CZ340599A3 - Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové - Google Patents

Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové Download PDF

Info

Publication number
CZ340599A3
CZ340599A3 CZ19993405A CZ340599A CZ340599A3 CZ 340599 A3 CZ340599 A3 CZ 340599A3 CZ 19993405 A CZ19993405 A CZ 19993405A CZ 340599 A CZ340599 A CZ 340599A CZ 340599 A3 CZ340599 A3 CZ 340599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
carboxylic acid
protecting group
formula
group
Prior art date
Application number
CZ19993405A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Alvaro
Barbara Bertani
Fabio Romano Di
Original Assignee
Glaxo Wellcome S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome S. P. A. filed Critical Glaxo Wellcome S. P. A.
Priority to CZ19993405A priority Critical patent/CZ340599A3/cs
Publication of CZ340599A3 publication Critical patent/CZ340599A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(+) enantiomer kyseliny (E) 4-(4- acetylaminofenylkarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-l,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-karboxylové ajeho sůl, kde tyto látky mají antagonistický účinek na excitační aminokyseliny, způsobjejich výroby a farmaceutické prostředky sjejich obsahem.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká enantiomerů kyseliny (±) E 4-(4acetylaminofenylkarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové, který je specifickým antagonistou excitačních aminokyselin, způsobů jeho výroby, farmaceutických prostředků s jeho obsahem a jeho použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
WO 97/12870 popisuje mj. kyselinu (±) E 4-(4acetylaminofenylkarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxyiovou (A)
(A) a její soli, které mají antagonistický účinek na vazebné místo pro glycin necitlivé na strychnin umístěné na N-methyl-D-aspartátovém (NMDA) receptorovém komplexu.
Autoři vynálezu nyní zjistili, že jeden enantiomer sloučeniny (A), který zde bude dále označován jako (+) enantiomer má zvláště výhodný profil účinnosti jako selektivní antagonista glycinového vazebného místa necitlivého na strychnin receptorového komplexu NMDA.
44 44 44
444 4 4 «4 ·
4 4 4 4 4 • 4 4 444444
- 2 - ·*·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje (+) enantiomer kyseliny (E) 4-(4-acetylaminofenylkarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4tetrahydrochinolin 2-karboxylové (dále označován jako sloučenina (I)) a jeho soli, který je v podstatě prostý odpovídajícího (-) enantiomerů.
Termín „v podstatě prostý“, jak se zde používá znamená, že sloučenina (I) obsahuje méně než 10 % (-) enantiomerů a s výhodou méně než 5 %.
Termín „(+) enantiomer“, jak se zde používá, označuje specifický enantiomer, který je produktem příkladů 2, 4 a 5.
Pro použití v lékařství musí být soli sloučeniny (I) fyziologicky přijatelné. Mohou být však použity také jiné soli, a to při přípravě sloučeniny (I) nebo jejích fyziologicky přijatelných solí. Proto, pokud není uvedeno jinak, odkazy na sůl zahrnují jak fyziologicky přijatelné soli, tak i fyziologicky nepřijatelné soli sloučeniny (I).
Vhodnými fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin (I) jsou adiční soli s bázemi.
Vhodnými fyziologicky přijatelnými adičními solemi sloučeniny (I) s bázemi jsou soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin jako je sodík, draslík, vápník a hořčík, a amoniové soli vytvořené s aminokyselinami (například lyzin a arginin) a organickými bázemi (například prokain, fenylbenzylamin, ethanolamin, diethanolamin a N-methylglukosamin).
Výhodnou solí sloučeniny (l) je sodná sůl.
Sloučenina podle vynálezu a/nebo její fyziologicky přijatelné soli jsou antagonisty excitačních aminokyselin. Konkrétně mají silný antagonistický účinek na vazebné místo pro glycin necitlivé na strychnin spojené s receptorovým komplexem NMDA. Sloučenina jako taková je silným antagonistou receptorového komplexu NMDA. Sloučenina (I) je proto použitelná při léčení nebo prevenci neurotoxického poškození nebo neurodegenerativních onemocnění. Sloučenina (I) je také použitelná pro léčení neurotoxických poranění, která následují po mozkové mrtvici, tromboembolické mrtvici, hemoragické mrtvici, mozkové ischemii, mozkovém vazospazmu, hypoglykemii, amnézii, hypoxii, anoxii, perinatální asfyxii a zástavě srdce. Sloučenina (i) je také použitelná při léčbě chronických neurodegenerativních onemocnění jako je Huntingtonova choroba, Alzheimerova senilní demence, amyotrofní laterální skleróza, acidemie typu kyseliny glutarové, multiinfarktová demence, status epilepticus, kontuzívní poranění (např. poranění míchy a poranění hlavy), neurodegenerace indukovaná virovou infekcí (např. AIDS, encefalopatie), Downův syndrom, epilepsie, schizofrenie, deprese, úzkost, bolest, neurogenní močový měchýř, dráždivá onemocnění močového měchýře, migréna, bolesti hlavy včetně shlukových bolestí hlavy, tenzní bolesti hlavy, závislosti na lécích včetně příznaků při odebrání alkoholu, kokainu, opiátů, nikotinu, benzodiazepinu a zvracení.
Silný a selektivní účinek sloučenin podle vynálezu na vazebné místo pro glycin necitlivé na strychnin přítomné na receptorovém komplexu NMDA může být snadno určen běžnými testy. Schopnost vazby na glycinové vazebné místo necitlivé na strychnin byla například určována postupem podle Kishimoto H. a další, J. Neurochem. 1981, 37, 1015 - 1024. Selektivita působení sloučeniny (!) na glycinové vazebné místo necitlivé na strychnin byla potvrzena studiemi na jiných ionotropních známých receptorech excitačních aminokyselin. Bylo tedy zjištěno, že sloučenina (I) má pouze malou nebo žádnou afinitu k receptoru pro kyselinu kainovou (kainát), receptor kyseliny ct-amino3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazol-proprionové (AMPA) na vazebném místě NMDA.
Bylo také zjištěno, že sloučenina podle vynálezu inhibuje křeče indukované NMDA u myši při použití postupu podle Chiamulera C. a další, Psychopharmacology (1990), 102, 551 - 552.
• · ·· ·
Neuroprotektivní účinky sloučeniny podle vynálezu byly demonstrovány na okluzním preparátu střední mozkové artérie u myši použitím postupu popsaného v Chiamulera C. a další, European Journal of Pharmacology, 216 (1992), str. 335 - 336.
Vynález tedy poskytuje použití sloučeniny (I) a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití v lékařství a zvláště použití jako farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.
Vynález také poskytuje použití sloučeniny (I) a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.
Další provedení vynálezu také poskytuje způsob antagonizace účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA, který zahrnuje podávání antagonistického množství sloučeniny (I) a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pacientovi v případě potřeby.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že odkazy na léčení platí stejně pro prevenci, jako i pro léčení vyvinutých příznaků nebo onemocnění.
Bude dále zřejmé, že množství sloučeniny podle vynálezu nutné pro použití při léčení, se bude měnit podle povahy léčeného stavu, cestě podání a věku a stavu pacienta a bude záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Obecně však bude dávka použitá pro léčení dospělého člověka typicky v rozmezí 2 až 800 mg na den, v závislosti na cestě podávání.
Pro parenterální podávání tedy bude denní dávka typicky 20 až 800 mg, s výhodou 60 až 800 mg za den. Pro podání ústy bude denní dávka typicky v rozmezí 200 až 800 mg, např. 400 až 600 mg na den.
Požadovanou dávku je možno pohodlně podávat jako jedinou dávku nebo v rozdělených dávkách podávaných ve vhodných
- 5 intervalech, například jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek na den.
I když je možné, aby byla sloučenina (I) při léčení podávána jako čistá chemikálie, je výhodné podávat účinnou složku ve formě farmaceutického prostředku.
Vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.
Mezi prostředky podle vynálezu patří prostředky ve formě určené zvláště pro orální, bukální, parenterální, inhalační nebo insuflační, implantační nebo rektální podávání. Výhodné je parenterální podávání.
Tablety a kapsle pro orální podávání mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant, škrobový maz nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktóza, cukr, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol; lubrikanty, například stearan hořečnatý, kyselina stearová, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potaženy v oboru známými způsoby. Kapalné orální prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné preparáty mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například, sorbitolový sirup, methylcelulóza, gluózový/cukerný sirup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého • ·· ·
- 6 nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgátory jako například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie; nevodná vehikula (mezi která mohou patřit jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; solubilizační činidla jako jsou povrchově aktivní látky, například polysorbáty nebo jiné látky jako cyklodextriny; a ochranné látky, například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoáty nebo kyselina askorbová. Prostředky mohou být také formulovány jako čípky, například obsahující běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro bukální podávání může být prostředek ve formě tablet nebo pastilek formulovaných běžným způsobem.
Prostředek podle vynálezu může být formulován pro parenterální injekce nebo infúze. Prostředky pro injekce mohou být v jednotkové lékové formě ampulí nebo v nádobkách pro více dávek s přidanou ochrannou látkou. Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných základech a mohou obsahovat formulační pomocné látky jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispergující látky. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku pro rekonstituci vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou před použitím.
Pro podávání inhalací se sloučeniny (I) podle vynálezu běžně dodávají ve formě aerosolového rozprašovacího přípravku z tlakových zásobníků použitím vhodného hnacího prostředku, jako je dichlordifluormethan, tirchlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiné vhodné hnací prostředky, jako je dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý a jiné vhodné plyny nebo z nebulizačních zařízení. V případě tlakového aerosolového balení může být jednotlivá dávka určena pomocí ventilu dodávajícího odměřené množství.
Alternativně, pro podávání inhalací nebo insuflací mohou mít sloučeniny podle vynálezu formu suché práškové směsi, například • ·« · • · · · • · · <
• · · 4 • · · · · · 4 práškové směsi sloučeniny a vhodného nosiče jako je laktóza nebo škrob. Prášková směs může být poskytnuta v jednotkové dávce, například v kapslích nebo zásobnících například z želatiny nebo blisterových baleních, ze kterých může být prášek podáván s pomocí inhalačního nebo insuflačního zařízení.
Prostředek podle vynálezu může být také formulován jako depotní preparát. Tyto dlouhodobě působící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak například sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (jako je například emulze v přijatelném oleji) nebo iontoměničovými pryskyřicemi nebo ve formě obtížně rozpustných derivátů, například ve formě omezeně rozpustné soli.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat mezi 0,1 až 99 % aktivní složky, vhodně od 30 do 95 % pro tablety a kapsle a 3 až 50 % pro kapalné přípravky.
V dalším provedení poskytuje vynález způsob výroby sloučeniny (I).
V prvním provedení (dále se bude označovat jako způsob A) se může připravovat sloučenina (I) (kyselina (+)-E-4-(4acetylaminofenylkarbamoylmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová) esterifikací sloučeniny A vhodným chirálním alkoholem, rozdělením získaných diastereomerních esterů běžnými způsoby, například chromatograficky nebo krystalizací a následnou hydrolýzou požadovaného jediného diastereomerního esteru.
Vhodnými chirálními alkoholy pro použití ve způsobu A jsou například (+)S-indanol, (+)S-methylmandelát, chirální (C14)alkyllaktát: tj. (+)R nebo (-)S methyllaktát, (+)R t-butyllaktát, (+)R nebo (-)S ethyllaktát, (-)S izopropyllaktát, (-)S butyllaktát, (+)R izobutyllaktát nebo chirální aralkylfaktát (např. benzyllaktát), (-)S • · «· · · • · ·
- 8 • ·· · • 9 9 9 9
9 9 9 9
999 999
9 perillylalkohol, (-)methyl(R)-3-hydroxy-2-methylpropionát, (-)(R)-2butanol, (-)(S)-2-methyl-1 -butanol.
Diastereomerní estery sloučeniny A včetně jednotlivých diastereomerních esterů, které v podstatě neobsahují druhý diastereomer, jsou nové sloučeniny a představují další provedení vynálezu.
Diastereomerní estery sloučeniny A je možno připravit běžnými způsoby jako je reakce chirálního alkoholu s aktivovaným derivátem sloučeniny A v aprotickém rozpouštědle jako je ether, např. tetrahydrofuran. Aktivovaný derivát sloučeniny A je možno získat ze sloučeniny A běžnými způsoby výroby aktivovaných derivátů skupin karboxylových kyselin, jaké se běžně používají při syntéze peptidů.
Zvláště pohodlným způsobem výroby diastereomerních esterů sloučeniny A je výroba aktivovaného derivátu sloučeniny A v přítomnosti chirálního alkoholu.
Tak například na sloučeninu A je možno působit Mitsunobuovou kombinací činidel, tj. dialkylazodikarboxylátem jako je diethylazodikarboxylát a triarylfosfinem, např. trifenylfosfinem nebo trialkylfosfinem (např. tributylfosfinem) v přítomnosti chirálního alkoholu.
Reakce vhodně probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je ether (např. diethylether nebo tetrahydrofuran), halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan) nebo nitril (např. acetonitril) nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí od 0 - 30 °C.
Požadovaný jednotlivý diastereomerní ester sloučeniny A, který je v podstatě prostý jiných diastereomerů, může být získán ze směsi diastereomerů běžnými způsoby, například použitím běžných chromatografických postupů jako je preparativní HPLC nebo frakční krystalizací.
0009 • 0 • 0 00
9 9
9 9 9 9
0 090 999 < 9 9
9 0 · 0 9 ·
- 9 Sloučeninu (I) je možno připravit z odpovídajícího jednotlivého diastereomerního esteru sloučeniny A hydrolýzou, například alkalických hydrolýzou. Hydrolýza může být například prováděna pomocí hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného v rozpouštědle, jako je ether, např. tetrahydrofuran a voda.
Sloučenina (I) může být izolována ve formě volné kyseliny nebo její soli.
Sloučenina (I) může být také získána z racemické sloučeniny A použitím postupů chirální HPLC.
Sloučenina (A) může být vyrobena reakcí aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny (II), ve které R-ι znamená ochrannou skupinu karboxylové kyseliny a R3 je ochranná skupina atomu dusíku nebo atom vodíku
(II) s aminem (III)
(lil) a v případě nutnosti následným odstraněním ochranné skupiny karboxylové kyseliny R-ι a případně přítomné ochranné skupiny dusíku R3 pomocí způsobů a příkladů popsaných ve WO 97/12870.
fefefe·
- 10 fe fefe fefe fefe • fe* · · · · · fe fe fefefefe • · · fefefe fefefe • fe fefe ······· ·· ··
Vynález také poskytuje další způsob výroby sloučeniny (!) (dále označován jako způsob B), který zahrnuje reakci aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny (IV), ve kterém R3 je atom vodíku nebo ochranná skupina dusíku a R5 znamená vhodnou chirální skupinu, s aminem (III).
co2h
(IV) nh2
nhcoch3 (Hl) a provedením následujících reakcí se získanou sloučeninou:
i) v případě nutnosti odstranění ochranné skupiny dusíku R3 ii) rozdělení získaných díastereomerních esterů iii) hydrolýza požadovaného jednotlivého diastereomerního esteru a izolace (+) enantiomerů ve formě volné kyseliny nebo její soli, a v případě potřeby následná přeměna volné kyseliny (+) enantiomerů < na její sůl.
Vhodné chirální skupiny (R5) pro použití při způsobu B jsou skupiny odvozené z chirálních alkoholů jako (+)S-indanol, (+)S·<·· ·· 9 9 9 9 9 9999
9 9 99999
99 9 99999999
9 9 · · 9 9
99· 99 999 9999 9· 9«
- 11 methylmandelát, chirální (C1 -4)alkyl laktát: tj. (+)R nebo (-)S methyllaktát, (+)R t-butyllaktát, (+)R nebo (-)S ethyllaktát, (-)S izopropyilaktát, (-)S butyllaktát, (+)R izobutyllaktát nebo chirální aralkyllaktát (tj. benzyllaktát), (-)S perillylalkohol, (-)methyl(R)-3hydroxy-2-methylpropionát, (-)(R)-2-butanol, (-)(S)-2-methyl-1 -butanol.
R5 je s výhodou skupina odvozená z chirálního alkoholu (C14)alkyllaktátu.
Výhodněji je skupina R5 odvozená z alkoholu (+)(R) tbutyllaktátu.
Mezi vhodné aktivované deriváty skupiny karboxylové kyseliny patří odpovídající acylhalid, směsný anhydrid, aktivovaný ester jako je thioester nebo derivát vytvořený mezi skupinou karboxylové kyseliny a vazebným činidlem jaké se například používá v chemii peptidu, například karbonyldiimidazolem nebo diimidem, jako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je uhlovodík, halouhlovodík jako je dichlormethan nebo ether jako je tetrahydrofuran.
Pokud R3 znamená ochrannou skupinu dusíku, příklady vhodných skupin jsou alkoxykarbonyl, např. t-butoxykarbonyi, arylsulfonyl, např. fenylsulfonyl nebo 2-trimethylsilylethoxymethyl.
Jestliže se použije jako substituent nebo část skupiny substituentu alkyl, může být tato skupina přímá nebo rozvětvená. Termín C1-4 alkyl tedy zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, izopropyi, nbutyl, izobutyl nebo terc-butyl.
Aktivované deriváty karboxylové kyseliny (IV) mohou být vyrobeny běžnými způsoby. Zvláště vhodným aktivovaným derivátem pro použití při této reakci je thioester jako je látka odvozená z pyridin2-thiolu. Tyto estery je možno pohodlně vyrábět reakcí karboxylové kyseliny (ll) s 2,2’-dithiopyridinem a trifenylfosfinem ve vhodném ··*'· ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 • · fcfcfcfcfcfcfcfc • * · fc · fcfc . 12 - ** ····· ·* aprotickém rozpouštědle jako je ether, např. tetrahydrofuran, halouhlovodík, např. dichlormethan, amid, např. N,N-dimethylformamid nebo acetonitril.
Příslušné diastereomerní deriváty mohou být izolovány běžnými způsoby, například chromatograficky nebo krystalizaci.
Krok hydrolýzy se obvykle provádí pomocí hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle, jako je ether, tj. tetrahydrofuran, voda a jejich směs nebo alkalický trialkylmethylsilanolát (např. trimethylsilanolát) a potom v případě potřeby nebo nutnosti se přidá vhodná kyselina, například kyselina chlorovodíková, pro získání odpovídající volné karboxylové kyseliny.
Sloučeniny vzorce (IV) nebo (II) mohou být vyrobeny cyklizací sloučeniny vzorce (V)
(V) kde R2 znamená atom bromu nebo jodu, R3 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu dusíku, R4 znamená atom vodíku nebo vhodnou ochrannou skupinu karboxylové kyseliny, jako je skupina t-butyl, a Rg znamená Ri nebo Rg jak je definováno ve vzorci (II) nebo vzorci (IV), s následným odstraněním karboxylové ochranné skupiny R4 běžnými způsoby.
V jednom provedení tohoto způsobu se může reakce provádět použitím katalytického množství komplexu paladia (0) jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium a vhodné organické báze jako je φφφφ
Φ· · ·· φ · φ φ · φ • φ φ φφφφφ • φφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φ φ φ • •Φ φφ φφφ φφφφ φφ φφ
- 13 trialkylamin, např. triethylamin nebo anorganické báze, např. uhličitanu draselného.
Reakce se pohodlně provádí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo dimethylformamid při teplotě v rozmezí 20 °C až 150 °C, v případě potřeby s následným odstraněním ochranné skupiny R4 karboxylové kyseliny a případné ochranné skupiny R3.
V dalším provedení způsobu se reakce provádí katalytickým množstvím paladnaté soli, jako je octan paladnatý v přítomnosti vhodné organické báze jako je trialkylamin, např. triethylamin a triarylfosfinu jako trifenylfosfin.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo dimethylformamid a s výhodou se zahříváním, v případě potřeby s následným odstraněním ochranné skupiny R4 karboxylové skupiny a ochranné skupiny R3 dusíku.
Sloučeniny vzorce (V) mohou být vyrobeny reakcí iminoesteru vzorce (VI), kde R2 a Re mají výše uvedené významy, se sloučeninou vzorce (VII), kde R7 znamená C1-4 alkylovou skupinu a R4 je hydrokarbysilylová skupina, jako je trialkylsilyl, např. trimethylsily! nebo terbutyldimethylsilyl nebo vhodná ochranná skupina karboxylové kyseliny jako je skupina terc-butyl, a v případě potřeby následujícím převedením skupiny NH na ochrannou skupinu dusíku NR3.
Cl
(VI) (VII)
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je například halouhlovodík, např. dichlormethan, chlorbenzen nebo acetonitril při nízké teplotě, např. -78 °C v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je bromid zinečnatý nebo chlorid zinečnatý.
Přeměna skupiny NH na ochrannou skupinu dusíku NR3 může být provedena běžnými způsoby pro zavádění těchto ochranných skupin dusíku, například reakcí se skupinou R3X kde X znamená odštěpitelnou skupinu, například halogen nebo methansuifonát.
Způsob výroby sloučenin vzorce (II) nebo (IV), který využívá meziproduktu (V), jestliže se připravuje z meziproduktů (VI) a (VII), je nový a představuje další provedení vynálezu.
Zvláště výhodné provedení tohoto nového způsobu výroby sloučenin vzorce (V) je použití esterového meziproduktu (VI), kde skupina R6 je odvozena z alkoholu (+)R t-butyllaktátu. To vede ke směsi diastereomerních esterů, ve kterých se požadovaný diastereomerní ester získává v diastereomerním přebytku.
Cyklizace takto získané sloučeniny (V) s použitím podmínek způsobů popsaných výše dále poskytuje požadovanou sloučeninu (IV) jako směs diastereomerních esterů, ve kterých je požadovaný diastereomerní ester rovněž získáván v diastereomerním přebytku.
Sloučeniny vzorce (VI) mohou být vyráběny reakcí aminu (IX) se sloučeninou vzorce (Vlil), kde R2 a R6 mají významy definované pro sloučeniny vzorce (V), qj
(IX) (Vlil)
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle jako je aromatický uhlovodík (např. benzen, toluen nebo xylen) při teplotě v rozmezí od
- 15 - .....
pokojové teploty do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny vzorce (III), (VII), (Vlil) a (IX) jsou buď známé sloučeniny, nebo mohou být vyrobeny analogickými způsoby používanými pro známé sloučeniny.
Sloučenina vzorce (VII) může být tedy vyrobena způsoby popsanými v Tetrahedron Letters, díl. 22, No. 29, str. 2833 - 2836, 1981. Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být vyrobeny podle postupů popsaných v Helvetica Chimica Acta, 1981 díl 64, str. 2808.
V jakékoliv z výše uvedených reakcí může být ochranná skupina karboxylové kyseliny odstraněna běžnými způsoby odstraňování těchto skupin. Tak například u sloučenin, kde Ri znamená benzylovou skupinu, může být tato skupina odstraněna hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem lithným nebo hydroxidem sodným ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nebo izopropanol, voda nebo jejich směsi, v případě potřeby nebo nutnosti s následným přidáním vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, za poskytnutí odpovídající volné karboxylové kyseliny.
Jestliže R4 znamená t-butylovou skupinu, tato skupina může být odstraněna hydrolýzou organickými kyselinami, např. kyselinou mravenčí.
V jakékoli z výše uvedených reakcí může být ochranná skupina dusíku odstraněna běžnými způsoby známými pro odstraňování takových skupin, například kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Tak například jestliže R3 je alkoxykarbonyl, např. t-butoxykarbonyl nebo fenylsulfonyl, tato skupina může být odstraněna alkalickou hydrolýzou použitím například hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo alkanol, např. izopropanol. Alternativně může být alkoxykarbonylová skupina odstraněna kyselou hydrolýzou.
• · • ·
- 16 ··· · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · ······· ·· ··
Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny I mohou být připraveny reakcí odpovídající kyseliny s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle. Například soli s alkáliemi a alkalickými kovy mohou být připraveny z alkálie nebo hydroxidu alkalického kovu nebo odpovídajícího uhličitanu, hydrogenuhličitanu nebo jejich trialkylsilanolátu, např. trimethylsilanolátu.
Alkalické soli nebo soli s kovy alkalických zemin mohou být alternativně připraveny přímou hydrolýzou chráněných derivátů karboxylové kyseliny sloučeniny (I) vhodným alkalickým hydroxidem nebo hydroxidem alkalického kovu.
Aby bylo možno vynálezu lépe porozumět, pouze pro ilustraci se uvádějí následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
U meziproduktů a příkladů platí následující definice, pokud není uvedeno jinak:
Teploty tání byly měřeny na přístroji Gailenkamp m.p. apparatus a jsou nekorigované. Všechny teploty jsou ve °C. Infračervená spektra a byla měřena na přístroji FT-IR. Spektra protonové magnetické rezonance (1H-NMR) byla zaznamenávána při 400 MHz, chemické posuny jsou udávány jako ppm vzhledem k (d) Me4Si, použitého jako vnitřní standard, a jsou uváděny jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (dd), triplety (t), kvartety (q) nebo multiplety (m). Chromatografie byla prováděna na koloně silikagelu (Merck AG Darmstadt, Germany). V textu se používá následujících zkratek: EA = ethylacetát, CH = cyklohexan, DCM = dichlormethan, THF = tetrahydrofuran, TFA = kyselina trifluoroctová, TEA = triethylamin, DMSO = dimethylsulfoxid, Tle označuje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu. Roztoky byly sušeny nad bezvodým síranem sodným; r.t. (RT) označuje pokojovou teplotu.
• · · · • · • · · ····· • ·· · · · ······ • · · · · · ·
- 17 - ................
Meziprodukt 1
-terc-butyl-(R)-akrvlovloxv-2-methylacetát
K roztoku (R)-terc-butyllaktátalkoholu (4,5 g), triethylaminu (9,5 ml) a dimethylaminopyridinu (0,73 g) v suchém dichlormethanu (200 ml) byl přidán, při 0 °C, roztok akryloylchloridu (5,5 ml) v dichlormethanu (100 ml) a získaná směs byla míchána 1 hod při 0 °C a další čtyři hodiny při pokojové teplotě. Potom byl přidán 1 M roztok HCI a ethylacetát (600 ml). Organická fáze byla promyta vodou a roztokem soli. Konečné čištění chromatografií na koloně (cyklohexan/ethylacetát 85/15) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (4,6 g) jako bezbarvý olej.
1H NMR (DMSO) (ppm) 6,36 (dd, 1H), 6,22 (dd, 1H), 5,99 (dd, 1H), 4,89 (q, 1 H),1,40 (d, 3H), 1,39 (s, 9H)
IR (CDCb) (cm'1) 1727
Meziprodukt 2
1-terc-butyl-(R)-2(oxoacetoxv)-2-methylacetát
Roztok meziproduktu 1 (4,6 g) v THF/H2O (3/1) (28 ml) byl ponechán reagovat přes noc při pokojové teplotě s oxidem osmičelým (4 % hmotnostní ve vodě, 5 ml) a jodistanem sodným (12,3 g). Směs byla převedena do etheru (500 ml), vodná fáze byla oddělena a organická fáze byla usušena a koncentrována. Konečné čištění chromatografií na koloně (cyklohexan/ethylacetát 60/40) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (4,1 g) jako bezbarvý olej.
1H NMR (DMSO): 6,75 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,05 (t, 1H); NMR 4,85 m (1H); 1,40 m (12H).
• · · ·
- 18 • · 99 · · • ··· · · · · · • · · · · · · • · · · · ····*· • · · · · 99 ····<·· ·· 99
Meziprodukt 3
1-(R)-(1-terc-butoxykarbonvl)ethylester kyseliny (3,5-dichloriodfenylimino)octové
Roztok meziproduktu 2 (0,784 g) v toluenu (20 ml) byl vařen pod zpětným chladičem v Dean-Starkově přístroji 1 hod. Potom byl přidán 3,5-chlor-2-jodanilin (0,75 g) a MgSCU (5 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hod. Potom byla směs ochlazena, zfiltrována přes celit pro odstranění MgSCU, koncentrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,2 g) jako bleděžlutého oleje.
1H NMR (DMSO) (ppm) 7,95 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 5,09 (q, 1 H);1,49 (d, 3H); 1,43 (s, 9H)
IR (film) (cm'1) 1743
Meziprodukt 4
6-[1-(R)-(1-terc-butoxvkarbonvl)1-ethylester kyseliny (E)-5-(3,5-dichloriodfenylimino)hex-2-endiové
K suspenzi ZnCL (0,36 g) v suchém dichlormethanu (10 ml) ochlazené na -78 °C, byl přidán roztok meziproduktu 3 (1,2 g) v suchém dichlormethanu (20 ml). Potom byl přidán 1,1trimethylsilyloxy-1,3-butadien (1,14 g) a získaná směs byla míchána 2 hod při -30 °C. Potom byl přidán nasycený roztok NH4CI (20 ml) a ethylacetát (30 ml). Organická fáze byla promyta roztokem soli (20 ml) a usušena. Čištění chromatografií na koloně (cyklohexan/ethylacetát 50/50) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,13 g) jako bezbarvý olej (diastereomerní přebytek 50 %).
1H NMR (DMSO) d (ppm) 12,3 (bs, 1H) 7,01 (d, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,90 (d, 1H); 5,29 (d, 1H); 4,97 (q, 1H); 4,72 (m, 1H); 2,83 (m, 2H); 1,39 (m, 12H).
- 19 ·· · ·· · • · • · · ·
Meziprodukt 5 í1-(R)-1-terc-butoxvkarbonvl)jethylester kyseliny E-4-karboxymethylen5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxvlové
K roztoku meziproduktu 4 (1,2 g) v suchém DMF (10 mi) byla přidána TEA (0,7 ml) a Pd(PPh3)4 (0,248 g). Reakční směs byla zahřívána na 100 °C 1 hod, potom byl přidán ethylacetát (20 ml) a 1 M roztok HCI (10 ml). Organická fáze byla promyta roztokem soli (20 ml), sušena a koncentrována. Konečné čištění chromatografií na koloně (cyklohexan/ethylacetát 40/60) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (0,5 g) jako bezbarvý olej (diastereomerní přebytek 50 %).
1H NMR (DMSO) 92,3 (s, 1H); 7,27 (bs, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,40 (s, 1H); 4,79 (q, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,13 (m, 1 H);1,35 (m, 10H).
Meziprodukt 6 í1-(R)-(1-terc-butoxvkarbonvl)1ethylester kyseliny (E)-4-[(2Pvridvl)thiokarbonvlmethvlenj-5l7-dichlor-1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-2karboxylové
K roztoku meziproduktu 5 (0,5 g) v suchém THF (30 ml) byl přidán PySSPy (0,66 g) a PPh3 (0,81 g). Reakční směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě, potom bylo rozpouštědlo odpařeno a surovina byla čištěna chromatografií na koloně (cyklohexan/ethylacetát 80/20) za získání v názvu uvedeného produktu (0,170 g) jako žluté pěny (diastereomerní přebytek 60 %).
1H NMR (DMSO) ppm 8,61 (m, 1H); 7,91 (m, 1H); 7,71 (m, 1H); 7,46 (bs, 1H); 7,45 (m, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 4,81 (q, 1H); 4,36 (m, 1H); 3,73 (dd, 1H); 3,05 (m, 1H); 1,4 (m, 3H); 1,34 (s, 9H).
> ♦ 9 9 ► 9 9 9
999 999
- 20 - *
Příklad 1
Kyselina (+/-)(E)-4-acetvlaminofenvlkarbamoylmethvlen)-5,7-dichlor1,2,3,4-tetrahvdrochinolin-2-karboxylová (Diastereomery 1a a 1b)
Roztok diethylazodikarboxylátu (0,136 ml) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl po kapkách, v průběhu 5 min, přidán k suspenzi kyseliny (±)(E)-4-(4-acetylaminofenylkarbamoylmethylen)5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové (270 mg), trifenylfosfinu (228 mg) a terc-butyl (R)-(+)-laktátu (127 mg) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) v atmosféře dusíku.
Žlutý roztok byl míchán při 23 °C 30 min, potom koncentrován ve vakuu a čištěn bleskovou chromatografií s eluci směsí cyklohexan/ethylacetát 4:6, za získání 240 mg v názvu uvedené sloučeniny (směs dvou diastereoizomerů 1a a 1b). Diastereomery byly odděleny preparativní HPLC (kolona: Supelcosil LC-CN; fáze hexantetrahydrofuran 65 : 35 a po 14 min 60 : 40; průtok 10 ml/min; λ = 260 nm) a potom znovu čištěny na silikagelu s eluci směsí cyklohexan/ethylacetát, nejprve 8:2, potom 1:1, za získání diastereoizomerů 1a: 91 mg bělavé pevné látky a diastereoizomerů 1b: 76 mg jako žluté pevné látky.
Příklad 1: teplota tání 175 - 177 °C. IR (nujol): 3200 (NH), 1738 (C=O) cm'1. 1HNMR (DMSO): 10,09-10,05 (2s, 1H); 9,86-9,84 (2s, 1H); 7,64-7,44 (m, 4H); 7,34-7,19 (2d, 1H); 6,73-6,66 (d, 2H); 6,716,64 (2s, 1H); 4,76-4,56 (2q, 1H); 4,39-4,26 a 3,73 (m, případně dd, 2H); 3,30-2,68 (dd, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,34-1,31 (2s, 9H); 1,29-1,15 (2d, 3H). MS: m/z=562 [M+H]+
Diastereomer 1a teplota tání 206 - 8 °C. Tle ethylacetátcyklohexan 7 : 3, Rf= 047. IR (nujol): 3314 (NH), 1730, 1666, 1656 (C=O) cm'1. 1H-NMR (DMSO): 10,09 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,33 (d, 1H); 6,71 (d, 2H); 6,67 (d, 1H); 6,65 (m,
- 21 1H); 4,57 (q, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,16 (d, 3H). MS: m/z=561[M]+, 562 [M+H]+. HPLC: retenční čas 12,56 min (kolona: Supelcosil LC-CN; fáze hexantetrahydrofuran 70 : 30; průtok 0,8 ml/min; λ =260 nm)
Diastereomer 1b: teplota tání 105-7 °C. Tle ethylacetátcyklohexan 7 : 3, Rf= 040. IR (nujol): 3310 (NH), 1738 a 1659 (C=O) cm'1. 1H-NMR (DMSO): 10,05 (s, 1H); 9,85 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,19 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 4,77 (q, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,29 (d, 3H). MS: m/z=561 [M]+, 562 [M+H]+. HPLC: retenční čas 15,60 min (kolona: Supelcosil LC-CN; fáze hexan-tetrahydrofuran 70 : 30; průtok 0,8 ml/min; λ=260ηιτι)
Příklad 2
Kyselina (+)-E-4-(4-acetylaminofenvlkarbamoylmethvlen)-5,7-dichlor1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová
Monohydrát hydroxidu lithného (12,84 mg) byl přidán k roztoku diastereoizomeru 1a (z příkladu 1, 86 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) a vody (2,5 ml). Roztok byl míchán při 23 °C 30 min, potom koncentrován ve vakuu. Zbytek byl zředěn dalším množstvím vody (10 ml) a extrahován ethylacetátem (2x15 ml). Vodná vrstva byla okyselena 5 % kyselinou chlorovodíkovou na pH = 1 a extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky (56 mg). Teplota tání 224 - 6 °C. IR (nujol): 3356 - 3302 (NH), 3350 - 2600 (OH); 1724 a 1663 - 1650 (C=O) cm'1. 1H-NMR (DMSO): 12,71 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); 9,87 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,70 (d, 2H); 6,68 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,08 (dd, 1H); 2,01 (s, 3H). MS: m/z=434 [M+H]+.
• 44 · · • · 4 4 ·
4 4 4 4
4 44 4 444
4
4 4 4 4 4
- 22 • 44
HPLC: retenční čas 15,2 min (kolona: cyclobond I 2000 SN; fáze β-cyklodextrin S-naftylethylkarbamát, mobilní fáze: methanol, pufr s octanem amonným (pH=3); průtok 1 ml/min; λ=260 nm) [a]o =[+16]2o · λ = 598 nm, rozpouštědlo: dimethylsulfoxid.
Konc. = 0,26 % hmotnost/objem
Příklad 3 f1-(R)-(1-terc-butoxvkarbonvl)1ethylester kyseliny (E)-4-(4-acetylaminofenylkarbamovlmethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylové
K roztoku meziproduktu 6 (0,155 g) v suchém toluenu (20 ml) byl přidán 4-aminoacetanilid (0,05 g). Získaná směs byla zahřívána na 100 °C 3 hod, potom bylo rozpouštědlo odpařeno a surovina byla čištěna chromatografií na koloně (cyklohexan/ethylacetát 50/50) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,05 g) jako žluté pevné látky.
1H-NMR (DMSO) d 10,05 (bs, 1H); 9,85 (bs, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,19 (dd, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,72 (s, 1H); 4,77 (q, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,29 (d, 3H).
IR (nujol) (cm'1) 3310, 1738, 1659.
Příklad 4
Kyselina (+)(E)-4-(4-acetvlaminofenvlkarbamovlmethvlen)-5,7-díchlor1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová
K roztoku z příkladu 3 (0,021 g) v THF/H2O (3/1) byl přidán LiOH (0,005g). Po 15 min byl THF odpařen a byla přidána voda (2 ml). Roztok byl promyt ethylacetátem (2x5 ml), potom byl přidán 1 M roztok HCI a získaný roztok byl extrahován ethylacetátem (2x5 ml)
9000
·· 00 ·· • 0 0 0 9 • 9 9 9 9 · 00 0 9··
0 9
9 9 9 9 9 9 a odpařen za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světle žluté pevné látky (0,01 g).
1H-NMR (DMSO) d 12,71 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); (9,87 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,70 (d, 2H); 6,68 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,08 (dd, 1H); 2,01 (s, 3H).
IR (nujol) (cm'1) 3356 - 3302, 1724, 1663 - 1650.
HPLC: retenční čas 9,7 min (kolona: cyklobond SN; fáze βcyklodextrín S-naftylkarbamát, mobilní fáze: methanol, pufr s octanem amonným (pH=5); průtok 1 ml/min; λ = 260 nm)
Příklad 5
Sodná sůl kyseliny (+) 4-(4-acetvlaminofenylkarbamovlmethvlen)-5,7dichlor-1,2,314-tetrahvdrochinolin-2-karboxylové
Trimethylsilanolát sodný (7,74 mg) byl přidán k suspenzi kyseliny (+) 4-(4-acetylaminofenylkarbamoylmethylen)-5,7-dichlor1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové (30 mg) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) v atmosféře dusíku. Žlutá suspenze byla míchána při 23 °C 1 hod, potom byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s diethyletherem (5 ml). Po filtraci byla získána v názvu uvedená sloučenina (27 mg) jako žlutá pevná látka.
Teplota tání 202 - 5 °C (rozkl.)
IR (nujol): 3400 - 3000 (NH), 1650 (C=O) cm'1. 1H-NMR (DMSO): 11,71 (bs, 1H); 9,26 (bs, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,49 (d, 2H); 6,74 (d, 1H); 6,71 (bs, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,29 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,01 (s, 3H). MS: m/z=456 [M+H]+, 478 [M+H]+.
HPLC: retenční čas 14,28 min (kolona: cyklobond I 2000SN; fáze β-cyklodextrin S-naftylethylkarbamát, mobilní fáze: methanol-pufr s octanem amonným, průtok 1 ml/min; λ = 260 nm).
99 • 99 9 9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 999999
9 9 9
999 9999 99 99
- 24 • 99 9
Farmaceutické příklady
Intravenózní infúze
Sloučenina (I)
Polysorbát 80
Tris(hydroxymethyl)aminomethan Roztok dextrozy % hmotn./obj.
% hmotnost/objem
0,3-0,5
0,54 do objemu
Sloučenina (I) a polysorbát byly přidány k roztoku tris(hydroxymethyl)aminomethanu v 5 % vodném roztoku dextrozy vhodném pro injekce. Roztok byl zfiltrován přes sterilní 0,2 pm sterilizační filtr a plněn do zásobních nádob před sterilizací autoklávováním.
Afinita sloučeniny podle vynálezu k vazebnému místu necitlivému na strychnin receptorového komplexu NMDA byla stanovena postupem podle Kishimoto H. a další, J. Neurochem., 1981, 37, 1015 - 1024. Získaná hodnota pKi je 8,8.
Zastupuje:

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kyselina (+) (E) 4-(4-acetylaminofenylkarbamoyimethylen)-5,7dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, v podstatě prostá (-) enantiomeru, a její soli.
  2. 2. Kyselina (+) (E) 4-(4-acetylaminofenylkarbamoylmethylen)--5,7dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, v podstatě prostá (-) enantiomeru, a její fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Sodná sůl kyseliny (+) (E)4~(4-acetylaminofenylkarbamoyimethylen)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové, v podstatě prosté (-) enantiomeru.
  4. 4. Způsob výroby sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) sloučenina A se esterifikuje vhodným chirálním alkoholem, (A) a potom se
    - 26 ·· ·· • · · · • · * · ··· ··♦ • · *· fefe (i) oddělí vzniklé diastereomerní estery, (ii) získaný jediný diastereomerní ester se hydrolyzuje a izoluje se (+) enantiomer ve formě volné kyseliny nebo její soli; a v případě potřeby se poté provede konverze volné kyseliny (+) enantiomerů na její sůl;
    (b) sloučenina vzorce (IV), kde R3 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu dusíku a R5 je vhodná chirální skupina, reaguje s aminem (III), (III) v přítomnosti Lewisovy kyseliny a získané sloučeniny se podrobí následujícím reakcím:
    (i) v případě nutnosti se odstraní ochranná skupina dusíku R3, (ii) rozdělí se získané diastereomerní estery, (iii) provede se hydrolýza požadovaného jednotlivého diastereomerního esteru a izolace (+) enantiomerů jako volné kyseliny nebo její soli; a v případě potřeby se potom provede konverze volné kyseliny na její sůl.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e chirálním alkoholem je (+)R t-butyllaktátalkohol, nebo skupina Rs je odvozená z (+)R t-butyllaktátalkoholu.
    - 27 • fl flfl fl· • · flflflfl • flflflfl • · flflfl flfl* • flfl • flflfl flfl flfl
  6. 6. Způsob výroby meziproduktů vzorce (IV) podle nároku 4 nebo 5 nebo meziproduktů vzorce (II) (II) vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (i) ponechá se reagovat iminoester vzorce (VI), kde R2 znamená atom bromu nebo jodu a R6 je vhodná chirální skupina R5 jak definováno výše nebo ochranná skupina karboxylové kyseliny Rí jak je popsáno ve vzorci (II), se sloučeninou vzorce (VII), ve které R7 znamená C-1.4 alkylovou skupinu a R4 je hydrokarbysilylová skupina nebo vhodná ochranná skupina karboxylové kyseliny, a v případě potřeby se potom provede konverze získané sloučeniny vzorce (V), kde R3 je atom vodíku, na sloučeninu vzorce (V), kde R3 je ochranná skupina dusíku, a
    Cl (VI) (ii) provede se cyklizace získané sloučeniny (V) (VII) • · » · r3 (V) kde Rs je atom bromu nebo jodu, R3 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu dusíku, R4 je atom vodíku nebo vhodná ochranná skupina karboxylové kyseliny a Rg znamená vhodnou chirální skupinu R5 nebo ochrannou skupinu karboxylové kyseliny Ri, a potom se v případě potřeby provede odstranění ochranné skupiny R4 karboxylové skupiny a případné ochranné skupiny dusíku R3.
  7. 7 Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že meziprodukt (IV) se připravuje způsobem podle nároku 6.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 2 nebo 3 ve směsi s jedním nebo více fyzioiogicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
  9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 2 nebo 3 při výrobě farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinku excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 2 nebo 3 pro použití v lékařství.
    ·*··
    49 94
    9 99 9 9 4 4 4 9
    4 · · 4 9 · · ·· · * · ······ • 9 4 4 9 4
    4 44 999 9994 44 44
  11. 11. Způsob léčení stavů savce včetně člověka, u kterých má terapeutický prospěšný účinek antagonizace účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 2
CZ19993405A 1998-03-24 1998-03-24 Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové CZ340599A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993405A CZ340599A3 (cs) 1998-03-24 1998-03-24 Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19993405A CZ340599A3 (cs) 1998-03-24 1998-03-24 Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ340599A3 true CZ340599A3 (cs) 2000-03-15

Family

ID=5466682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993405A CZ340599A3 (cs) 1998-03-24 1998-03-24 Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ340599A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5374648A (en) Indole derivatives and pharmaceutical use thereof
US5686461A (en) Indole derivatives
US5919811A (en) 3-Substituted-indole-2-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid antagonists
AP877A (en) Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists.
US5977136A (en) Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
US6495566B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists
AU731394B2 (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
JPH08503229A (ja) Ｇａｂａ−ｂアンタゴニストとしての２−置換モルホリンおよびチオモルホリン誘導体
JP4311901B2 (ja) 複素環誘導体
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové
MXPA99008720A (en) Quinoline-2-carboxylic acid derivative and its use as excitatory amino acids antagonist
HK1034079B (en) Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists
JPS63183574A (ja) 酸素含有複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic