CN1407980A - 杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种7－氯－4－(2－氧－1－苯基－3－亚吡咯烷基)－1，2，3，4－四氢－2－喹啉羧酸立体异构对映体A的新盐及其溶剂合物，其制造方法，含该盐的药物组合物，以及在治疗上的用途，特别是用于拮抗激发的氨基酸对NMDA受体配合物影响的药物。

Description

杂环衍生物
本发明涉及7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的光学异构对映体A的新盐或其溶剂合物，制造方法，含该化合物的药物组合物以及其在治疗中的应用，尤其是，用于拮抗激发的氨基酸对NMDA受体配合物作用的药物。
在WO 99/64411中除了描述化学式(1)的化合物7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸外，该文献还涉及其生理上可接受的盐，以及，更特别地，它介绍了化学式(1)化合物的光学异构对映体，这里是涉及光学异构对映体A及其钠盐。
Figure A0081687500031
7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸是NMDA受体配合物的特别有效的拮抗物，对其在药物中的应用，有必要使该化合物适宜于在大规模生产中制成易于分离并易于配制成供患者施用的可接受的产品。通过光学异构对映体A或其钠盐，这些要求是不易于满足的。
已经发现光学异构对映体A的葡甲胺盐易于制备，以及，通过适于大规模生产使用的方法而宜于以纯的形式分离，所述盐能以所需的高纯度和优良稳定性而方便地制得，因此，可达到制备供患者施用药的药物组合物中所需要的严格标准。
因此，本发明提供化学式(1)表示的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的光学异构对映体A的葡甲胺盐或其溶剂合物(例如水合物)(以下称为本发明的化合物)。
特别是，本发明提供一种晶形的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的光学异构对映体A的葡甲胺盐。
更特别是，按照一个实施方案，本发明提供一种水合物晶形的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸(下面称作形式1)的光学异构对映体A的葡甲胺盐，其特征是，用2θ值表示的X线粉末衍射花样如下：角2θ
4.356             18.641            22.993
11.263            18.725            23.681
11.659            20.546            25.043
12.757            21.362            25.598
12.877            22.234            26.823
13.962            22.379            28.753
15.482            22.801
17.242            22.921
按照本发明的另一实施方案，提供另一种晶形的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的光学异构对映体A的葡甲胺盐(下面称作形式2)，其特征是，用2θ值表示的X线粉末衍射花样如下：角2θ
5.480            19.553            25.225
8.233            20.505            25.802
10.942           21.939            26.484
15.299           22.787            27.524
16.424           23.154            27.865
16.658           23.381            28.547
19.116           24.194            38.345
本发明的化合物能制得一种以上的晶形。这可以理解为本发明包括所有这些形式或其混合物。
本发明的化合物是一种激发的氨基酸拮抗剂。更详细地说，它在缔合有NMDA受体配合物的马钱子碱不灵敏的甘氨酸的结合部位上是一种有效的拮抗剂。因此，它是NMDA受体配合物的有效拮抗剂。因而该化合物有用于治疗或预防神经性毒性损伤或神经变性疾病。从而该化合物有用于治疗神经毒性伤害，由此可治疗大脑中风、血栓中风、出血性中风、大脑缺血、大脑血管痉挛、低血糖、遗忘证、缺氧、缺氧症、围产期窒息、心跳停止。本发明化合物有用于治疗慢性神经性变性疾病，例如，杭廷顿舞蹈病、阿尔茨海默老年性痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症、戊二酸血症、多发性硬化性痴呆症、癫痫症状(status epilecticus)、挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和头部损伤)、病毒感染诱发的神经变性(例如、爱滋病、脑病)、唐氏综合症、眼神经变性(例如，青光眼)、癫痫、神经分裂症、压抑症、偏头痛、头痛包括群集性头痛及/或紧张性头痛、焦虑症、疼痛(例如，炎性疼痛和神经性疼痛)、神经原性膀胱障碍、过敏性大肠综合症及/或内脏营养过度、呕吐、刺激性膀胱失调、药物依赖性，包括因酒精、可卡固、鸦片、尼古丁(例如吸烟停止)苯并二氮杂，以及类鸦片(即吗啡)诱发的耐药量的抑制等的脱瘾症状。
本发明化合物在NMDA受体配合物存在的马钱子碱不灵敏的甘氨酸结合位点的有效作用和选择性作用，可使用一般的试验方法易于测定。因此，在马钱子碱不灵敏的甘氨酸结合位点的结合能力，可使用Kishimoto H等人的方法进行测定(J.Neurochem 1981，37，1015～1024)。本发明化合物对马钱子碱不灵敏的甘氨酸位点作用的选择性，在其他离子移变已知的激发的氨基酸受体的研究中已被证实。因而发现本发明化合物对于红藻氨酸(红藻氨酸盐)受体、a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(proprionic acid)(AMPA)受体或在NMDA结合位点，呈现小的或没有亲合性。
已发现本发明的化合物，在使用Chiamulera C等人的方法(Psychopharmacology(1990)，102，551～552)，可以在鼠中抑制NMDA诱发的惊厥。
本发明化合物的神经保护活性，使用Chiamulera C.等人提出的方法(European Jounal of Pharmacology，216(1992)pp.335～336)，在鼠的大脑中动脉闭塞性制剂中得到证实。
本发明的化合物对减轻因停止吸烟的尼古丁脱瘾症状的能力可使用C.Chiamulera等人提出的方法(Arch.Pharmacol.，358，1998)测定尼古丁诱导复发的一般试验而得到证实。
本发明化合物对抑制疼痛的能力可通过Dubuisson和Dennis(Pain，1977，4：161-174)；J.J.Bennett和J.K.Xue(Pain，1988，41，87-107)所述的方法，以通常的镇痛药筛选而证明。
本发明也提供本发明化合物的用途，它可用于治疗，特别是，用于拮抗激发的氨基酸对NMDA受体配合物的作用的用途。
本发明也提供本发明化合物的用途，用于制造用于拮抗激发性氨基酸对NMDA受体配合物的作用的药物。
根据另一方面，本发明也提供一种方法用于拮抗激发性氨基酸对NMDA受体配合物的作用，它包括对病人以其拮抗所需量给药本发明化合物。
对本领域技术人员可以理解，这里所提及的处置延伸到预防以及治疗所给定的疾病和综合症。
还要理解用于治疗所需的本发明化合物的用量是随着要治疗的症状的性质、给药的途径以及患者的年龄和症状而改变，并最后由值班大夫判断。然而通常所用剂量，对成人治疗一般为2～800mg每天，这决定于给药途径。
用于非肠胃给药的每天剂量，一般是20～100mg，优选的是每天60～80mg。对于口服给药，每天的剂量一般是200～800mg，例如每天400～600mg。
一般情况下，所希望的剂量可以是单片的剂量，或者以适当的间隔，例如每天2次、3次、4次或更多次的亚剂量分几次给药。
当它可用于治疗时，本发明的化合物可以作为原化学物质给药，最好是作为药物制剂的活性组分呈现。
本发明进一步提供含有本发明化合物的药物制剂，它包含本发明化合物和1种或多种药物可接受的载体，以及必要时的其他治疗及/或预防的组分。载体必须是“可以接受的”，即在某种意义上能与制剂中的组分相配合并对其接受者没有损害。
本发明组合物包括那些特别是制成口服、含剂、非胃肠给药、吸入剂或吹入剂、注入或直肠给药的剂形。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有一般的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶、淀粉粘胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、乙二醇或硅石；崩解剂，例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸钠，或者增湿剂，例如月桂基硫酸钠。片剂，可按照现有技术中熟知方法进行包衣。口服液制剂的形式可以是，例如水溶性或油性悬浮液、乳状溶液、糖浆或酏剂，或者，可以呈干产品，在使用前，用水或其他合适的赋形体进行配制。这种液体制剂可以含有一般的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或加氢的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水的赋形剂(包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯、丙二醇或乙醇；增溶剂，例如表面活性剂，如聚山梨酸酯或其他制剂，例如环糊精；以及防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者抗坏血酸。组合物还可以制成栓剂，例如，含有一般的栓剂基质，如可可脂或其他的甘油酯。
为了含剂给药，组合物可以以通常方式制成片剂或锭剂。
本发明的组合物可通过注射或连续的点滴而非胃肠给药。用于注射的制剂，可以以安瓿形式制成单位剂量，或者含防腐剂的多倍剂量的容器。组合物可以制成的悬浮剂，溶液或在油中或在水性赋形剂中的乳化液，并可含有配方用制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂、或者活性成分可制成粉末形式以在使用前用合适的赋形剂，如无菌的、无热原的水构成。
对通过吸入法给药，本发明化合物可由加压容器以气溶胶喷雾形式输送，并可使用适宜的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体或由喷雾器输送。在加压气溶胶情况下，剂量单位可由配置的阀门输送定计量而测定。
或者，对通过吸入或吹入法给药，本发明化合物可以制成干粉组合物形式，例如，本化合物和适当的载体，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以用单位剂量的形式提供，例如，胶囊或明胶管，或者，发泡药封装，由该封装粉末可借助于吸入器或吹入器而给药。
本发明的组合物也可以制成长效制剂。这种长活性制剂可以通过注入(例如皮下或肌肉内)给药，或者皮下注射。例如，本发明的化合物可与适当的聚合物或疏水性物质(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或者作为微溶的衍生物，例如作为微溶盐。
本发明的组合物可以含有0.1～99％的活性成份，对片剂和胶囊来说，一般为30～95％，而对液体制剂，则为3～50％。
本发明的另一目的是提供一种制造本发明化合物的方法。
因此，在一个实施方案中本发明的化合物可通过在适当的溶剂中，例如在非质子传递溶剂中(即丙酮、四氢呋喃)或链烷醇，例如乙醇中，用葡甲胺处理光学异构对映体A(1)的溶液而制备。
本发明还提供一种制造晶形的本发明化合物的方法。
把7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的光学异构对映体A的乙醇溶液，用溶解在水中的葡甲胺进行处理，制备水合物晶形(形式1)的本发明化合物。
反应是在室温下并在无本发明化合物(晶形2)的环境中进行。
晶形2可通过使本发明的化合物从水和水可混溶的有机的抗溶解剂(antisoloent)的混合物中进行结晶。
用于结晶的合适的水可溶的有机抗溶解剂包括链烷醇(即乙醇，IMS(乙醇/甲醇95/5)或异丙醇)丙酮或乙腈。
一种特别适宜的水可溶的有机抗溶解剂是乙醇或丙酮。
一般情况下，结晶步骤是通过往本发明化合物的水溶液中添加抗溶解剂而进行。
方法的另一个实施方案，晶形2可通过从适当的有机溶剂混合物中使本发明的化合物结晶而得到。
因此，晶形2可以通过使本发明的化合物溶于适宜的有机溶剂中(即N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮)中，接着，用适当的有机抗溶解剂，例如链烷醇(例如，乙醇，IMS(乙醇/甲醇95/5)或异丙醇)或者一种非质子传递溶剂(例如，丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或乙腈)进行处理而得到。
该过程最好在20～45℃的温度范围内进行。
化学式(1)表示的化合物光学异构对映体A可按照本文作为参考的WO99/64411所述的方法制备。
在优选的实施方案中，化学式1表示的化合物光学异构对映体A，可用阿魏酸酯酶使式(II)的化合物进行立体选择性酶催水解作用而制备其纯品。
Figure A0081687500091
式中R是羧基保护基团。
用于该反应的合适的羧基保护基团R包括C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或芳甲基，例如苄基、硝基苄基或三苯甲基。
一般情况下，反应是在有适当的水性缓冲剂(即，柠檬酸，磷酸盐缓冲液或CaCl2)存在下，在非质子传递溶剂，例如DMSO、四氢呋喃中进行反应。必要时，可添加加溶剂如Tween-80到反应混合物中。
在另一个方法中，可以固定酶，而反应实质上在“纯的”水饱和的有机溶剂中，例如在甲基叔丁醚或叔戊醇中进行。
用纯的阿魏酸酯酶使式(II)的化合物进行立体选择性酶催水解作用是新的，并表示本发明的另一方面。
本发明在由式1的立体异构光学对映体制备时，延伸到式(1)表示的7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的立体异构光学对映体A的葡甲胺盐或其溶剂化物，而式1的立体异构光学对映体A是采用纯的阿魏酸酯酶，使式(II)的化合物进行立体选择性酶催水解作用而制得。
葡甲胺是可商购的(Aldrich)。
除非另有说明，在中间体和实施例中：熔点(m.p)是在Gallenkamp熔点测定装置上测定的并未进行修正。所有温度以℃表示。质子核磁共振光谱(1H-NMR)在500MHz下进行记录，从用作内标的Me4Si，以ppm的低磁场(d)记录化学位移，以及指定单态(s)、双态(d)、双态的二重态(dd)、三态(t)、四态(q)或多态(m)。在硅胶上(Merck AG Dormstaadt，Germany)进行柱色谱法分析。DBU＝1，8-重氮-双环[5，4，0]十一碳-7-烯。
本发明化合物晶形的X-线粉末衍射图是通过使样品注入衍射计而获得的(Siemens D5005 X线衍射计，装有θ/θ测角计、闪烁计数器和石墨单色仪)。所用的衍射计，具有下列仪器参数：
仪器参数
单色仪辐射：Cu-1.54056/1.54439
2θ范围：2°～40°2θ
发生器电压/电流：40kV/50mA
步长：0.02°2θ
每步时间：2sec-1
旋转：有
散度/防散射狭缝：可变
样品夹：处于低背景板上的圆底模槽。
采用数据评价软件EVA 3.0分析所得到的光谱。
涉及单一对映体的立体异构光学对映体A的绝对立体化合物没有测定。中间体1(±)-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-戊烯酸乙基酯
往2-碘-4-氯苯胺(9.1g)的无水甲苯(150ml)溶液中添加乙醛酸乙酯(甲苯中的50％溶液，14.6ml)和MgSO4(2g)，使得到的悬浮液回流过夜。然后，将其过滤，在高真空下于50℃浓缩干燥1.5小时。把得到的棕色油溶解在冷却至-78℃的二氯甲烷(150ml)中，并通过注射器添加TiCl4(纯度99.995％，4ml)。把悬浮液于-78℃搅拌15分钟，然后，在再次冷却至-78℃前，加温到室温15分钟。添加烯丙基三丁基锡(17ml)，然后，使反应进行1小时。把黑色的溶液注入200ml乙酸乙酯内，并首先用饱和的NH4Cl溶液洗涤(2×150ml)，然后，用水和盐水洗涤。干燥有机相，浓缩，得到粗产品，用柱色谱法(环己烷，然后环己烷/乙酸乙酯98/2)纯化粗产品，得到无色油状的标题化合物(10.4g)。NMR(CDCl3)δ(ppm)7.57(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.45(dd，1H)，5.79(m，1H)，5.25(dd，1H)，5.24(dd，1H)，4.83(d，1H)，4.25(q，2H)，4.13(m，1H)，2.66(m，2H)，1.30(t，3H)中间体2(±)-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-氧代丁酸乙基酯
把中间体1(5.2g)的二氯甲烷(150ml)溶液冷却至-78℃，将臭氧鼓入其中，直至清亮的溶液变成砖红色。这时，停止臭氧流，用氮气清洗溶液几分钟。添加三苯基膦(7.1g)，再继续搅拌1.5小时，不必控制温度。把得到的溶液注入200ml乙酸乙酯中并首先用饱和的NH4Cl溶液(2×150ml)洗涤，然后，用水和盐水洗涤。把有机相干燥和浓缩，得到粗产品，用柱色谱(环己烷/乙酸乙酯80/20)进行纯化，得到无色的油状标题化合物(2.4g)。1NMR(DMSO)δ(ppm)9.80(t，1H)，7.57(d，1H)，6.55(d，1H)，6.51(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.46(m，1H)，4.24(q，2H)，3.08(m，2H)，1.28(t，3H)中间体3(±)E-2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)丁酸乙基酯(4a)；(±)-2-乙基2-(5-氯-2-碘苯胺基)-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)丁酸酯(4b)
在室温往中间体2(2.4g)的乙腈(100ml)溶液中添加中间体3(3.7g)和DBU(13ml)，于-20℃连续搅拌过夜。把粗制溶液注入200ml乙酸乙酯中并先用饱和的NH4Cl(2×150ml)洗涤，然后用水和盐水洗涤。有机相干燥、浓缩，得到4a/4b化合物的4/1混合物粗产物。用柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯80/20)进行纯化，得到无色油状标题化合物4a(2.16g)和4b(0.5g)。中间体3a1NMR(CDCl3)δ(ppm)7.72(d，2H)，7.56(d，1H)，7.38(t，2H)，7.16(t，1H)，6.6(m，1H)，6.50(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.88(d，1H)，4.26(m，3H)，3.87(t，2H)，2.79(m，4H)，1.30(t，3H)中间体3b1NMR(CDCl3)δ(ppm)7.69(d，2H)，7.52(d，1H)，7.38(t，2H)，7.17(t，1H)，6.47(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.98(m，1H)，5.00(d，1H)，4.22(m，2H)，4.13(m，1H)，3.84(t，2H)，3.2-3.6(m，2H)，2.85(m，2H)，1.26(t，3H)中间体4(±)-7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸乙基酯
往中间体3b(370g)的甲苯(5.21)溶液中添加三乙胺(248ml)、三苯基膦(7.4g)和PdCl2(2.25g)。把得到的溶液加温至100℃并搅拌2小时。将悬浮液冷却至20～25℃并添加甲苯(2.6ml)。
把反应混合物用NH4Cl 8％(3×5.2升)和水(5.2升)洗涤。有机层用硅藻土板过滤，用甲苯洗涤(1升)，然后，将其真空(T＝50℃，P＝60mbar)蒸馏达到6.3升。在冷却至T＝20～25℃后，用30分钟滴加异辛烷(5.2升)。搅拌沉淀2.5小时，然后过滤，用甲苯/异辛烷(1/1)(1.85升)洗涤。将黄色固体于真空，T＝40℃下干燥18小时，得列黄色固体的标题化合物。m.p.160～162℃1NMR(DMSO)：7.72(m，2H)；7.39(m，2H)；7.20(d，2H)；7.15(m，2H)；6.96(dd，1H)；6.74(d，1H)；6.57(dd，1H)；4.29(dd，1H)；4.21(m，1H)；4.02(m，1H)；3.93(m，1H)；3.82(m，1H)；3.69(m，1H)；3.20(m，1H)；2.92(m，2H)；2.92(m，2H)；0.93(t，3H).
实施例1(一)7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的立体异构对映体A的葡甲胺盐(形式2)方法A
于15℃的搅拌容器中，把16.5g Lipase Amano AP12(黑曲霉脂酶(Aspergillus niger lipase))悬浮在360ml的0.1M柠檬酸缓冲液中(pH＝3)。
在20℃把27.5g中间体4溶于190ml二甲亚砜中，在剧烈搅拌下把该溶液添加至容器里。混合物在37℃搅拌24小时并在冷却列20℃的反应混合物中添加27.5克助滤剂(Dicalite)。添加275ml 0.2M盐酸水溶液后，把该混合物冷却至+6℃，然后过滤。
滤出物干燥前用140ml 0.2M盐酸水溶液和140ml水洗涤。
于20℃，用660ml丙酮萃取这样得到的干滤饼(55g)，然后，滤出物用220ml丙酮洗涤。往滤液中添加33ml葡甲胺(0.2g/ml)的水溶液。消化这样得到的悬浮液，滤出固体并用275ml丙酮洗涤。在干燥后，得到粗制的呈黄色固体的标题化合物(16.2g)。
然后，通过在50℃加热，把这样粗制化合物4g溶于10ml水中，添加110ml乙醇。在于20℃消化后，滤出固体，并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(3.75g)，m.p.186℃。
标题化合物(5mg)溶于D2O/DMSO 95/5的1ml混合物中。1H-NMR(D2O/DMSO 95/5)δ(ppm)7.44(2H，d)，7.37(2H，t)，7.19(1H，t)，7.16(1H，d)，6.66(1H，d)，6.58(1H，dd)，3.96(1H，m)，3.78-3.50(8H，m)，3.46(1H，dd)，3.99(1H，dd)，3.10(1H，dd)，3.05(1H，d)，3.02(2H，m)，2.64(3H，s).[α]D＝-321.7；λ＝598nm；20℃，浓度mg/ml 0.12％，溶剂＝甲醇。方法B
由0.1M的柠檬酸水溶液(412ml)和0.1M的柠檬酸三钠二水合物的水溶液(196ml)混合所制得的0.1M柠檬酸钠缓冲液在有夹套的反应器中加热至35℃并添加酶阿魏酸酯酶的水溶液(19.6ml)(浓度＝40mg/ml)和二甲基亚砜(98ml)。往得到的溶液中添加中间体4(49g)的二甲亚砜(270ml)溶液。然后，把该混合物于37～38℃搅拌24小时。
在20℃冷却后，反应混合物用2-丁酮(1470ml)萃取2次，用6％氯化钠水溶液(2×980ml)和25％氯化钠水溶液(392ml)洗涤有机层，然后，在再次添加2-丁酮(490ml)后，在大气压下，蒸出溶剂，使剩余量为200ml的体积。然后，往混合物中添加丙酮(1323ml)，并把20％葡甲胺水溶液(60ml)滴加至混合物中。把得到的悬浮液搅拌1小时，然后过滤，用丙酮(490ml)洗涤，于40℃真空干燥约16小时，得到呈黄色固体的粗制的标题化合物(26.9g)。
于55℃用水(107.2ml)溶解26.8g粗的标题化合物，过滤后，于45℃冷却。然后，搅拌下滴加丙酮(268ml)，用标题化合物接种该混合物。然后，再添加丙酮(402ml)，把得到的淤浆于20℃搅拌1小时，于2℃搅拌2小时，然后，用丙酮(134ml)洗涤滤出的固体，于40℃真空干燥约16小时，得到标题化合物(23g)，m.p.185～187℃。
                     表1
实施例1产物的X线粉末衍射图中，其“d”间距如下
    角(°2θ)     d值(A)
    5.480     16.114
    8.233     10.731
    10.942     8.079
    15.299     5.787
    16.424     5.393
    16.658     5.317
    19.116     4.639
    19.553     4.536
    20.505     4.328
    21.939     4.048
    22.787     3.899
    23.154     3.838
    23.381     3.801
    24.194     3.676
    25.225     3.528
    25.802     3.450
    26.484     3.363
    27.524     3.238
    27.865     3.199
    28.547     3.124
    38.345     2.346
实施例2(一)7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的立体异构对映体A的葡甲胺盐(形式1)
把(-)7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸钠(2.5g)悬浮在乙酸乙酯(75ml)中，用1.5N HCl水溶液(25ml)萃取。把有机层蒸发至干，得到7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉-2-羧酸的白色泡沫体(2.3g)，将其在氮气中23℃下溶解在乙醇中(69ml)，然后，在20分钟内加入葡甲胺(1.25g)的水(5.3)溶液。在氮气中于23℃搅拌悬浮液24小时。滤出固体，于40℃干燥20小时(3.0g)，m.p.112℃。1H-NMR(D2O/DMSO 95/5)δ(ppm)7.73(2H，d)，7.38(2H，t)，7.15(1H，d)，7.13(1H，t)，6.77(1H，d)，6.45(1H，dd)，6.40(1H，bs)，4.10(1H，bm)，3.79(3H，m)，3.64(1H，dd)，3.60(1H，bm)，3.55(1H，dd)，3.47(1H，m)，3.40(1H，d)，3.38(1H，t)，3.16(1H，m)，2.98(1H，m)，2.85(1H，m)，2.78(1H，m)，2.70(1H，bm)，2.42(3H，s).X线粉末衍射数据示于表2。
                       表2
实施例2产物的X线粉末衍射图，其“d”间距如下
    角(°2θ)     d值(A)
    4.356     20.270
    11.263     7.849
    11.659     7.584
    12.757     6.934
    12.877     6.869
    13.962     6.337
    15.482     5.719
    17.242     5.139
    18.641     4.756
    18.725     4.735
    20.546     4.319
    21.362     4.156
    22.234     3.995
    22.379     3.969
    22.801     3.897
    22.921     3.877
    22.993     3.865
    23.681     3.754
    25.043     3.553
    25.598     3.477
    26.823     3.321
    28.753     3.102
                    药物实施例A.胶囊/片剂
活性成分            20.0mg
淀粉1500            32.5mg
微晶纤维素         200.0mg
交联羧甲纤维素钠     6.0mg
硬脂酸镁             1.5mg
将活性成分与其他赋形剂混合。混合物可用于充填明胶胶囊，或者用适当的冲压机压成片剂。该片剂可用一般的技术和涂料进行包衣。B.片剂
活性成分            20.0mg
山梨醇             200.0mg
微晶纤维素          70.0mg
聚乙烯吡咯酮        25.0mg
交联羧甲纤维素钠     6.0mg
硬脂酸镁             1.5mg
活性成分与乳糖、微晶纤维素和部分交联羧甲纤维素钠混合。在适当的溶剂(即水)中分散后，用聚乙烯吡咯酮使混合物成粒。在干燥和粉碎后，颗粒和剩余的赋形剂混合。混合物用适当的冲压机压制，用一般的技术和涂料包衣片剂。C.小瓶制剂
活性成分           0.1～32mg/ml
氨基丁三醇        1.0～5.0mg/ml
注射用水适量              至1ml
把制剂放入玻璃安瓿或管形瓶中，以及带有橡胶塞的注射器和塑料/金属密封体(仅是小玻璃瓶)D.灌输注剂
活性成分           0.01～3.2mg/ml
氨基丁三醇          0.2～1.0mg/ml
5％葡萄糖注射液适量       至100ml
制剂可包装入玻璃小瓶或塑料袋内。
当本发明的化合物以医药活性剂量给药大鼠时可观察到无不良影响。

Claims (8)

1.一种7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸的立体异构对映体A的葡甲胺盐。
2.一种权利要求1中所述的化合物的晶形。
3.一种实施例1中所述的晶形。
4.一种权利要求1～3中任一项所述的化合物的制备方法，其中包括使7-氯-4-(2-氧-1-苯基-3-亚吡咯烷基)-1，2，3，4-四氢-2-喹啉羧酸与葡甲胺在适当的溶剂中进行混合。
5.一种权利要求2或3中所述的晶形的制备方法，其中包括使葡甲胺盐从水和水溶性的有机溶剂的混合物中，或从适当的有机溶剂混合物中进行结晶。
6.一种药物组合物，其中包括权利要求1～3中任一项所述的化合物与1种或多种药理上可接受的载体或赋形剂进行混合。
7.使用权利要求1～3中任一项所述的化合物作为药物，用于拮抗激发的氨基酸对NMDA受体配合物的效应。
8.一种包括人的哺乳动物治疗方法，用于对拮抗激发的氨基酸对NMDA受体配合物影响的病症治疗有效的患者，该法包括使权利要求1～3中任一项所述的化合物以有效量给药。
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