JP4311901B2 - 複素環誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの新規塩、またはその溶媒和物、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療における使用、特に興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗する医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
式（Ｉ）で示される化合物７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸は特にＷＯ９９／６４４１１に記載されており、それはまた、その生理学上許容される塩にも言及し、より特別には式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを記載しており、これはエナンチオマーＡおよびそのナトリウム塩と称されている。
【化１】
（Ｉ）
【０００３】
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡは、ＮＭＤＡ受容体複合体の特に強力なアンタゴニストであり、その医薬での使用に関して、大規模製造において単離を容易にするため、および患者への投与に受け入れられる製品への処方を容易にするために適当な形態で化合物を製造することに対する必要性が存在する。これらの要求は、慣用的には、エナンチオマーＡまたはそのナトリウム塩のどちらでも遊離には満たされていない。
エナンチオマーＡのメグルミン（meglumine）塩が大規模な使用に適する方法により容易に製造でき、純粋な形態にて適宜単離でき、該塩が、必要とする高純度および良い安定性で都合よく得られ、したがって、患者に投与するための医薬組成物の製造に必要とされる基準を満たすことが見出された。
【０００４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩またはその溶媒和物（例えば、水和物）（以後、本発明の化合物と称する）を提供する。
特に、本発明は、結晶性形態の７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩を提供する。
より特別には、１つの具体例により、本発明は、以下の２シータ（θ）値として示される、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩の水和結晶性形態（以後、形態１と称する）を提供する。
【表１】
【０００５】
本発明のさらなる具体例により、以下の２シータ（θ）値として示される、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン酸塩のもう一つ別の結晶性形態（以後、形態２と称する）を提供する。
【表２】
【０００６】
本発明の化合物は、１つ以上の結晶性形態で得ることができる。本発明はそのような全ての形態またはその混合物を含むことは理解できるだろう。
本発明の化合物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストである。より特別にはＮＭＤＡ受容体複合体に関するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での強力なアンタゴニストである。該化合物はそれ自体がＮＭＤＡ受容体複合体の強力なアンタゴニストである。したがって、本発明の化合物は、神経毒傷害または神経変性疾患の治療または予防に有用である。かくして、該化合物は、神経毒傷害、例えば、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、記憶喪失、低酸素症、酸素欠乏症、周産期仮死心不全に続く神経毒傷害の治療に有用である。本発明の化合物は、神経変性疾患、例えばハンチンドン病、アルツハイマー老人性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症、多梗塞性痴呆、癲癇重積状態、挫傷傷害（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、神経変性により誘発されるウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ、脳障害）、ダウン症、眼神経変性（例えば、緑内障）、癲癇、精神分裂症、鬱病、片頭痛、群発性頭痛および／または緊張性頭痛を含む頭痛、不安症、疼痛（例えば、炎症性疼痛および神経症性疼痛）、神経性膀胱、過敏性腸症候群およびまたは内臓痛覚過敏症、嘔吐、刺激性膀胱障害、アルコール、コカイン、オピエイト、ニコチン（例えば、禁煙）、ベンゾジアゼピン由来の禁断症状およびオピオイド（例えば、モルヒネ）により誘発される耐性の阻害を含む薬物依存症の治療に有用である。
【０００７】
本発明の化合物の、ＮＭＤＡ受容体複合体に存在するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での強力および選択的な作用は、従来の試験方法を使用して容易に測定できる。したがって、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での結合能力は、Kishimoto HらのJ Neurochem 1981, 37, 1015-1024の方法を使用して測定された。本発明の化合物の、ストリキニーネ非感受性グリシン部位での作用の選択性は、他の既知のイオノトロピー化興奮性アミノ酸受容体での研究で確認された。したがって、本発明の化合物は、カイニン酸（カイニン酸塩）受容体、ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体またはＮＭＤＡ結合部位に対してほとんどまたは全く結合性を示さないことが見出された。
【０００８】
本発明の化合物は、Chiamulera C らの Psychopharmacology (1990), 102, 551-552の方法を使用して、マウスのＮＭＤＡ誘発痙攣を阻害することが見出された。
本発明の化合物の神経保護活性は、Chiamulera C.らの European Journal of Pharmacology, 216 (1992) pp. 335-336により記載された方法を使用して、マウスにおける中大脳動脈閉塞調製物で証明されうる。
本発明の化合物の、禁煙によるニコチンの禁断症状を緩和する能力は、C. Chiamulera らの Arch. Pharmacol., 358, 1998記載の方法を使用して、従来のニコチン誘導再発試験で証明されうる。
本発明の化合物の、疼痛を阻害する能力は、Dubuisson および Dennis, Painの 1977, 4:161-174; J.J. Bennett および J.K Xue, Painの 1988, 41, 87-107記載の方法のような従来の鎮痛スクリーニングで証明されうる。
また、本発明は、治療における使用、特に、ＮＭＤＡ受容体複合体上にある興奮性アミノ酸の効果に拮抗する医薬として使用するための本発明の化合物の使用を提供する。
また、本発明は、興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗する医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様により、また、本発明は興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗するための方法であって、必要とする患者に拮抗する量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
本明細書における治療への言及は、予防ならびに確立した疾患または症状の治療に及ぶことは当業者により理解できるだろう。
【０００９】
治療に使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、投与経路および患者の年齢および症状により変化し、最終的には、主治医の判断であることはさらに理解できるだろう。しかしながら、一般的には、成人の治療に使用される投与量は、典型的には、投与経路に依存して、１日当たり２〜８００ｍｇであるだろう。
したがって、非経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１日当たり２０〜１００ｍｇ、好ましくは６０〜８０ｍｇであるだろう。経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１日当たり２００〜８００ｍｇ、例えば４００〜６００ｍｇの範囲内であるだろう。
望ましい用量は、都合よくは、単回用量または適当な間隔で、例えば１日に２、３、４またはそれ以上の回数の下位用量で投与される分割用量として服用される。
治療での使用に関して、本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与することが可能な場合、医薬処方として活性成分を与えることが好ましい。
したがって、本発明は、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体および、所望により、他の治療および／または予防成分とを含んでなる医薬処方を提供する。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、その患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００１０】
本発明の組成物は、特に、経口、舌下、非経口、吸入または通気、注入または直腸投与用の形成された形態を含む。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、スターチの粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム、または湿剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤は、当該分野で公知の方法によりコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、水または他の適当なビヒクルにより復元する乾燥粉末として与えられていてもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ−オレイン酸エステル、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；界面活性剤のような可溶化剤、例えばポリソルベートまたはシクロデキストリンのような他の物質；および防腐剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはアスコルビン酸を含んでいてもよい。また、組成物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような従来の坐剤基剤を含む坐剤として処方されていてもよい。
バッカル投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
【００１１】
本発明記載の組成物は、注射または連続的な輸液による非経口投与用に製造されうる。注射用製剤は、アンプルまたは多投与容器で単位投与剤形で、付加的な防腐剤と共に与えられていてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方性、例えば懸濁化、安定化および／または分散化剤を含んでいてもよい。代法として、活性成分は、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で使用前に復元する粉末の形態であってもよい。
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用して、加圧パックからまたは噴霧から押し出されるエアロゾルスプレーの形態で提供される。加圧エアロゾルの場合、単位投与量は、弁を設け測定された量をデリバリーすることにより決定できる。
代法として、吸入または通気による投与に関して、本発明記載の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物および適当な担体、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物の形態であってもよい。粉末組成物は、単位投与剤形、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末が吸入器または通気器の補助で投与される発泡パックの形態で与えられうる。
また、本発明記載の組成物は、貯蔵調製物として処方できる。このような長期作用性処方は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な重合体または疎水性物質（例えば、許容される油状物質中の懸濁液）またはイオン交換樹脂と共に形成されてもよく、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として形成されてもよい。
本発明記載の組成物は、錠剤およびカプセルの場合、０．１〜９９％の活性成分、都合よくは、３０〜９５％、および液体製剤の場合、３〜５０％の活性成分を含みうる。
【００１２】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物の製造法を提供する。
したがって、本発明の１つの具体例において、本発明の化合物は、適当な溶媒、例えば非プロトン性溶媒（すなわち、アセトン、テトラヒドロフラン）またはエタノールのようなアルコール中のエナンチオマーＡ（Ｉ）の溶液をメグルミンで処理することにより製造できる。
さらに本発明は、結晶性形態の本発明の化合物の製造法を提供する。
したがって、水和性結晶性形態（形態１）の本発明の化合物は、エタノール中の７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの溶液を水中に溶解したメグルミンで処理することにより製造できる。
反応を室温で、結晶性形態２の本発明の化合物の無い環境で行う。
結晶性形態２は、水および水混和性有機反溶媒の混合物から本発明の化合物の結晶化により得ることができる。
結晶化に使用する適当な水混和性有機反溶媒は、アルカノール（例えば、エタノール、ＩＭＳ（エタノール／メタノール ９５／５）またはイソプロパノール）、アセトンまたはアセトニトリルを含む。
特に有利な水混和性有機反溶媒は、エタノールまたはアセトンである。
有利には、結晶化工程は、水中に溶解した本発明の化合物の溶液に反溶媒を添加することにより行う。
【００１３】
本発明の方法のさらなる工程の具体例において、結晶性形態２は、適当な有機溶媒の混合物から本発明の化合物を結晶化することにより得られる。
したがって、形態２は、適当な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリドン）中に本発明の化合物を溶解し、ついで、適当な有機反溶媒、例えばアルカノール（例えば、エタノール、ＩＭＳ（エタノール／メタノール ９５／５）またはイソプロパノール）または非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエンまたはアセトニトリル）で処理することにより得ることができる。
該工程は、好ましくは２０〜４５℃の範囲で行う。
式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーＡは、ＷＯ９９／６４４１１（出典明示により本明細書に組み入れる）記載の方法により製造できる。
【００１４】
好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーＡは、式（ＩＩ）
【化２】
[式中、Ｒはカルボキシル保護基である]
で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとを立体選択的酵素加水分解することにより製造できる。
【００１５】
この反応に使用される適当なカルボキシル保護基Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルを含む。
該反応は、有利には、適当な水性緩衝液（すなわち、クエン酸、リン酸緩衝液またはＣａＣｌ２）存在下、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン中で行われる。必要な場合、可溶化剤、例えばトゥイーン−８０を反応混合物に添加してもよい。
さらなる工程において、酵素は固定化でき、反応は、本質的に「ニート」の水飽和有機溶媒、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはｔｅｒｔ−アミルアルコール中で行われる。
式（ＩＩ）で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとの立体選択的酵素加水分解は新規であり、本発明のさらなる態様を意味する。
また、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとの立体選択的酵素加水分解により得られる式（Ｉ）で示されるエナンチオマーＡから製造される場合、式（Ｉ）で示される７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩またはその溶媒和物にも及ぶ。
メグルミンは市販品（アルドリッチ）である。
【００１６】
中間体および実施例において、特記しない限り以下のように定義する。
融点（ｍ．ｐ．）は、ガレンカンプ融点装置で測定し、修正していない。全ての温度は摂氏である。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、５０００ｍＨｚで測定し、化学シフトは、内部標準として使用したＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で記録し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）と指定する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaade, ドイツ）で行った。ＤＢＵは、１，８−ジアゾビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エンである。
本発明の化合物の結晶性形態のＸ線粉末回折パターンは、回折装置に試料を取り込むことにより得られた（θ／θ測角器、シンチレーション計数器およびグラファイト単色光分光器を取り付けたSiemens D5005 Ｘ線回折装置。回折装置を以下に与える計測パラメータに設定した）。
【００１７】
計測パラメータ
単色光: Cu - 1.54056/1.54439
２θ範囲: ２°〜４０° ２θ
生成電圧／電流: 40kV/50mA
ステップサイズ: ０．０２° ２θ
時間／ステップ: ２秒−１
ローテーション:オン
解離/抗散乱スリット: 可変
試料ホルダー:低バックグラウンドプレート上の円形のキャビティ
得られたスペクトルは、データ計算ソフトウェアＥＶＡ３．０を使用して分析した。
エナンチオマーＡは、完全な立体化学が決定していない１つのエナンチオマーを意味する。
【００１８】
中間体１
（±）−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−ペンテノエート
乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中の２−ヨウド−４−クロロアニリン（９．１ｇ）の溶液に、グリオキシル酸エチル（トルエン中の５０％溶液１４．６ｍｌ）およびＭｇＳＯ４（２ｇ）を加え、得られた懸濁液を一晩還流した。ついで、濾過し、高減圧下、５０℃で１．５時間乾燥するまで濃縮した。得られた褐色油状物質を−７８℃に冷却したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、ＴｉＣｌ４（純度９９．９９５％、４ｍｌ）をシリンジを用いて加えた。懸濁液を−７８℃で１５分間撹拌し、ついで、１５分間にわたって室温に加温し、ついで、再び−７８℃に冷却した。ついで、アリルトリブチルスズ（１７ｍｌ）を加え、反応を１時間行った。黒色溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、最初にＮＨ４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン、ついで、シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）により精製し、無色の油状物質として標題化合物（１０．４ｇ）得た。
１NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.57 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H) 5.24 (dd, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.25 (q,2H), 4.13 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)
【００１９】
中間体２
（±）−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−オキソブタノエート
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の中間体１（５．２ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、オゾンを透明な溶液が赤レンガ色になるまで通気した。この時点で、オゾン流を止め、溶液を窒素で数分間パージした。トリフェニルホスフィン（７．１ｇ）を加え、温度制御なしに、１．５時間撹拌し続けた。得られた溶液を２００ｍｌの酢酸エチル中に注ぎ、最初にＮＨ４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）により精製し、無色の油状物質として標題化合物（２．４ｇ）得た。
1NMR (DMSO) δ (ppm) 9.80 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)
【００２０】
中間体３
（±）−Ｅ−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタノエート（３ａ）；（±）−Ｚ−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタノエート（３ｂ）
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体２（２．４ｇ）の溶液に、室温で、中間体３（３．７ｇ）およびＤＢＵ（１３ｍｌ）を加え、−２０℃で一晩撹拌し続けた。粗溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して３ａ／３ｂ化合物の４／１混合物として粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）により精製し、無色の油状物質として標題化合物３ａ（２．１６ｇ）および３ｂ（０．５ｇ）得た。
中間体３ａ
1NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.87 (t, 2H), 2.79 (m, 4H), 1.30 (t, 3H)
中間体３ｂ
1NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.2-3.6 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)
【００２１】
中間体４
（±）−エチル７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボキシレート
トルエン（５．２Ｌ）中の中間体３ｂ（３７０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２４８ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（７．４ｇ）およびＰｄＣｌ２（２．５２ｇ）を加えた。得られた溶液を１００℃に加温し、２時間撹拌した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、トルエン（２．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を８％のＮＨ４Ｃｌ（３×５．２Ｌ）および水（５．２Ｌ）で洗浄した。有機層をセライトパッドで濾過し、トルエン（１Ｌ）で洗浄し；ついで、６．３Ｌになるまで減圧蒸留（温度＝５０℃；圧力＝６０ｍｂａｒ）した。温度を２０〜２５℃に冷却後、イソオクタン（５．２Ｌ）を３０分にわたって滴下した。沈殿物を２時間３０分撹拌し、ついで、濾過し、トルエン／イソオクタン １／１（１．８５Ｌ）で洗浄した。黄色固体を、減圧下、４０℃で１８時間乾燥して黄色固体として標題化合物（２１０ｇ）を得た。
融点１６０〜１６２℃
1NMR (DMSO): 7.72 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.15 (m, 2H); 6.96 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.20 (m, 1H). 2.92 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 0.93 (t, 3H)
【００２２】
実施例１
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの（−）メグルミン塩（形態２）
方法Ａ
１６．５ｇのリパーゼアマノＡＰ１２（アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）リパーゼ）を、撹拌容器中３６０ｍｌの０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ＝３）に１５℃で懸濁した。２７．５ｇの中間体４を１９０ｍｌのジメチルスルホキシドに２０℃で溶解し、この溶液を激しく撹拌しながら該容器に加えた。混合物を３７℃で２４時間撹拌し、２７．５ｇの濾過助剤（Dicalite）を反応混合物に加え、ついで２０℃に冷却した。２７５ｍｌの０．２Ｍの水性塩酸の添加後、混合物を＋６℃に冷却し、ついで、濾過した。濾過固形物を１４０ｍｌの０．２Ｍの水性塩酸および１４０ｍｌの水で洗浄し、ついで乾燥した。得られた乾燥濾過固形物（５５ｇ）を６６０ｍｌのアセトンで、２０℃で抽出し、ついで、２２０ｍｌのアセトンで洗浄して濾過した。濾液に３３ｍｌのメグルミン水溶液（０．２ｇ／ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を消化し、固体を濾過し、２７５ｍｌのアセトンで洗浄した。乾燥後、粗標題化合物を黄色固体（１６．２ｇ）として得た。
ついでこの粗化合物４ｇを１０ｍｌの水に、５０℃に加熱することにより溶解し、ついで、１１０ｍｌのＥｔＯＨを加えた。２０℃で消化後、固体を濾過し、乾燥して純粋な標題化合物を黄色固体（３．７５ｇ、融点１８６℃）として得た。
標題化合物（５ｍｇ）を１ｍｌのＤ２Ｏ／ＤＭＳＯ ９５／５の混合物に溶解した。
1H-NMR (D2O/DMSO 95/5) δ(ppm) 7.44 (2H, d), 7.37 (2H, t), 7.19 (1H, t), 7.16 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 3.96 (1H, m), 3.78-3.50 (8H, m), 3.46 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.05 (1H, d), 3.02 (2H, m), 2.64 (3H, s).
[α]D= -321.7; λ=598 nm; 20℃ 濃度 mg/ml 0.12% 溶媒 =メタノール
【００２３】
方法Ｂ
０．１Ｍのクエン酸の水溶液（４１２ｍｌ）および０．１Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物の水溶液（１９６ｍｌ）をジャケット付き反応容器で混合することにより得られた、３５℃で加温した０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液に、酵素フェルラ酸エステラーゼの水溶液（濃度＝４０ｍｇ／ｍｌ）（１９．６ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（９８ｍｌ）を加えた。得られた溶液に、ジメチルスルホキシド（２７０ｍｌ）中の中間体４（４９ｇ）の溶液を加えた。ついで、混合物を３７〜３８℃で２４時間撹拌した。
２０℃に冷却後、混合物を２−ブタノン（１４７０ｍＬ）で２度抽出し、有機層を６％の塩化ナトリウム水溶液（２×９８０ｍｌ）および２５％の塩化ナトリウム水溶液（３９２ｍｌ）で洗浄し、ついで、さらに２−ブタノン（４９０ｍｌ）を加え、溶媒を大気圧下で、残り２００ｍｌまで蒸発させた。ついで、アセトン（１３２３ｍｌ）を混合物に加え、２０％のメグルミン水溶液（６０ｍｌ）を混合物に滴下した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、ついで濾過し、アセトン（４９０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で約１６時間乾燥し、粗標題化合物を黄色固体（２６．９ｇ）として得た。
２６．８ｇの粗標題化合物を水（１０７．２ｍｌ）で、５５℃で溶解し、濾過後、４５℃に冷却した。ついで、アセトン（２６８ｍｌ）を撹拌しながら滴下し、混合物を標題化合物で接種した。ついで、アセトン（４０２ｍｌ）をさらに加え、得られたスラリーを２０℃で１時間、および２℃で２時間撹拌し、ついで、固体を濾過し、アセトン（１３４ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で約１６時間乾燥し、標題化合物（２３ｇ、融点１８５〜１８７℃）を得た。
【００２４】
表１
「ｄ」スペーシングに関する実施例１の生成物のＸ線粉末回折パターン
【表３】
【００２５】
実施例２
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの（ −）メグルミン塩（形態１）
（−）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム（２．５ｇ）を酢酸エチル（７５ｍｌ）に懸濁させ、１．５規定のＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥するまで蒸発し、白色泡沫体として７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリン−２−カルボン酸（２．３ｇ）を得、窒素雰囲気下、２３℃でエタノール（６９ｍｌ）中に溶解し、ついで水（５．３）中のメグルミン（１．２５ｇ）の溶液を２０分で加えた。懸濁液を２３℃、窒素雰囲気下で、２４時間撹拌した。固体を濾過し、４０℃で２０時間乾燥した（３．０ｇ、融点１１２℃）。
1H-NMR (D2O/DMSO 95/5) δ (ppm) 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.15 (1H, d), 7.13 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.45 (1H, dd), 6.40 (1H, bs), 4.10 (1H, bm), 3.79 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.60 (1H, bm), 3.55 (1H, dd), 3.47 (1H, m), 3.40 (1H, d). 3.38 (1H, t), 3.16 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.70 (1H, bm), 2.42 (3H, s)
Ｘ線粉末回折データを表２に報告する。
【００２６】
表２
「ｄ」スペーシングに関する実施例１の生成物のＸ線粉末回折パターン
【表４】
【００２７】
医薬実施例
Ａ．カプセル／錠剤
活性成分 ２０．０ｍｇ
スターチ１５００ ３２．５ｍｇ
微結晶セルロース ２００．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
活性成分を他の賦形剤と混合する。混合物は、ゼラチンカプセルに充填するために使用できるか、または適当なパンチを使用して錠剤に打錠できる。錠剤は従来の方法およびコーティング法を使用してコートできる。
【００２８】
Ｂ．錠剤
活性成分 ２０．０ｍｇ
ソルビトール ２００．０ｍｇ
微結晶セルロース ７０．０ｍｇ
ポリドン ２５．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
ステアリン酸ナトリウム １．５ｍｇ
活性成分を、ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの一部と混合する。混合物をポリドンと共に顆粒化し、適当な溶媒（すなわち、水）中に分散させる。顆粒を乾燥し粉砕した後、残った賦形剤と混合する。混合物を適当なパンチを使用して圧搾し、錠剤は従来の方法およびコーティング法を使用してコートできる。
【００２９】
Ｃ．丸薬
活性成分 ０．１〜３２ｍｇ／ｍｌ
トロメタモール １．０〜５．０ｍｇ／ｍｌ
注射用水 １ｍｌ
製剤はガラスのアンプルまたはゴム栓およびプラスチック／金属の蓋（瓶のみ）を有するガラス瓶およびシリンジに充填できる。
【００３０】
Ｄ．注射液
活性成分 ０．０１〜３．２ｍｇ／ｍｌ
トロメタモール ０．２〜１．０ｍｇ／ｍｌ
注射用５％デキストロース １００ｍｌ
製剤はガラス瓶またはプラスチック袋に充填できる。
【００３１】
本発明の化合物を医薬上活性な投与量でマウスに投与した場合、悪影響は観察されなかった。
本発明は、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの新規塩、またはその溶媒和物、その製造法、それらを含む医薬組成物および治療における使用、特に興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗する医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
式（Ｉ）で示される化合物７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸は特にＷＯ９９／６４４１１に記載されており、それはまた、その生理学上許容される塩にも言及し、より特別には式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを記載しており、これはエナンチオマーＡおよびそのナトリウム塩と称されている。
【化１】
【０００３】
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡは、ＮＭＤＡ受容体複合体の特に強力なアンタゴニストであり、その医薬での使用に関して、大規模製造において単離を容易にするため、および患者への投与に受け入れられる製品への処方を容易にするために適当な形態で化合物を製造することに対する必要性が存在する。これらの要求は、慣用的には、エナンチオマーＡまたはそのナトリウム塩のどちらでも遊離には満たされていない。
エナンチオマーＡのメグルミン（meglumine）塩が大規模な使用に適する方法により容易に製造でき、純粋な形態にて適宜単離でき、該塩が、必要とする高純度および良い安定性で都合よく得られ、したがって、患者に投与するための医薬組成物の製造に必要とされる基準を満たすことが見出された。
【０００４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩またはその溶媒和物（例えば、水和物）（以後、本発明の化合物と称する）を提供する。
特に、本発明は、結晶性形態の７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩を提供する。
より特別には、１つの具体例により、本発明は、以下の２シータ（θ）値として示される、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩の水和結晶性形態（以後、形態１と称する）を提供する。
【表１】
本発明のさらなる具体例により、以下の２シータ（θ）値として示される、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン酸塩のもう一つ別の結晶性形態（以後、形態２と称する）を提供する。
【表２】
本発明の化合物は、１つ以上の結晶性形態で得ることができる。本発明はそのような全ての形態またはその混合物を含むことは理解できるだろう。
本発明の化合物は、興奮性アミノ酸アンタゴニストである。より特別にはＮＭＤＡ受容体複合体に関するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での強力なアンタゴニストである。該化合物はそれ自体がＮＭＤＡ受容体複合体の強力なアンタゴニストである。したがって、本発明の化合物は、神経毒傷害または神経変性疾患の治療または予防に有用である。かくして、該化合物は、神経毒傷害、例えば、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、記憶喪失、低酸素症、酸素欠乏症、周産期仮死心不全に続く神経毒傷害の治療に有用である。本発明の化合物は、神経変性疾患、例えばハンチンドン病、アルツハイマー老人性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症、多梗塞性痴呆、癲癇重積状態、挫傷傷害（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、神経変性により誘発されるウイルス感染症（例えば、ＡＩＤＳ、脳障害）、ダウン症、眼神経変性（例えば、緑内障）、癲癇、精神分裂症、鬱病、片頭痛、群発性頭痛および／または緊張性頭痛を含む頭痛、不安症、疼痛（例えば、炎症性疼痛および神経症性疼痛）、神経性膀胱、過敏性腸症候群およびまたは内臓痛覚過敏症、嘔吐、刺激性膀胱障害、アルコール、コカイン、オピエイト、ニコチン（例えば、禁煙）、ベンゾジアゼピン由来の禁断症状およびオピオイド（例えば、モルヒネ）により誘発される耐性の阻害を含む薬物依存症の治療に有用である。
【０００７】
本発明の化合物の、ＮＭＤＡ受容体複合体に存在するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での強力および選択的な作用は、従来の試験方法を使用して容易に測定できる。したがって、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での結合能力は、Kishimoto HらのJ Neurochem 1981, 37, 1015-1024の方法を使用して測定された。本発明の化合物の、ストリキニーネ非感受性グリシン部位での作用の選択性は、他の既知のイオノトロピー化興奮性アミノ酸受容体での研究で確認された。したがって、本発明の化合物は、カイニン酸（カイニン酸塩）受容体、ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体またはＮＭＤＡ結合部位に対してほとんどまたは全く結合性を示さないことが見出された。
【０００８】
本発明の化合物は、Chiamulera C らの Psychopharmacology (1990), 102, 551-552の方法を使用して、マウスのＮＭＤＡ誘発痙攣を阻害することが見出された。
本発明の化合物の神経保護活性は、Chiamulera C.らの European Journal of Pharmacology, 216 (1992) pp. 335-336により記載された方法を使用して、マウスにおける中大脳動脈閉塞調製物で証明されうる。
本発明の化合物の、禁煙によるニコチンの禁断症状を緩和する能力は、C. Chiamulera らの Arch. Pharmacol., 358, 1998記載の方法を使用して、従来のニコチン誘導再発試験で証明されうる。
本発明の化合物の、疼痛を阻害する能力は、Dubuisson および Dennis, Painの 1977, 4:161-174; J.J. Bennett および J.K Xue, Painの 1988, 41, 87-107記載の方法のような従来の鎮痛スクリーニングで証明されうる。
また、本発明は、治療における使用、特に、ＮＭＤＡ受容体複合体上にある興奮性アミノ酸の効果に拮抗する医薬として使用するための本発明の化合物の使用を提供する。
また、本発明は、興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗する医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様により、また、本発明は興奮性アミノ酸のＮＭＤＡ受容体複合体に対する効果を拮抗するための方法であって、必要とする患者に拮抗する量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
本明細書における治療への言及は、予防ならびに確立した疾患または症状の治療に及ぶことは当業者により理解できるだろう。
【０００９】
治療に使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、投与経路および患者の年齢および症状により変化し、最終的には、主治医の判断であることはさらに理解できるだろう。しかしながら、一般的には、成人の治療に使用される投与量は、典型的には、投与経路に依存して、１日当たり２〜８００ｍｇであるだろう。
したがって、非経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１日当たり２０〜１００ｍｇ、好ましくは６０〜８０ｍｇであるだろう。経口投与に関して、１日の投与量は、典型的には、１日当たり２００〜８００ｍｇ、例えば４００〜６００ｍｇの範囲内であるだろう。
望ましい用量は、都合よくは、単回用量または適当な間隔で、例えば１日に２、３、４またはそれ以上の回数の下位用量で投与される分割用量として服用される。
治療での使用に関して、本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与することが可能な場合、医薬処方として活性成分を与えることが好ましい。
したがって、本発明は、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体および、所望により、他の治療および／または予防成分とを含んでなる医薬処方を提供する。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、その患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００１０】
本発明の組成物は、特に、経口、舌下、非経口、吸入または通気、注入または直腸投与用の形成された形態を含む。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、スターチの粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム、または湿剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤は、当該分野で公知の方法によりコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、水または他の適当なビヒクルにより復元する乾燥粉末として与えられていてもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ−オレイン酸エステル、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；界面活性剤のような可溶化剤、例えばポリソルベートまたはシクロデキストリンのような他の物質；および防腐剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはアスコルビン酸を含んでいてもよい。また、組成物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような従来の坐剤基剤を含む坐剤として処方されていてもよい。
バッカル投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
【００１１】
本発明記載の組成物は、注射または連続的な輸液による非経口投与用に製造されうる。注射用製剤は、アンプルまたは多投与容器で単位投与剤形で、付加的な防腐剤と共に与えられていてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方性、例えば懸濁化、安定化および／または分散化剤を含んでいてもよい。代法として、活性成分は、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で使用前に復元する粉末の形態であってもよい。
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用して、加圧パックからまたは噴霧から押し出されるエアロゾルスプレーの形態で提供される。加圧エアロゾルの場合、単位投与量は、弁を設け測定された量をデリバリーすることにより決定できる。
代法として、吸入または通気による投与に関して、本発明記載の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物および適当な担体、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物の形態であってもよい。粉末組成物は、単位投与剤形、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末が吸入器または通気器の補助で投与される発泡パックの形態で与えられうる。
また、本発明記載の組成物は、貯蔵調製物として処方できる。このような長期作用性処方は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な重合体または疎水性物質（例えば、許容される油状物質中の懸濁液）またはイオン交換樹脂と共に形成されてもよく、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として形成されてもよい。
本発明記載の組成物は、錠剤およびカプセルの場合、０．１〜９９％の活性成分、都合よくは、３０〜９５％、および液体製剤の場合、３〜５０％の活性成分を含みうる。
【００１２】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物の製造法を提供する。
したがって、本発明の１つの具体例において、本発明の化合物は、適当な溶媒、例えば非プロトン性溶媒（すなわち、アセトン、テトラヒドロフラン）またはエタノールのようなアルコール中のエナンチオマーＡ（Ｉ）の溶液をメグルミンで処理することにより製造できる。
さらに本発明は、結晶性形態の本発明の化合物の製造法を提供する。
したがって、水和性結晶性形態（形態１）の本発明の化合物は、エタノール中の７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの溶液を水中に溶解したメグルミンで処理することにより製造できる。
反応を室温で、結晶性形態２の本発明の化合物の無い環境で行う。
結晶性形態２は、水および水混和性有機反溶媒の混合物から本発明の化合物の結晶化により得ることができる。
結晶化に使用する適当な水混和性有機反溶媒は、アルカノール（例えば、エタノール、ＩＭＳ（エタノール／メタノール ９５／５）またはイソプロパノール）、アセトンまたはアセトニトリルを含む。
特に有利な水混和性有機反溶媒は、エタノールまたはアセトンである。
有利には、結晶化工程は、水中に溶解した本発明の化合物の溶液に反溶媒を添加することにより行う。
【００１３】
本発明の方法のさらなる工程の具体例において、結晶性形態２は、適当な有機溶媒の混合物から本発明の化合物を結晶化することにより得られる。
したがって、形態２は、適当な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリドン）中に本発明の化合物を溶解し、ついで、適当な有機反溶媒、例えばアルカノール（例えば、エタノール、ＩＭＳ（エタノール／メタノール ９５／５）またはイソプロパノール）または非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエンまたはアセトニトリル）で処理することにより得ることができる。
該工程は、好ましくは２０〜４５℃の範囲で行う。
式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーＡは、ＷＯ９９／６４４１１（出典明示により本明細書に組み入れる）記載の方法により製造できる。
【００１４】
好ましい具体例において、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーＡは、式（ＩＩ）
【化２】
で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとを立体選択的酵素加水分解することにより製造できる。
【００１５】
この反応に使用される適当なカルボキシル保護基Ｒは、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルを含む。
該反応は、有利には、適当な水性緩衝液（すなわち、クエン酸、リン酸緩衝液またはＣａＣｌ２）存在下、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン中で行われる。必要な場合、可溶化剤、例えばトゥイーン−８０を反応混合物に添加してもよい。
さらなる工程において、酵素は固定化でき、反応は、本質的に「ニート」の水飽和有機溶媒、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはｔｅｒｔ−アミルアルコール中で行われる。
式（ＩＩ）で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとの立体選択的酵素加水分解は新規であり、本発明のさらなる態様を意味する。
また、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物と純粋な形態のフェルラ酸エステラーゼとの立体選択的酵素加水分解により得られる式（Ｉ）で示されるエナンチオマーＡから製造される場合、式（Ｉ）で示される７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡのメグルミン塩またはその溶媒和物にも及ぶ。
メグルミンは市販品（アルドリッチ）である。
【００１６】
中間体および実施例において、特記しない限り以下のように定義する。
融点（ｍ．ｐ．）は、ガレンカンプ融点装置で測定し、修正していない。全ての温度は摂氏である。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、５０００ｍＨｚで測定し、化学シフトは、内部標準として使用したＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で記録し、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）またはマルチプレット（ｍ）と指定する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaade, ドイツ）で行った。ＤＢＵは、１，８−ジアゾビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エンである。
本発明の化合物の結晶性形態のＸ線粉末回折パターンは、回折装置に試料を取り込むことにより得られた（θ／θ測角器、シンチレーション計数器およびグラファイト単色光分光器を取り付けたSiemens D5005 Ｘ線回折装置。回折装置を以下に与える計測パラメータに設定した）。
【００１７】
計測パラメータ
単色光: Cu - 1.54056/1.54439
２θ範囲: ２°〜４０° ２θ
生成電圧／電流: 40kV/50mA
ステップサイズ: ０．０２° ２θ
時間／ステップ: ２秒−１
ローテーション:オン
解離/抗散乱スリット: 可変
試料ホルダー:低バックグラウンドプレート上の円形のキャビティ
得られたスペクトルは、データ計算ソフトウェアＥＶＡ３．０を使用して分析した。
エナンチオマーＡは、完全な立体化学が決定していない１つのエナンチオマーを意味する。
【００１８】
中間体１
（±）−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−ペンテノエート
乾燥トルエン（１５０ｍｌ）中の２−ヨウド−４−クロロアニリン（９．１ｇ）の溶液に、グリオキシル酸エチル（トルエン中の５０％溶液１４．６ｍｌ）およびＭｇＳＯ４（２ｇ）を加え、得られた懸濁液を一晩還流した。ついで、濾過し、高減圧下、５０℃で１．５時間乾燥するまで濃縮した。得られた褐色油状物質を−７８℃に冷却したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、ＴｉＣｌ４（純度９９．９９５％、４ｍｌ）をシリンジを用いて加えた。懸濁液を−７８℃で１５分間撹拌し、ついで、１５分間にわたって室温に加温し、ついで、再び−７８℃に冷却した。ついで、アリルトリブチルスズ（１７ｍｌ）を加え、反応を１時間行った。黒色溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、最初にＮＨ４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン、ついで、シクロヘキサン／酢酸エチル ９８／２）により精製し、無色の油状物質として標題化合物（１０．４ｇ）得た。
１NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.57 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H) 5.24 (dd, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.25 (q,2H), 4.13 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)
【００１９】
中間体２
（±）−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−オキソブタノエート
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の中間体１（５．２ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、オゾンを透明な溶液が赤レンガ色になるまで通気した。この時点で、オゾン流を止め、溶液を窒素で数分間パージした。トリフェニルホスフィン（７．１ｇ）を加え、温度制御なしに、１．５時間撹拌し続けた。得られた溶液を２００ｍｌの酢酸エチル中に注ぎ、最初にＮＨ４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）により精製し、無色の油状物質として標題化合物（２．４ｇ）得た。
1NMR (DMSO) δ (ppm) 9.80 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)
【００２０】
中間体３
（±）−Ｅ−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタノエート（３ａ）；（±）−Ｚ−エチル２−（５−クロロ−２−ヨウドアニリノ）−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）ブタノエート（３ｂ）
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体２（２．４ｇ）の溶液に、室温で、中間体３（３．７ｇ）およびＤＢＵ（１３ｍｌ）を加え、−２０℃で一晩撹拌し続けた。粗溶液を２００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）の飽和溶液で、ついで水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して３ａ／３ｂ化合物の４／１混合物として粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）により精製し、無色の油状物質として標題化合物３ａ（２．１６ｇ）および３ｂ（０．５ｇ）得た。
中間体３ａ
1NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.26 (m, 3H), 3.87 (t, 2H), 2.79 (m, 4H), 1.30 (t, 3H)
中間体３ｂ
1NMR (CDCl3) δ (ppm) 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.2-3.6 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)
【００２１】
中間体４
（±）−エチル７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボキシレート
トルエン（５．２Ｌ）中の中間体３ｂ（３７０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２４８ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（７．４ｇ）およびＰｄＣｌ２（２．５２ｇ）を加えた。得られた溶液を１００℃に加温し、２時間撹拌した。懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、トルエン（２．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を８％のＮＨ４Ｃｌ（３×５．２Ｌ）および水（５．２Ｌ）で洗浄した。有機層をセライトパッドで濾過し、トルエン（１Ｌ）で洗浄し；ついで、６．３Ｌになるまで減圧蒸留（温度＝５０℃；圧力＝６０ｍｂａｒ）した。温度を２０〜２５℃に冷却後、イソオクタン（５．２Ｌ）を３０分にわたって滴下した。沈殿物を２時間３０分撹拌し、ついで、濾過し、トルエン／イソオクタン １／１（１．８５Ｌ）で洗浄した。黄色固体を、減圧下、４０℃で１８時間乾燥して黄色固体として標題化合物（２１０ｇ）を得た。
融点１６０〜１６２℃
1NMR (DMSO): 7.72 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.15 (m, 2H); 6.96 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.57 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.20 (m, 1H). 2.92 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 0.93 (t, 3H)
【００２２】
実施例１
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの（−）メグルミン塩（形態２）
方法Ａ
１６．５ｇのリパーゼアマノＡＰ１２（アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）リパーゼ）を、撹拌容器中３６０ｍｌの０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ＝３）に１５℃で懸濁した。２７．５ｇの中間体４を１９０ｍｌのジメチルスルホキシドに２０℃で溶解し、この溶液を激しく撹拌しながら該容器に加えた。混合物を３７℃で２４時間撹拌し、２７．５ｇの濾過助剤（Dicalite）を反応混合物に加え、ついで２０℃に冷却した。２７５ｍｌの０．２Ｍの水性塩酸の添加後、混合物を＋６℃に冷却し、ついで、濾過した。濾過固形物を１４０ｍｌの０．２Ｍの水性塩酸および１４０ｍｌの水で洗浄し、ついで乾燥した。得られた乾燥濾過固形物（５５ｇ）を６６０ｍｌのアセトンで、２０℃で抽出し、ついで、２２０ｍｌのアセトンで洗浄して濾過した。濾液に３３ｍｌのメグルミン水溶液（０．２ｇ／ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を消化し、固体を濾過し、２７５ｍｌのアセトンで洗浄した。乾燥後、粗標題化合物を黄色固体（１６．２ｇ）として得た。
ついでこの粗化合物４ｇを１０ｍｌの水に、５０℃に加熱することにより溶解し、ついで、１１０ｍｌのＥｔＯＨを加えた。２０℃で消化後、固体を濾過し、乾燥して純粋な標題化合物を黄色固体（３．７５ｇ、融点１８６℃）として得た。
標題化合物（５ｍｇ）を１ｍｌのＤ２Ｏ／ＤＭＳＯ ９５／５の混合物に溶解した。
1H-NMR (D2O/DMSO 95/5) δ(ppm) 7.44 (2H, d), 7.37 (2H, t), 7.19 (1H, t), 7.16 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 3.96 (1H, m), 3.78-3.50 (8H, m), 3.46 (1H, dd), 3.99 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.05 (1H, d), 3.02 (2H, m), 2.64 (3H, s).
[α]D= -321.7; λ=598 nm; 20℃ 濃度 mg/ml 0.12% 溶媒 =メタノール
【００２３】
方法Ｂ
０．１Ｍのクエン酸の水溶液（４１２ｍｌ）および０．１Ｍのクエン酸三ナトリウム二水和物の水溶液（１９６ｍｌ）をジャケット付き反応容器で混合することにより得られた、３５℃で加温した０．１Ｍのクエン酸ナトリウム緩衝液に、酵素フェルラ酸エステラーゼの水溶液（濃度＝４０ｍｇ／ｍｌ）（１９．６ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（９８ｍｌ）を加えた。得られた溶液に、ジメチルスルホキシド（２７０ｍｌ）中の中間体４（４９ｇ）の溶液を加えた。ついで、混合物を３７〜３８℃で２４時間撹拌した。
２０℃に冷却後、混合物を２−ブタノン（１４７０ｍＬ）で２度抽出し、有機層を６％の塩化ナトリウム水溶液（２×９８０ｍｌ）および２５％の塩化ナトリウム水溶液（３９２ｍｌ）で洗浄し、ついで、さらに２−ブタノン（４９０ｍｌ）を加え、溶媒を大気圧下で、残り２００ｍｌまで蒸発させた。ついで、アセトン（１３２３ｍｌ）を混合物に加え、２０％のメグルミン水溶液（６０ｍｌ）を混合物に滴下した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、ついで濾過し、アセトン（４９０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で約１６時間乾燥し、粗標題化合物を黄色固体（２６．９ｇ）として得た。
２６．８ｇの粗標題化合物を水（１０７．２ｍｌ）で、５５℃で溶解し、濾過後、４５℃に冷却した。ついで、アセトン（２６８ｍｌ）を撹拌しながら滴下し、混合物を標題化合物で接種した。ついで、アセトン（４０２ｍｌ）をさらに加え、得られたスラリーを２０℃で１時間、および２℃で２時間撹拌し、ついで、固体を濾過し、アセトン（１３４ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で約１６時間乾燥し、標題化合物（２３ｇ、融点１８５〜１８７℃）を得た。
【００２４】
表１
「ｄ」スペーシングに関する実施例１の生成物のＸ線粉末回折パターン
【表３】
実施例２
７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸のエナンチオマーＡの（ −）メグルミン塩（形態１）
（−）−７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリンカルボン酸ナトリウム（２．５ｇ）を酢酸エチル（７５ｍｌ）に懸濁させ、１．５規定のＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥するまで蒸発し、白色泡沫体として７−クロロ−４−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリン−２−カルボン酸（２．３ｇ）を得、窒素雰囲気下、２３℃でエタノール（６９ｍｌ）中に溶解し、ついで水（５．３）中のメグルミン（１．２５ｇ）の溶液を２０分で加えた。懸濁液を２３℃、窒素雰囲気下で、２４時間撹拌した。固体を濾過し、４０℃で２０時間乾燥した（３．０ｇ、融点１１２℃）。
1H-NMR (D2O/DMSO 95/5) δ (ppm) 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.15 (1H, d), 7.13 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.45 (1H, dd), 6.40 (1H, bs), 4.10 (1H, bm), 3.79 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.60 (1H, bm), 3.55 (1H, dd), 3.47 (1H, m), 3.40 (1H, d). 3.38 (1H, t), 3.16 (1H, m), 2.98 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.70 (1H, bm), 2.42 (3H, s)
Ｘ線粉末回折データを表２に報告する。
【００２６】
表２
「ｄ」スペーシングに関する実施例１の生成物のＸ線粉末回折パターン
【表４】
医薬実施例
Ａ．カプセル／錠剤
活性成分 ２０．０ｍｇ
スターチ１５００ ３２．５ｍｇ
微結晶セルロース ２００．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
活性成分を他の賦形剤と混合する。混合物は、ゼラチンカプセルに充填するために使用できるか、または適当なパンチを使用して錠剤に打錠できる。錠剤は従来の方法およびコーティング法を使用してコートできる。
【００２８】
Ｂ．錠剤
活性成分 ２０．０ｍｇ
ソルビトール ２００．０ｍｇ
微結晶セルロース ７０．０ｍｇ
ポリドン ２５．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
ステアリン酸ナトリウム １．５ｍｇ
活性成分を、ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの一部と混合する。混合物をポリドンと共に顆粒化し、適当な溶媒（すなわち、水）中に分散させる。顆粒を乾燥し粉砕した後、残った賦形剤と混合する。混合物を適当なパンチを使用して圧搾し、錠剤は従来の方法およびコーティング法を使用してコートできる。
【００２９】
Ｃ．丸薬
活性成分 ０．１〜３２ｍｇ／ｍｌ
トロメタモール １．０〜５．０ｍｇ／ｍｌ
注射用水 １ｍｌ
製剤はガラスのアンプルまたはゴム栓およびプラスチック／金属の蓋（瓶のみ）を有するガラス瓶およびシリンジに充填できる。
【００３０】
Ｄ．注射液
活性成分 ０．０１〜３．２ｍｇ／ｍｌ
トロメタモール ０．２〜１．０ｍｇ／ｍｌ
注射用５％デキストロース １００ｍｌ
製剤はガラス瓶またはプラスチック袋に充填できる。
【００３１】
本発明の化合物を医薬上活性な投与量でマウスに投与した場合、悪影響は観察されなかった。
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- 下記する角度２θおよびｄスペーシング：
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