフェニル誘導体でＹとＴがヒドロキシメ
チレン基を表わす式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾー
ル誘導体は次の方法で製造できる。

最初に式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体を
Ｙ及びＴが両方ともカルボニル基であるように、そして
分子の残りが構造的に所望化合物と類似するように造ら
れる。この化合物を次に上に記載したように還元し、そ
れによって所望のピペリジニルベンズイミダゾールを生
じる。還元されたピペリジニルベンズイミダソール生成
物を次に式■の他の化合物について上に述べた方法によ
って回収及び精製できる。

Ｙがカルボニル基でＸがＴがヒドロキシメチレン基であ
るアルキレンフェニル誘導体である式Ｉの化合物は次の
方法で造られる。

最初に式■によって記載されるアルキレンフェニル誘導
体をＴがヒドロキシメチレン基であるように形成すべき
である。分子に現われる他の非反応性置換基は最終生成
物に現われるものと類似させるへきである。これはこの
技術で知られた方法を用いてなされ得る。

反応経路の次の段階は、アルキレンフェニル誘導体のヒ
ドロキシル基土に適当な保護基を置くことである。これ
はアルキレンフェニル誘導体を中程度モル過剰のシリル
化剤、例えばヘキサメチル、ジシラザン、トリメチルシ
リルクロライド、又はビス−トリメチルシリルトリフル
オロアセトアミドと接触させることによって達成できる
。反応は室温でこの技術で知られた方法を用いて実施さ
れる。この保護されたアルキレンフェニル誘導体は、こ
の技術で知られた方法によって回収及び精製できる。

Ｎ−アルキル化反応を次に保護されたアルキレンフェニ
ル誘導体とＹがカルボニル基でＸが水素そしてピペリジ
ニルベンズイミダゾール誘導体中に現われる非反応性置
換基が最終生成物に現われるものと類似のものである式
Ｉのピペリジニルベンズイミダゾール誘導体の間で実施
される。このＮ−アルキル化は式■のピペリジニル誘導
体と前に記載した式■のアルキレンフェニル誘導体の間
のＮ−アルキル化反応と類似の方法で達成できる。

式Ｉの所望化合物を次に示されたヒドロキシル官能基か
らシラン保護基を除去することによって造ることが出来
る。これはこの技術で知られた方法を用いて、例えば保
護されたピペリジニルベンズイミダゾール誘導体をフル
オライドイオンの源と接触させることによって達成でき
る。

典型的には保護されたピペリジニルベンズイミダゾール
誘導体は、フルオライドイオンの有機源、例えばテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−）と
有機溶媒、例えばメタノールの存在下に０．５時間〜６
時間の範囲の期間、室温で接触される。所望のピペリジ
ニルベンズイミダゾール誘導体は、反応帯域に水を加え
た後、抽出し、そしてシクロヘキサンなどの溶媒系から
再結晶により精製して回収できる。

Ｒ１が２，２−ジメチルエタン酸である式Ｉの化合物を
製造するためには次の合成方法に従うべきである。

まず式■によって記載されるピペリジニルベンズイミダ
ゾールはＸが水素、ＹがＣＯ又はＣＨＯＨ（所望生成物
に依存）及び他の非反応性置換基が最終生成物に現われ
るものと類似のものであるように造られるべきである。

ピペリジニルベンズイミダソールを次に以下の式ＸＩに
よって記載されるアルキレンフェニル誘導体でＮ−アル
キル化する。

式ｘｒ 式中Ａはハロゲン原子を表わし、ＥはＣ１−４アルキル
を表わし、Ｔは式ｉに定義した通りか又はシラン保護さ
れたヒドロキシメチレン基であり、ｎは式■の通りであ
り、非反応性の置換基は最終生成物に現われるものと同
様である。このＮ−アルキル化反応は式■のピペリジニ
ル誘導体と式■のアルキレンフェニル誘導体について前
に記載したのと類似の方法で実施できる。

このＮ−アルキル化反応は次の生成物を生じる。

バ 式中Ｙ、ｎ、ｍ、及びＲは式Ｉに定義の通りてあり、Ｅ
及びＴは上に定義の通りである。この式によって包含さ
れる化合物を、次にＹ及びＴが適当な置換基である生成
物を生じるために要求されるように上に概略を示した種
々の還元及び脱保護反応にかけることが出来る。これは
上に概略を示した方法によって行うことが出来る。これ
らの種々の反応体はＣ０２Ｅによって表わされるアルキ
ルエステルの加水分解である合成の最終段階の前に完了
すべきである。

ＹとＴが所望の基である化合物が得られたならば、求め
る生成物はこの化合物をエステル基を対応するカルボン
酸に加水分解する役目をするアルカリ加水分解反応にか
けることによって得ることが出来る。この加水分解はこ
の技術で知られた方法を用いて実施できる。典型的には
化合物は大過剰の塩基、例えば水酸化ナトリウムと水性
アルコール性溶媒の存在下で約２０．℃〜約１００℃の
範囲の温度で接触される。

中性化の後、所望生成物は式■の化合物について上に述
べた方法によって回収及び精製できる。

ＹがＣＯであり、ＸがＴがＣＯを表わすアルキレンフェ
ニル誘導体である式Ｉの化合物は、次の別の合成を経て
造ることも出来る。まずアルキル化反応を弐ＸＩＩＩに
よって記載されるＮ−保護ベンズイミダソールと弐ＸＩ
Ｖによって記載されるピペリジニル誘導体の間で実施す
る。

式ｘ■の保護されたベンズイミダソールに於いて、Ｐは
シラン保護基、例えば−ＣＨ２−０−（ＣＨ２）２−５
ｉ−（ＣＨ３）３　（ＳＥＭ基）を表わす。式ＸＩＶの
ピペリジニル誘導体に於いて、ＥはＣｌ−４アルキルを
表わし、Ｂはケタール保護基を表わし、ｎ及びＲ１は式
■に定義した通りである。

弐ＸＩＶ このアシル化反応は以下の式ｘ■によって記載される中
間体を生じる。

Ｐ　　　　式ｘｖ 式中Ｐ、ｎ、Ｂ及びＲ１はすぐ上に定義した通りである
。

式ｘ■の保護されたベンズイミダソール及び弐ＸＩＶの
ピペリジニル誘導体の間のアシル化は、式■のピペリジ
ニル誘導体と式■のベンズイミダゾール誘導体の間の上
に記載した反応と類似の方法で実施できる。式ＸＶの生
成物は水を反応帯域に添加し、有機溶媒で抽出すること
によって回収できる。生成物は任意付加的にクロマトグ
ラフィー分離又は適当な溶媒系からの再結晶なとの技術
によって精製することが出来る。この技術で知られた他
の方法も使用できる。

反応の次の段階は式Ｘ■のベンズイミダゾールを加水分
解反応にかけ、それによってＰがＨてあり、ＢがＣＯで
ある化合物を生じることである。これは式ＸＶの中間体
を塩酸なとの酸とＯ℃〜＋００°Ｃの範囲の温度で０．
５時間〜６時間の範囲の期間接触させることによって達
成できる。

式■の所望化合物を次に脱保護した式ＸＶの中間体であ
って、Ｐが水素原子を表わすものを以下の式■で記載さ
れるフェニル誘導体とＮ−アルキル化することによって
形成することが出来る。

！ 式１佃 式中Ａは水素原子を表わし、ｍ及びＲは式■に定義の通
りである。

このＮ−アルキル化は式■のベンズイミダゾールと式■
のフェニル誘導体の間の前に記載したＮ−アルキル化と
類似の方法で実施できる。式Ｉの所望化合物を次に式Ｉ
の化合物を回収及び精製するについて池の合成手順に於
いて上に記載した方法を用いて回収及び精製することが
出来る。

式ｘ■の保護されたベンズイミダゾール出発物質はこの
技術で知られた方法を用いて製造できる。

典型的には式■のベンズイミダゾールは１０％モル過剰
のＮａＨと接触され、次にモル過剰のシラン保護剤、例
えばＣｌ−ＣＨ２−０−（Ｃ１ｈ）２−５ｉ−（ＣＨ３
）３と３０分〜１時間の範囲の期間接触される。反応は
典型的には中性溶媒例えばジメチルホルムアミド中てＯ
℃〜５０℃の範囲の温度で実施される。保護された式Ｘ
■のベンズイミダゾールはこの技術で知られた方法を用
いて例えばクーゲルロワー蒸留によって回収及び生成で
きる。

式ＸＩＶのピペリジニル出発物質を製造する方法もこの
技術で知られている。弐ＸＩＶのピペリジニル誘導体を
以下の式Ｘ■て記載されるピペリジニル誘導体をバラト
エンスルホン酸等の酸触媒の存在下でエチレングリコー
ル等のモル大過剰のジオールと接触させることによって
製造する。

式ＸＶＩ 式中ＥはＣ０−４アルキルを表し、Ｒｏは式■で定義し
た通りである。反応は典型的には５０℃〜１２０℃の範
囲の温度で１〜４８時間の曲間有！ｓ溶媒例えばトルエ
ン又はベンゼン中で実施される。式ＸＩＶのピペリジニ
ルはこの技術で知られた方法を用いて回収及び生成でき
る。

上に述べたようにこの化合物は抗ヒスタミン剤であり、
従ってアレルギー病の治療に有用である。

いくつかはまた末梢セロトニン５ＨＴ２拮抗剤である。

抗ヒスタミン剤としての化合物の有用性を実証する一つ
の方法は次の試験プロトコルに従うものである。１０匹
のモルモットの一群に経口的に約Ｏ１Ｉｍｇ／　ｋｇ　
〜１００ｍｇ／　ｋｇの試験化合物を経口投与する。

１０匹のモルモットの対照群に経口的に同様の容量の賦
形薬（０，５％メチルセルロース及び１％エタノールの
溶液）を投与する。両方の群を麻酔にかけ、これらの背
中側の区域を剃る。１時間後両方の群に顎静脈を経由し
て１％エバンスブルー染料（１ｍｌ）の静脈内注射を与
える。染料注射に続いてすぐ両方の群を背中側の区域に
於いてヒスタミンジホスフェート注射（１μｇ１０．１
ｍ１）で皮下注射し、ヒスタミンの膨疹を生じる。ヒス
タミン注射後２０分して動物を殺し、膨疹の寸法を露出
した膨疹の直径から計算する。薬物処理群の膨疹の面積
が対象群のものよりも満足により小さいならば、化合物
は抗ヒスタミン活性を有するとみなす。

化合物は種々のアレルギー病に於いて有用である。式■
の化合物で処置され得るアレルギー病の例はアレルギー
性鼻炎、季節的鼻炎、アレルギー性の皮膚炎例えば急性
のしん麻疹、アトピー性皮膚炎、及び接触性皮膚炎が含
まれる。池の例には胃腸のアレルギーであって、食物又
は医薬のいずれかをとることによって生じ得るものが含
まれる。

化合物は又、アレルギー性の肺病例えばアレルギー喘息
の処置に使用できる。オブサルミック（Ｏｐｔ−ｈａｌ
ｍｉｃ）アレルギーも弐Ｉの化合物に応答する。

これらの化合物が抗ヒスタミン効果を示す投与範囲（抗
ヒスタミン量）は処置される特定のアレルギー病、患者
の病気のひどさ、患者、投与される特定の化合物、投与
経路、及び患者内の根底になる他の病気の存在等に依存
して広く変化し得る。

典型的には化合物はそれらの抗ヒスタミン効果を０、Ｏ
Ｉｍｇ／　ｋｇ／日〜１２０ｍｇ／　ｋｇ／日の投与範
囲で示す。繰返しの毎日の投与は望ましく、上に記載し
た条件に従って変化する。

本発明の化合物は種々の経路で投与され得る。

これらは経口的に投与された時有効である。化合物は又
非経口的（即ち皮下、・静脈内、筋肉内又は腹腔内）投
与され得る。化合物は吸引療法、鼻スプレィ、実用点滴
剤等の方法によって呼吸管に直接導入出来る。化合物の
局所製剤は皮膚に直接適用できる。

製薬組成物はこの技術で知られた方法を用いて製造でき
る。典型的には化合物の抗ヒスタミン量が製薬上受入れ
られる担体とともに混合される。

経口投与の為には化合物は固体又は液体製剤例えばカプ
セル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸ｉＢ　
ＲＷ又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形は
慣用のゼラチン型の例えは表面活性剤、潤滑剤及び不活
性充填剤例えは乳糖、蔗糖及びコーンスターチを含有す
るカプセルであり得るか、又はこれらは持続放出製剤で
あり得る。別の具体例に於いて式Ｉの化合物は乳糖、蔗
糖及びコーンスターチ等の慣用の錠剤基剤を結合剤例え
ばアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン崩壊剤例
えば馬鈴薯澱粉又はアルギン酸及び潤滑剤例えばステア
リン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合せたものと
ともに錠剤化できる。液体製剤は活性成分を水性又は非
水性の製薬上受入れられる溶媒であって、懸濁剤、甘味
剤、香味剤及び防腐剤をこの技術で知られる様に含有し
ているものの中に溶解することによって製造される。

非経口投与の為には、化合物は生理的に受入れられる製
薬担体中に溶解でき、溶液又は！！！濁液として投与さ
れる。適当な製薬担体の例は、水、塩水、デキストロ水
溶液、フラクトース水溶液、エタノール又は動物、植物
又は合成起源の油である。

製薬担体は又防腐剤、Ｗ！衝液等をこの技術で知られる
様に含有し得る。

鼻内投与の為には化合物は生理的に受入れられる製薬担
体中に溶解され、溶液として投与される。

適当な製薬担体の例は、水、塩水及び水性アルコール性
溶ｔαである。製薬担体は又防腐剤、緩衝液等をこの技
術で知られる様に含有し得る。

局所投与の為には化合物はこの技術でよく知られた方法
を用いて適当な局所担体に入れることができる。適当な
局所用担体の例には、白色ワセリン等の油質の基剤、親
水性ワセリン等の吸収基剤、ラノリン等のエマルジョン
基剤及びポリエチレングリコール軟膏等の水溶性基剤が
含まれる。局所担体は又防腐剤、緩衝液等をこの技術で
知られる用に含有できる。

吸入療法の為には化合物はフッ素化炭化水素噴射剤を含
有する水性アルコール性溶液に入れることができ、この
技術で知られる適当な投与装置に入れられる。

本明細書で使用する ａ）患者という用語は温血動物例えばモルモット、マウ
ス、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー及び人をさ
し、 ｂ）アレルギー病という用語は、Ｈ１受容器に対するヒ
スタミンの効果が患者に対し、悪影響を有している症状
をさし、 Ｃ）処置という用語は、患者の病気を軽減又は、よくす
る化合物の能力をさす。

次の実施例は更に本発明を説明する為に与えられる。こ
れらはいかなることがあっても本発明を限定するものと
は解釈されるべきではない。

〔実施例■〕

この実施例の目的は、式■のベンズイミダゾール誘導体
を製造する一つの方法を例示することである。

攪拌された室温のベンズイミダゾール（１１，８８゜１
、ＯＯＸ　１０−’モル〉及び乾燥ＤＭＦ　（１００ｍ
１　）の溶液に水素化ナトリウムを一部ずつ加えた（４
．４ｇ、１．１Ｘ１０　’モル、　６０％油状分散液）
。約３０分後、４−フルオロヘンシルクロライド　（１
４，６３，１，ＯＩＸ　１０−’モル）を加えた。反応
を室温でおよそ１７時間攪拌し、次に水及び２：ｌの酢
酸エチル：トルエン混合物を含有している分液漏斗に注
いだ。２相を混合し、水相を分離した。有機相をＨ２Ｏ
で２回洗浄し、飽和ＮａＣ１水溶液で一度洗浄してから
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾過て除き、
濾液を減圧で蒸発して、油を残し、これをフラッシュク
ロマトグラフィーで精製した（２０ｔアセトン−酢酸エ
チル）。

生じる油をクーゲルロア蒸留（２３０−２４５℃１０．
３ｍｍ）して、油としてＩ−［（４−フルオロフェニル
）メチル］−１）１−ベンズイミダゾールを生じ、これ
を固化して無色の固体を与えた。１７．４ｇ（７７り、
　８点６０−６２°Ｃ０分析Ｃ１４８１１ＦＮ２に対す
る計算値二Ｃ，７４，３２、■、４゜９０、　Ｎ、＋２
．３８、実測値：　Ｃ，？４．２５、Ｈ，４，９４、Ｎ
、１２．２〔実施例■〕 この実施例の目的は、式■のピペリジニル中間体を製造
する一つの方法を例示することである。

室温の撹拌されたイソニペコチン酸メチルエステル塩酸
塩（５，ＯＯｇ、２．７８Ｘ　１０−”モル）、炭酸カ
リウム（７，７０ｇ、５．５７Ｘ　１０−２モル）及び
ＤＭＦ　（１００ｍ１）の混合物に１−（２−ブロモエ
チル）−４−メトキシベンゼン（５，９９ｇ、２．７８
Ｘ　１０−２モル）を加えた。反応物を次に油浴中に浸
したが、油浴は約９０℃に予熱しておいた。反応物を約
９０℃で１７時間加熱し、次に水及び２：１の酢酸エチ
ル対トルエン混合物を含有する分液漏斗中に注いだ。２
つの相が混合され水素を分離した。有機相を１１゜０で
２回洗浄し、飽和ＮａｃＩ水溶液で一度洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾過で除去し、濾液
を減圧で蒸発させて、油を残した。フラッシュクロマト
グラフィーによる精製（酢酸エチル）そして、シクロヘ
キサンからの結晶化によって無色の固体としてＩ　−［
２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジ
ンカルボン酸メチルエステルが得られた。３．９８ｇ　
（５２＄）融点６６−６８°Ｃ０ 分析Ｃｌ８Ｈ２３ＮＯ３に対する計算１１１ｉ　：　Ｃ
，６９，２９、Ｈ２Ｓ。

３６、Ｎ、５．０５、実測値：　Ｃ，６９，５０、）１
，８．４０、Ｎ、４．９４〔実施例■〕 この実施例の目的は、式■のピペリジニルベンズイミダ
ゾール誘導体を製造する一つの方法を例示することであ
る。

アルゴン下の一７８℃の１−［（４−フルオロフェニル
）−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（＋、１３ｇ
、５．０ＯＸｌＯ−３モル）及び乾燥ＴＨＦ　（１２ｍ
１）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２，１ｍｌ、５
．２５Ｘ　１０−３モル）のヘキサン中の２．５モル溶
液を加えた。−７８℃で１５〜２０分後２０分後−（４
−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボ
ン酸メチルエステル（１，３９ｇ、５．０１Ｘ　１０−
３モル）及び乾燥ＴＨＦ　（ａｍｌ）の溶液を注射器か
ら滴下した。５〜１０分後冷却浴を除去し、反応物を温
めた。約３０分後反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加に
よって停止させた。反応物を分液漏斗に移し、そこで水
性混合物を２回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を一緒にし、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾過て除去し、濾液を減
圧下で蒸発させて、粘性の油を得た。これをフラッシュ
クロマトグラフィ（酢酸エチル）と結晶化（シクロヘキ
サン）の組合せて精製し、灰白色のマット状の針秋物と
して、ｌ−［（４−フルオロフェニル）メチル］　−１
８−ベンズイミダゾール−２−イル］［Ｉ−［２−（４
−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニルコメ
タノンを生じた。０．９０ｇ　（３８Ｘ）融点＋０９−
１１１℃。

分析Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３０２に対する 計算値　Ｃ，７３，８６；　Ｈ，６，４１；　Ｉｔ、　
８．９＋。

実測値　Ｃ，？３．９８；　Ｈ，６，４８；　Ｌ　８．
９０゜〔実施例■〕 この実施例の目的は、式■によって記載されるピペリジ
ニル中間体の製造の一つの方法を例示することである。

イソニペコチン酸メチルエステル塩酸塩（５，００ｇ、
２．７８Ｘ　１０−２モル）及びｔ−ブタノール（５６
ｍｌ）の攪拌懸Ｊｉｉ液にＮ　ａ　ＯＨ（２９ｍｌ、２
．９Ｘ　１０−２モル）１Ｍ水溶液を加えた。すべての
出発エステルが溶解された後、ジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネート（６，６８ｇ、３゜０６Ｘ　１０−２モル）を加
えた。三日間攪拌した後、過剰のｔ−ブタノールを減圧
下に蒸発させた。ａ細物な８２０で希釈し、分液漏斗に
移し、そして酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽
出物を一緒にし、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ
２５Ｏａ上で乾燥した。乾燥剤を濾過て除去し、濾液を
減圧下で蒸発させて、油を得た。クーゲルロア蒸留によ
って明るい無色の液体としてＩ−（１，１−ジメチルエ
チル）−１，４−ピペリジンジカルボン酸４−メチルエ
ステルヲ得た。６．２１ｇ　（９２Ｋ）　、沸点＋６０
−１７０℃（０，２〜０．３ｍｍ）。

分析Ｃ５２ｔＩ２ｔＮＱ＋ 計算１１ｉ　　Ｃ，５９，２４；　Ｈ，８，７０；Ｎ、
　５．７６゜実測値　Ｃ，５８，９２；　Ｈ，８，７６
；Ｎ、　５．４５゜〔実施例Ｖ〕 この実施例の目的は、式Ｘのピペリジニルベンズイミダ
ゾール中間体を製造する一つの方法を例示することであ
る。

アルゴン化の一７８℃の１−［（４−フルオロフェニル
）−メチル］−１８−ベンズイミダゾール（９，８０ｇ
、４．６２Ｘ　１Ｏ−２モル）及び乾燥ＴＩＩＦ　（８
０ｍ１）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（２０，０ｍ
ｌ、５．ＯＯＸ　１０−２モル）のヘキサン中の２．５
モル溶液を注射器から滴下した。−７８℃で約５分後、
ｉ（１，１−ジメチルエチル）−１，４−ピペリジンジ
カルボン酸４−メチルエステル（＋１．２４８゜４．６
２Ｘ　１０−２モル）及び乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）　
（７）０℃の溶液を注射器から滴下した。更に１５分後
、反応をメタノール（１０ｍｌ）の添加によって停止さ
せた。更に５分後、反応物を飽和Ｎ　Ｈ４ＣＩ水溶液を
含有している分液漏斗に注いだ。水相を３回エーテルで
抽出した。分離した有機抽出物を一緒にし、飽和水性Ｎ
ａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。乾燥
剤を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、薄黄色
のフオームを残した。これをフラッシュクロマトグラフ
ィ（２０χ酢酸エチル／ヘキサン）及び結晶化（シクロ
ヘキサン）で精製し、無色の固体として、４−［１−［
（４−フルオロフェニル）メチルツー１１１−ベンズイ
ミダゾール−２−イル］カルボニル−１−ビペリジンカ
ルボン酸　１，１−ジメチルエチルエステルを得た。６
．８ｇ　（３４％）。融点１１４−１１５℃。

分析　Ｃ２６８２８ＦＮ３０３ 計算値　Ｃ，６８，６３；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、　９
．６０実測値　Ｃ，６８，８１；　Ｈ，６，５１；　Ｎ
、　９．５６゜〔実施例■〕 この実施例の目的は実施例Ｖで製造された式Ｘのピペリ
ジニルベンズイミダゾール中間体からアミノ保護基を除
去する一つの方法を例示することである。

攪拌しながらトリフルオロ酢酸（ｌｏｍｌ）を４−　［
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−ベン
ズイミダゾール−２−イル］カルボニルー１−ピペリジ
ンカルボン酸　１，１−ジメチルエチルエステル（１，
６５ｇ、　３．７７ＸＩＯ−３モル）に加えた。３０分
後、反応物を水浴中で冷却し、エーテル（１５０ｍｌ）
を加えた。フラスコに栓をし、冷蔵庫の中に入れた。数
時間後固体を濾過て集め、Ｅ　ｔ２０で洗浄し、吸引に
よって乾燥した。エタノール／エーテルから結晶化する
と、無色の針秋物として［＋−［（４−フルオロフェニ
ル）メチル］−１１−ベンズイミダゾール−２−イル］
−４−ピペリジニルメタノン　モノ（トリフルオロアセ
テート）を生じた。１．４５ｇ（８４χ）。融点２１３
−２１５℃・（分解）。

分析　Ｃ２゜）Ｉ２ｏＦＮ３０−ＣＦ３ＣＯ２＋１に対
する計算値　Ｃ，５８，５４；　Ｈ，４，６９；　Ｎ、
　９．３１実測値　Ｃ，５８，５５；　１１．４．７７
；　Ｎ、　９．２９゜〔実施例■〕 この実施例の目的は、式Ｉのピペリジニルベンズイミダ
ゾール誘導体を製造する別の方法を例示することである
。

［１−［（４−フルオロフェニル）−メチル］　−１１
＋−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジン
メタノン　モノ（トリフルオロ７セテート）　（１，８
２ｇ、４．０３Ｘ　１０−３モル）、炭酸カリウム（１
，３９ｇ、　１．００Ｘ　１０”−２モル）及び篩乾燥
したＤ　Ｍ　Ａ　（１５１１１１）の攪拌した室温の混
合物に１−（２−ブロモエチル）−トメトキシベンゼン
（０，８７ｇ、　４．０４Ｘ　１０−３モル）を加えた
。反応物を次に約９０℃に予熱しておいた油浴中に浸し
た。

８０〜９０℃の間で２２時間攪拌した後、反応物を室温
に冷却した。反応物をＨ２Ｏと２；１酢酸エチル：トル
エン混合物を含有する分液漏斗に注いだ。二層を混合し
、水層を分離した。有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、飽和
水性ＮａＣｌで１回洗浄してから、無水Ｎａ２５ｏ４上
で乾燥した。乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧下で蒸
発させて油を残し、油をフラッシュクロマトグラフィ（
酢酸エチル）で精製した。

シクロヘキサンからの結晶化によって、灰白色のマット
状の針秋物として、［１−［（４−フルオロフェニル）
メチル］−１■−ベンズイミダゾール−２−イル］［１
−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ビベ
リジニルコメタノン（１，０８ｇ、　５７χ）を生じた
。この物質は前に実施例■に記載した生成物と、スペク
トル分析で同一であった。

この生成物は多形体として存在し、一つの融点は１０９
〜１１１℃であり、別の融点は１２５〜１２６℃であっ
たゆ 〔実施例■〕 この実施例の目的は、式１の別のピペリジニルベンズイ
ミダゾール誘導体を製造する方法を例示することである
。

［１−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−１■−
ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジンメタ
ノン　モノ（トリフルオロアセテート）　（５，０ｇ、
１１ミリモル）、４−クロロ−４１−第三ブチロフェノ
ン（６，２ｇ、２６ミリモル）、重炭酸カリウム（２，
５ｇ、２５ミリモル）及びヨウ化カリウム（触媒量）を
−緒にし、トルエン（５０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中で
３日間還流した。

冷却した層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。−
緒にした有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５
Ｏ４）　、そして濃縮した。生じる油をシリカゲル（７
５Ｘ　１６０ｎｖ）上でクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチルで溶離した。適当なフラクションを一緒にし、濃
縮し、生じる油をシクロヘキサンから結晶化して、ｌ−
［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−４−［
４−［［＋−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｉ
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボニル］−１
−ピペリジニル］−１−ブタノン（３，４ｇ、　５’Ｈ
；）を生じた。融点は１０５〜ｔｏ６℃であった。

分析　Ｃ３４Ｈ３１１ＦＮ３０２ 計算１１１　　Ｃ，７５，６７；　Ｉ＋、　７、１０；
　Ｎ、　７．７９実測値　Ｃ，？５．６５；　Ｈ，７，
１６；　Ｎ、　７．７８゜〔実施例■〕 この実施例の目的は、Ｙが−ＣＨＯＨを表す式■のピペ
リジニルベンズイミダゾールの製造を例示することであ
る。

［＋−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−１日−
ペンズイミダゾール−２−イル］（：　Ｉ−［２−（４
−メトキシフェニル）エチル−４−ピペリジニル］メタ
ノン（１，２８ｇ、２．７１Ｘ　１０−３モル）、及び
メタノール（２０ｍｌ）の攪拌された０℃の溶液に、Ｎ
ａＢＨａ　（０，１０ｇ、２．６Ｘ　１０−３モル〉を
加えた。２時間後、別の当量（Ｄ　ＮａＢ）Ｉ４（０，
１０ｇ、２．６Ｘ　１０−３モル）を加えた。更に２時
間後、メタノールを減圧で蒸発させた。濃縮物をＥｔＯ
ＡｃとＩ２０の二層混合物中に溶解した。層を分離し、
水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一
緒にし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ
，上で乾燥した。

乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧で蒸発させてフオー
ムを残した。フラッシュクロマトグラフィ（２５＄ＣＨ
３０Ｈ／　Ｅ　ｔＯＡｃ）によって１−［（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−α−［＋−［２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−０１−ベ
ンズイミダゾール−２−メタノールを得た。

〔実施例Ｘ〕

この実施例の目的は、ＹとＴの両方が−ＣＨＯＨを表す
式Ｉのピペリジニルベンズイミダゾールの製造を例示す
ることである。

１−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニルコ−４
−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）−メチル
］　−１１１−ベンズイミダゾール−２−イル］カルボ
ニルトｌ−ピペリジニルコ−１−ブタノン（２，１ｇ、
　３．９Ｘ　１０−３モル）、及びメタノール（８０ｍ
ｌ）の攪拌した室温の溶液に、ＮａＢＨ４（０，４２ｇ
、　１．ＩＸ　１０　”モル）を加えた。−夜攪拌後、
メタノールを減圧で蒸発した。濃縮物をＥｔＯＡｃ／Ｈ
２０の二層混合物に溶解した。層を分離し、水層をＥｔ
ＯＡｃで再抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にし、飽
和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し
た。

乾燥剤を濾過で除去し、濾液を減圧で蒸発させて固体を
残した。シクロヘキサン／ヘキサンからの結晶化により
無色の固体としてα−［１−［４−［４−（＋　、Ｉ−
ジメチルエチル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル］
−４−ピペリジニル］−１−［（４−フルオロフェニル
）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ルを生じた。１．６ｇ（７５χ）。融点８７−９０’Ｃ
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＹはＣＯ又はＣＨＯＨであり、ｍは１〜２の整数
   であり、ＲはＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び水素を表わし、
   Ｘは水素又はＣＯＯＲ＿２（式中Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿
   ４アルキルを表わす）であるか、又はＸは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルキレンフェニル基を表わし、ここでＴはＣＨＯＨ
   、ＣＯ、Ｏ、又は直接結合を表わし、Ｒ＿１はＣ＿１＿
   −＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲン
   、ヒドロキシ、２，２−ジメチルエタン酸及び水素を表
   わし、ｎは１〜５の整数を表わす〕の化合物又は製薬上
   受け入れられるその塩。 ２、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＴはＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｏ、又は直接結合を表わし
   、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、２，２−ジメチルエ
   タン酸及び水素を表わし、ｎは１〜５の整数を表わす）
   のアルキレンフェニル基を表わす特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ３、ＴがＣＯを表わす特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ４、ＹがＣＯを表わす特許請求の範囲第３項に記載の化
   合物。 ５、ＹがＣＨＯＨを表わす特許請求の範囲第３項に記載
   の化合物。 ６、ＴがＣＨＯＨを表わす特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ７、ＹがＣＯを表わす特許請求の範囲第６項に記載の化
   合物。 ８、ＹがＣＨＯＨを表わす特許請求の範囲第６項に記載
   の化合物。 ９、特許請求の範囲第１項の化合物の抗ヒスタミン量を
   含んでいる、必要とする患者に投与するためのアレルギ
   ー病を処置する薬剤。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＹはＣＯ又はＣＨＯＨを表わし、ｍは１〜２の整
   数であり、ＲはＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び水素からなる
   群から選ばれ、Ｚはアミノ保護基を表わす〕の化合物。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｍ及びＲは特許請求の範囲第１項に記載の通りである
   〕のベンズイミダゾールを式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは特許請求の範囲第１項に定義の通りであるか
   、又はアミノ保護基であり、ＥはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルである〕のピペリジニル化合物と反応させることから
   なる特許請求の範囲第１項に記載のピペリジニルベンズ
   イミダゾールを製造する方法。 １２、製薬上受け入れられる担体との混合物として抗ヒ
   スタミン量で存在する特許請求の範囲第１抗の化合物を
   含んでいる製剤組成物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＹはＣＯ又はＣＨＯＨであり、ｍは１〜２の整数
   であり、ＲはＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び水素を表わし、
   Ｘは水素、ＣＯＯＲ＿２（式中Ｒ＿２はＣ＿１＿−＿４
   アルキルを表わす）であるか、又はＸは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアルキレンフェニル基を表わし、ここでＴはＣＨＯＨ
   、ＣＯ、Ｏ、又は直接結合を表わし、Ｒ＿１はＣ＿１＿
   −＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ハロゲン
   、ヒドロキシ、２，２−ジメチルエタン酸又は水素を表
   わし、ｎは１〜５の整数を表わす〕の化合物及び製薬上
   受け入れられるその酸付加塩を製造する方法に於いて、
   I ）ＹがＣＯ又はＣＨＯＨを表わし、ＸがＣＯＯＲ＿
   ２、Ｈ又はアルキレンフェニル基であって、Ｔが０又は
   直接結合を表わす化合物については １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＥはＣ＿１＿−＿４アルキルを表わし、Ｘはすぐ
   上に定義の通りであるか、Ｘが最終生成物で水素となる
   べきと基は適当な保護基である〕のピペリジニル誘導体
   、及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ｍ及びＲは上に定義の通りである〕のベンズイミ
   ダゾール誘導体の間でアシル化反応を実施し、 ２）生じる生成物をＹがＣＨＯＨで表わされるべきとき
   は還元反応にかけ、そして ３）生じる生成物を必要な場合適宜脱保護反応にかけ、 II）ＹがＣＯ又はＣＨＯＨでＸがアルキレンフェニル基
   であって、ここでＴがＣＯ、Ｏ、ＣＨＯＨ、又は直接結
   合である化合物については １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙは所望の最終生成物でＣＯ又はＣＨＯＨであり
   、ｍ及びＲは上に定義の通りである〕のピペリジニルベ
   ンズイミダゾール及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａはハロゲン原子を表わし、ＴはＣＯ、Ｏ、直接
   結合、又は最終生成物でＴがＣＨＯＨとなるべきときは
   シラン保護ヒドロキシメチレン基であり、そしてＲ＿１
   は上に定義の通りであるか、又は適当な保護基を表わす
   〕のアルキレンフェニル誘導体でＮ−アルキル化反応を
   実施し、そして ２）生じる生成物を必要なら適宜、適当な保護反応にか
   け、 III）ＹがＣＨＯＨを表わし、Ｘがアルキレンフェニル
   基を表わし、ここでＴがＣＨＯＨ、Ｏ又は直接結合であ
   り、Ｒ、Ｒ＿１、ｍ及びｎが上に定義の通りである化合
   物については １）上で製造した化合物をＹがＣＯである反応経路IIを
   経て適当な還元反応にかけ、続いて適宜、脱保護反応に
   かけ、又は IV）本明細書に記載された他のこの技術で均等な合成の
   任意のものを用いることからなる方法。