CN101307046A - 三肽酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新化合物，它为使内源性神经肽(例如缩胆囊素(CCKs))失活的膜三肽酶抑制剂。本发明进一步涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。式(I)中n为整数0或1；X为O；S或－(CR4R5)m－，其中m为整数1或2；R4和R5各自独立选自氢或C1－4烷基；R1为任选被羟基取代的C1－6烷基羰基；C1－6烷氧基羰基；氨基C1－6烷基羰基，其中C1－6烷基任选被C3－6环烷基取代；一和二(C1－4烷基)氨基C1－6烷基羰基；芳基取代的氨基羰基；C1－6烷基羰氧基C1－6烷基羰基；C1－6烷氧基羰基氨基C1－6烷基羰基，其中氨基任选被C1－4烷基取代；氨基酸；氨基取代的C1－6烷基；或芳基羰基；R2为任选取代的5元杂环，或者R2为任选取代的苯并咪唑；R3为任选被卤素或苯基甲基取代二价基团－CH2CH2－；或者R3为式(II)的二价基团。

Description

三肽酶抑制剂
本申请是国际申请日为2001年10月24日(国际申请号为PCT/EP01/12388)进入国家阶段申请号为01818101.5、发明名称为“三肽酶抑制剂”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新型式(I)化合物，其为使内源性神经肽如缩胆囊素(CCKs)失活的膜三肽酶抑制剂。本发明进一步涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术
缩胆囊素(CCKs)为激素的和神经元的肽一族，在肠线和脑中发挥多效性生物学作用。CCK作用由CCKA和CCKB受体介导。已知CCK具有以下两种生理作用：控制食物摄入，CCKA激动剂增强这种作用(Smith G.P.等，J.Ann.N.Y.Acad.Sci.，713，236-241(1994)；控制焦虑，CCKB拮抗剂降低这种作用(Woodruff G.等，Rev.Pharmac.，31，469-501(1991))。
三肽酶II(TPP II)为CCK失活肽酶。TPP II见于对缩胆囊素作用产生反应的神经元以及非神经元细胞。认为TPP II是使CCK-8失活的神经肽酶(Rose C.等，Nature，380，403-409，(1996))。
TPP II可参与胃肠道中的CCK-8失活。外源性CCK减少食物摄取，产生其它伴随的饱胀表现。系统性给予CCKA受体激动剂可增强食物摄取(Smith G.P.等，J.Ann.N.Y.Acad.Sci.，713，236-241(1994))。看来内源性CCK控制的食物摄取是神经元性的而不是激素性的，而且作用于迷走神经传入纤维的外周CCKA受体(Smith G.P.等，Am.J.Physiol.，249，R638-R641(1985))。
TPP II抑制剂是研究CCK神经元作用的有效手段，可能是治疗例如过食、肥胖、胃肠道动力性疾病和精神病综合征等疾病的有效药物。
1996年11月14日公布的WO-96/35805公开了使内源性神经肽失活的膜三肽酶抑制剂，其可用于治疗胃肠道疾病和精神疾病。1999年7月8日公开的WO-99/33801公开了使CCK失活的三肽酶(TPP II)抑制化合物，其可用于治疗摄食障碍、肥胖、精神病综合征和相关精神病。
发明内容
本发明化合物与引用的本领域已知的化合物在结构上的区别在于R2取代基的性质。
本发明涉及下式(I)化合物、其立体化学异构体形式或其药学上可接受的加成盐：
Figure A20081010784000061
其中
n为整数0或1；
X为O；S或-(CR4R5)m-，其中m为整数1或2；R4和R5各自独立为氢或C1-4烷基；
R1为任选被羟基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基C1-6烷基羰基，其中C1-6烷基任选被C3-6环烷基取代；一和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基羰基；芳基取代的氨基羰基；C1-6烷基羰氧基C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基羰基，其中氨基任选被C1-4烷基取代；通过羰基连接的氨基酸残基；氨基取代的C1-6烷基；或芳基羰基；
R2为选自以下的5元杂环，
Figure A20081010784000062
其中m’为整数1-2；
R6为氢或C1-4烷基；
R7各自独立为卤代；氨基；羟基；三氟甲基；C1-6烷基；被羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、单或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基或者一或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基；苯基；氨基羰基；羟基羰基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷基羰基；或C1-4烷氧基羰基C1-4烷基氨基羰基；或者
R2为苯并咪唑或者被一个或两个各自独立选自以下的取代基取代的苯并咪唑：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、羟基、羟基羰基或C1-4烷氧基羰基；
R3为下式的二价基团
其中上述(b-1)、(b-2)或(b-3)可任选被1、2或3个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、苯基或被1个或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；
芳基为苯基或者被氨基、硝基或羟基羰基取代的苯基。
本文使用的术语“氨基酸残基”为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天门冬酰胺、谷酰胺、天门冬氨酸、天门冬氨酸酯、谷氨酸、谷氨酸酯、赖氨酸、精氨酸以及组氨酸的氨基酸基团，它们通过其羰基连接到分子其余部分的氮原子上并且通常可以表示为“R-CH(NH2)-CO-”。
前述定义使用的卤素为氟、氯、溴和碘的总称；C1-4烷基定义为1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基是指包括C1-4烷基及其5个或6个碳原子的高级同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；C3-6环烷基通常为环丙基、环丁基、环戊基以及环己基；C3-6链烯基定义为3-6个碳原子的直链和支链不饱和烃基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C1-2亚烷基定义为亚甲基或1，2-亚乙基；C1-5亚烷基定义为1-5个碳原子的二价直链或支链烃基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基以及它们的支链异构体；C1-6亚烷基包括C1-5亚烷基以及它们的具有6个碳原子的高级同系物，例如1，6-亚己基等。术语“CO”是指羰基基团。
上文使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(I)化合物具有的所有可能异构体形式。除非有其它说明，否则化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含所述基本分子结构的所有非对映异构体以及对映异构体。更具体地讲，立体异构中心可以有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式或反式构型。包含双键的化合物在所述双键处可具有E式或Z-式立体化学构型。很明显，式(I)化合物的立体化学异构体形式包含在本发明范围内。
上述药学上可接受的加成盐包括药学上可接受的酸加成盐，并且是指包含式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的非毒性酸加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可以通过用所述适当的酸处理碱形式方便地获得。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸即乙二酸、丙二酸、琥珀酸即丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。
当本发明化合物含有酸性部分时，合适的药学上可接受的碱加成盐可能为：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适有机配体形成的碱加成盐，例如伯、仲、叔或季铵盐，例如吗啉基、叔丁基氨基等。
相反，所述盐形式可以用适当的碱处理转化成游离碱形式。
上文用到的术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。所述溶剂化物为例如水合物、醇化物等。
目的化合物为符合以下一个或多个限定的式(I)化合物：
a)n为0；
b)R3为任选被卤素或甲氧基取代的式(b-1)基团；
c)X为-CH2-或-CH2CH2-；
d)R2表示其中R6为氢的式(a-2)基团；
e)R2为式(a-2)、(a-4)、(a-6)或(a-7)的基团；
f)R2为任选被甲基、羟基、卤素、三氟甲基、甲氧基羰基或羟基羰基取代的苯并咪唑；
g)R1为C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基羰基或氨基酸。
特别化合物为这样的式(I)化合物：其中n为0，R3为任选被卤素或甲氧基取代的式(b-1)基团。
优选化合物为这样的式(I)化合物：其中n为0，R3为任选被卤素或甲氧基取代的式(b-1)基团，X为-CH2-。
其它优选化合物为这样的式(I)化合物：其中n为0，R3为任选被卤素或甲氧基取代的式(b-1)基团，X为-CH2CH2-。
更优选的其它化合物为这样的式(I)化合物：其中R1为C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基羰基或氨基酸。
如式(I)化合物定义的式(I-a)化合物，其中R1a表示除了氨基取代的C1-4烷基以外的所有R1取代基，它可以通过在4-甲基吗啉存在下，于反应惰性溶剂如氯仿的二氯甲烷溶液中，使式(II)中间体与式(III)中间体反应制备。搅拌可以提高反应速率。反应可以方便地在室温到反应混合物的回流温度之间的温度范围进行，如果需要，反应可以在增压反应釜中进行。所述反应后任选进行酸解步骤以除去酸的不稳定保护基团，例如叔丁氧基羰基。
Figure A20081010784000101
或者，式(I-a)化合物也可以在适当活化剂例如氯甲酸异丁酯存在下于反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，并在适当的碱例如三乙胺存在下使式(II)中间体和式(IV)中间体反应制备。所述反应后任选进行酸解步骤以除去酸的不稳定保护基团，例如叔丁氧基羰基。
Figure A20081010784000102
如式(I)化合物定义的式(I-b)化合物，其中R1为氨基取代的C1-6烷基，它可以通过使用其中R1为氨基C1-5烷基羰基的相应初始化合物(I-b’)进行适当的还原反应方便地制备。适当的还原反应可以为例如用硼烷-四氢呋喃络合物所进行的处理。
Figure A20081010784000103
如式(I)化合物定义的式(I-c)化合物，其中R2为基团(a-2)，其中R6为氢并且R7在咪唑部分的3位上，它可以通过在乙酸钾存在下于合适溶剂例如甲醇中，使式(V)中间体与式(VI)中间体反应制备。
Figure A20081010784000104
式(I)化合物可以进一步根据已知技术的基团转化反应将式(I)化合物互相转化制备。
初始原料以及部分中间体(例如式(III)、(IV)以及(VI)的中间体)为已知化合物，它们可由市售获得或者可以根据本领域普遍已知的常规反应方法制备。
另外，本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中
a)使式(II)中间体与式(III)中间体在反应惰性溶剂中并任选存在适当碱存在下反应，由此获得如式(I)化合物定义的式(I-a)化合物，其中R1a为除氨基取代的C1-4烷基之外的所有R1取代基；或者
Figure A20081010784000111
b)使式(II)中间体和式(IV)中间体反应，由此获得式(I-a)化合物；
Figure A20081010784000112
其中上述反应流程的基团R1、R2、R3、X以及整数n同前述定义；
c)或者，将式(I)化合物根据已知的转化反应互相转化；或者如果需要，将式(I)化合物转化成酸加成盐，或相反地，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化为游离碱形式；并且如果需要，制备其立体化学异构体形式。
式(I)化合物以及部分中间体的结构中可能具有一个或多个立体异构中心，存在R或S构型，例如携带R2取代基的碳原子。
根据CAS命名规则，当一个分子中存在已知绝对构型的两个立体异构中心时，最小编号的手性中心即参考中心由描述符R或S表示(根据顺序规则)。第二个立体异构中心的构型用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*总是规定为参考中心，[R*，R*]表示两中心具有相同手性，而[R*，S*]表示两中心手性不同。例如，如果分子中最小编号的手性中心具有S构型，而第二个中心为R构型，则立体描述符规定为S-[R*，S*]。
上述方法制备的式(I)化合物可能合成对映异构体的外消旋混合物形式，可以用已知技术的拆分方法将它们彼此分离。式(I)的外消旋化合物可以通过与适当的手性酸反应转化成相应的非对映体盐的形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐的形式，并用碱将对映异构体从其中释放。供选择的分离式(I)化合物对映体形式的方法涉及使用手性固定相的液相色谱法。如果存在立体定向反应，所述纯的立体化学异构体形式也可以由适当初始原料的相应纯立体化学异构体形式得到。如果需要特定的立体异构体，所述化合物的合成优选通过立体定向方法制备。这些方法最好使用纯的对映异构体初始原料。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和立体异构体形式为使内源性神经肽(例如缩胆囊素(CCK))失活的膜三肽酶抑制剂，这在药理学实施例C-1中得到证实。
由于它们的TPP II抑制性质，本发明化合物可用于治疗TPP II活性相关性疾病或障碍，例如摄食障碍、肥胖、精神病综合征以及相关精神病。
由于式(I)化合物的效用，因此断定本发明也提供治疗患有摄食障碍、肥胖、精神病综合征以及相关精神病的包括人在内的温血动物(通常称为患者)的方法。所以，提供一种治疗方法以抑制TPP II活性和/或减轻患者疾病，例如摄食障碍、肥胖、精神病综合征以及相关精神病。
因此，式(I)化合物作为药物的用途是提供CCK失活的三肽酶(TPP II)抑制剂和/或治疗摄食障碍(尤其是肥胖)和/或治疗精神病综合征以及相关精神病，所述治疗包括治疗有效量的式(I)化合物。还提供式(I)化合物在制备抑制TPP II活性和/或治疗摄食障碍、肥胖、精神病综合征以及相关精神病的药物中的用途。考虑用于预防性治疗以及治疗性治疗。
相信部分本发明化合物，尤其是化合物(153)～(181)，还可以具有阿片样物质活性，例如具有δ-阿片样物质(δ)、μ-阿片样物质(μ)和/或κ-阿片样物质(κ)的活性。阿片样物质的活性可以使用药理学实施例C.2和C.3的分析方法测试。
为了制备本发明药用组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体根据给药所需剂型可以采用各种形式。这些药用组合物最好为优选适合口服、直肠或胃肠外给药的单元剂型。例如，制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用药用介质，例如制备口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂以及溶液剂时，可以使用例如水、二醇、油、醇等；或者制备粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂时，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于服用，片剂和胶囊剂为最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然使用固体药用载体。对于胃肠外用组合物，载体通常包括无菌水，至少占大部分，但是也可以包含其它成分例如以助于溶解。可以制备为注射用溶液剂，例如其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖的溶液混合物。还可以制备为注射用混悬剂，在此情况可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或适当的润湿剂，任选结合较小比例的任何天然的适当添加剂，但这些添加剂必须不对皮肤引起明显的有害作用。所述添加剂可能有利于皮肤给药和/或可能有助于制备所需组合物。这些组合物可以以不同的方式给药，例如透皮贴剂、spot-on、软膏。式(I)的酸加成盐由于比相应的碱形式具有更高的水中溶解度，因而显然更适合于水性组合物的制备。
为方便给药和剂量均匀，以单元剂量形式配制上述药用组合物尤其有利。本说明书和权利要求书所用的单元剂量形式是指适合单剂量的实质上分散的单位，各单位包含计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分与需要的药用载体。所述单元剂量形式的实例有片剂(包括刻刻痕片剂和包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包裹、糯米纸囊剂、注射溶液剂或混悬剂、一茶匙的量、一大汤匙的量等以及它们的隔离复合物。
对于经口给药，药用组合物可以采用固体剂型的形式，例如片剂(包括仅可吞咽以及可咀嚼形式)、胶囊或凝胶胶囊(gelcap)，通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备，例如粘合剂(例如预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬酯酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以用本领域众所周知的方法包衣。
口服给药的液体制剂可以采用的形式有例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂，或者它们可以是在临用前用水或其它合适媒介物进行配制的干燥产品。所述液体制剂可以通过常规方法制备，任选与药学上可接受添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆剂、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水溶性溶煤(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸)。
药学上可接受的甜味剂优选包括至少一种强增甜剂例如糖精、糖精钠或糖精钙、天冬甜素、乙酰氨基磺酸钾、环己氨基磺酸钠、阿力甜、二氢查耳酮甜味剂、莫尼林、卡哈苡苷或sucralose(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧半乳糖蔗糖(galactosucrose))，优选糖精、糖精钠或糖精钙，并任选一种填充甜味剂(bulk sweetener)例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖(isomalt)、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
强甜味剂适宜以低浓度使用。例如，在为糖精钠情况下，浓度范围可以为基于最终制剂总体积的0.04％～0.1％(w/v)，并且在低剂量制剂中优选约0.06％，而高剂量制剂中优选约0.08％。填充甜味剂实际用量可以更大，用量范围约10％～35％、优选约10％～15％(w/v)。
低剂量制剂中能够遮盖苦味成分的药学上可接受的调味剂优选水果味调味剂，例如樱桃、红莓、黑醋栗或草莓味。组合两种调味剂可能获得非常好的效果。高剂量制剂中需要更强的调味剂，例如焦糖巧克力味、清凉薄荷(Mint Cool)味、Fantasy味等药学上可接受的强调味剂。各种调味剂可出现在最终组合物中浓度范围为0.05％～1％(w/v)。所述强调味剂的组合有利于使用。优选的调味剂在制剂的酸性环境中味道和颜色不会有任何变化或损失。
本发明化合物还可以配制成延效型制剂。所述长效制剂可以通过埋入法(例如皮下或肌内)或者肌内注射给药。因此，例如化合物可以与适当的聚合材料或疏水材料(例如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者配制成难溶性衍生物(例如难溶性盐)。
本发明化合物可以配制为通过注射的胃肠外给药，适合静脉、肌内或皮下注射，例如通过快速浓注或连续静脉内输入。注射用制剂可以加入防腐剂以单位剂量形式出现，例如装在安瓿或多剂量容器中。组合物可以采用这样的制剂，例如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并可以包含配制用试剂例如等渗剂、混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式与适当的溶媒(例如前面使用的无菌非致热水)配制。
本发明化合物还可以配制成直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂底物(例如可可油或其它甘油酯)。
对于鼻内给药也可使用本发明化合物，例如作为液体喷雾剂、粉末剂或者为滴剂形式。
实验部分
在下文介绍的方法中，使用了以下缩写：“ACN”表示乙腈；“THF”表示四氢呋喃；“DCM”表示二氯甲烷；“MIK”表示甲基异丁酮。
一些化学制剂使用化学式，例如二氯甲烷为CH2Cl2、甲醇为CH3OH、氨为NH3、盐酸为HCl、氢氧化钠为NaOH、碳酸氢钠为NaHCO3以及碳酸钠为Na2CO3。
在那些例子中，第一个分离出的立体化学异构体形式指定为“A”，第二个指定为“B”，没有进一步涉及实际的立体构型。
制备液相色谱法在半制备HPLC设备上进行，设备使用YMCODS-A柱(30×100mm，5微米，温度：室温，流速：35mL/min，流动相：a)10/90乙腈/水+0.1％三氟乙酸，b)90/10乙腈/水+0.1％三氟乙酸，梯度：在9分钟内A到B的线性梯度，在254nm UV检测。
具体实施方式
A.中间体制备
实施例A.1
a)将2，3-二羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.030mol)悬浮于氯仿(400ml)。混合物冷却至0℃。加入三乙胺(0.045mol)。在2分钟内加入乙酰氯(0.045mol)。30分钟后，TLC显示反应不完全。在烧瓶仍为冷的时，加入更多三乙胺(6.26ml)，在15分钟以后加入更多乙酰氯(3.21ml)。TLC显示反应仍然不完全。将反应物不断地搅拌，冷却至0℃，再加入更多三乙胺(6.26ml)。在2分钟内再加入纯乙酰氯(3.21ml)。60分钟后TLC显示反应完成80％，在30分钟后反应没有进展。加入第三部分乙酰氯和三乙胺。再经过15分钟后，加入冰冷的水(200ml)。将混合物搅拌10分钟，过滤，用水(3×100ml)和氯仿(2×75ml)冲洗。将样品干燥过夜获得4.71g(S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体1，mp.＞260℃)。
b)将中间体(1)(0.02022mol)悬浮于DCM(175ml)。混合物冷却至0℃。加入纯的三乙胺(0.06066mol)。在20分钟内滴加三氯乙酰氯(0.03033mol)的DCM(20ml)溶液。2小时后，加入冰水(200ml)，分出各相，有机相依次用3N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液再萃取。将有机相干燥，过滤，然后汽提剩下4.61g褐色固体。将固体用冰冷的乙醚(30ml)研磨，过滤，用冰冷的乙醚冲洗(两次)获得3.12g(83％)(S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲腈(中间体2，mp.134-135℃)。
c)将中间体(2)(0.0151mol)悬浮于乙醚(200ml)。加入乙醇(0.0214mol)，然后将混合物冷却至0℃。通入HCl(气体)45分钟。混合物从冰浴移出并搅拌。20分钟后，收集壁侧的残余物。刮擦容器壁，析出白色固体。1小时后滤出样品，用乙醚冲洗，快速风干，获得3.99g(S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲亚胺酸乙酯(carboximidate)一盐酸盐(中间体3)。
类似地，1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲亚胺酸乙酯一盐酸盐(中间体6)由1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲腈开始制备。
实施例A.2
a)将5-氯-2，3-二羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.00761mol)溶于甲醇(25ml)，然后冷却至0℃。通入NH3 10分钟。塞住烧瓶加温至室温。将混合物搅拌过夜。TLC显示反应大部分完成。将样品浓缩1/3体积，冷却，然后过滤，用冰冷的甲醇(2ml)洗涤所得固体，然后风干，获得0.74g 5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体7，mp.151-152℃)。
b)将三乙胺(0.02080mol)加入到溶于氯仿(700ml)的中间体(7)(0.09632mol)中。将混合物冷却至5℃。在2分钟内搅拌下加入乙酰氯(0.2480mol)。5分钟后，形成沉淀。移开冰浴，然后将反应容器静置15分钟。加入冰水(250ml)，将混合物搅拌10分钟。将样品滤出，用水和氯仿冲洗。将固体悬浮于水(200ml)中，然后搅拌10分钟。加入氯仿(200ml)，将混合物搅拌，然后过滤，用水和氯仿冲洗，然后风干过夜，获得19.71g 1-乙酰基-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体8)。
c)将三乙胺(0.41291mol)在0℃加入到悬浮于二氯甲烷(500ml)的中间体(8)(0.08258mol)中。在10分钟内加入三氯乙酰氯(0.20645mol)。当反应变得缓慢，再加入部分三乙胺(20ml)和更多三氯乙酰氯(7.6ml)，将混合物在低温搅拌2小时。除去冰浴，将混合物静置2小时。这将获得更黑颜色的反应物，将其再冷却至0℃。缓慢加入冰冷的水(150ml)，将混合物搅拌5分钟。分出各层，然后将有机相洗涤(冰冷的3N HCl、饱和NaHCO3)，干燥，过滤，并浓缩。残余物在冰冷乙醚(40ml)中研磨。过滤，用冰冷乙醚(10ml)洗涤，获得15.13g 1-乙酰基-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲腈(中间体9，mp.140-142℃)。
d)将HCl(2M溶液)缓慢地加入到中间体(9)中直到发现有气体释放。然后停止加入，加入准备好的HCl(2N于乙醚中)，HCl悬浮于乙醚(150ml)，然后加入乙醇(0.042mol)。混合物冷却至0℃，在1小时内加入HCl(气体)，沉淀出油状物。将反应物用乙醚稀释至1L。静置1小时后，形成更多的油状物，没有固体形成。倾析除去乙醚。将残余物稀释(乙醚，500ml)。开始形成固体，将混合物搅拌2小时。将固体滤出，用乙醚洗涤。样品置于真空下获得6.41g1-乙酰基-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲亚胺酸乙酯一盐酸盐(中间体10)。
实施例A.3
a)将二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(0.07615mol)的DCM(50ml)溶液在0℃于5分钟内加入到2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲醇(0.07615mol)的DCM(150ml)溶液中。将混合物加温至室温，搅拌过夜。减压浓缩混合物，经过Kogel Rohr蒸馏，获得11.98g 2，3-二氢-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(中间体11)。
b)将纯的Dess-Martin试剂(0.011mol)在1分钟内加入到溶解于DCM(35ml)的中间体(11)(0.010mol)中。15分钟后，除去冰浴，将混合物加温至室温。加入更多的Dess-Martin试剂(0.33g)，将混合物再搅拌30分钟。混合物再冷却至0℃，缓慢地用部分悬浮/溶解的Na2S2O3(25g)进行处理，以尽量使其溶于饱和NaHCO3(100ml)水溶液。10分钟后，将混合物从冰浴移出，分出水层。加入更多DCM，将混合物过滤。将有机物从滤液中分离，将合并的有机相干燥，过滤，浓缩，然后通过快速柱层析(洗提液：10％乙酸乙酯∶己烷，样品溶解于3∶1乙酸乙酯∶己烷(5ml))提纯获得2-甲酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(中间体12，mp.85-87℃)。
实施例A.4
将1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲腈(0.00988mol)和三乙胺(0.0197mol)的吡啶(50ml)溶液在室温下通过鼓泡器用硫化氢(气体)处理2小时，密闭所得饱和反应混合物，静置16小时。将反应混合物倾入200ml冰水浆中。形成大量沉淀。混合物在冰浴中再冷却，抽吸过滤收集沉淀，用冷水洗涤，然后风干获得1.62g 1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(carbothioamide)(中间体13，mp.194-195℃)。
实施例A.5
将1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲腈(0.0132mol)用水(54ml)处理，所得悬浮液继续用Na2CO3(0.00726mol)和NH2OH.HCl(0.0145mol)处理。混合物用乙醇(26ml)处理，加热至80-90℃。达到反应温度后，混合物仍然为悬浮液。再加入26ml乙醇，获得澄清溶液。将反应物加热2.5小时，搅拌下冷却至室温。形成大量沉淀，通过抽吸过滤收集，用冷蒸馏水洗涤，然后风干获得2.23g 1-乙酰基-2，3-二氢-N’-羟基-1H-吲哚-2-甲脒(carboximidamide)(中间体14，mp.204-205℃)。
实施例A.6
在氮气氛下将1-乙酰基-2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(0.0035mol)和HCl 6N(50ml)合并。马上加热反应混合物，加热持续3.5小时。将混合物冷却至室温，然后用乙醚(2×75ml)萃取，冷却至0℃，碱化(用冷的3N NaOH)，然后用氯仿(3×60ml)萃取。干燥合并的有机层，过滤，蒸发溶剂获得0.79g 2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(中间体15)。
实施例A.7
a)向5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.121mol)的甲醇(600ml)悬浮液中加入Mg(0.36mol)。混合物置于室温、氩气氛的三颈圆底烧瓶中。严密监测反应温度。大约10分钟后，混合物开始冒泡，开始较缓慢然后更剧烈。间歇使用冰浴使反应温度维持在15-25℃。30分钟后，冒泡停止。将混合物在室温下搅拌3天。混合物在600ml氯仿和500ml饱和NH4Cl溶液间分配。有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩至褐色油状物。将油状物溶于乙醚，用3N HCl萃取。水层用乙醚洗涤，用3N NaOH碱化，然后用氯仿萃取。萃取液用硫酸镁干燥，浓缩获得13.91g 5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(中间体16)。
b)2M NH3的甲醇(0.6mol)溶液在氩气氛下用冰浴冷却，向其中加入溶于甲醇(150ml)的中间体(16)(0.0574mol)。将混合物加温至室温，在氩气氛下搅拌6小时。将反应物浓缩至150ml，过滤。所得固体用少量冷甲醇冲洗，然后干燥获得2.33g 5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体17，mp.197-199℃)。
c)中间体(17)(0.0094mol)的DCM(30ml)混合物在氩气氛下用冰浴冷却，向其加入三乙胺(0.031mol)，接着加入乙酰氯(0.031mol)。所得混合物恢复至室温。搅拌6小时后，混合物在冰浴中冷却，加入50ml水。将混合物搅拌约20分钟，过滤，然后将固体干燥获得1.58g 1-乙酰基-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体18，mp.232-235℃)。
d)中间体(18)(0.0076mol)的DCM(30ml)悬浮液在氩气氛下用冰浴冷却，向其加入三乙胺(0.0228mol)，接着加入三氯乙酰氯(0.0115mol)。混合物加温至室温，搅拌2小时。混合物用水、2N HCl以及饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥并浓缩。浓缩物在乙醚中研磨，然后用硅胶柱(用含50％乙酸乙酯的己烷洗提)提纯。合并所需要的部分，然后浓缩。残余物在乙醚中研磨，过滤收集固体并干燥，获得0.30g 1-乙酰基-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲腈(中间体19，mp.93-95℃)。
e)中间体(19)(0.004mol)和HCl/乙醚(60mL)的溶液在氩气氛下用冰浴冷却。加入乙醇(0.0075mol)。将HCl通入上述溶液50分钟直到混合物变得均匀。混合物缓慢地加温至室温，搅拌4小时。倾析除去乙醚，然后溶于甲醇。真空浓缩甲醇溶液，残余物直接用于下一步，获得1-乙酰基-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲亚胺酸乙酯一盐酸盐(中间体20)。
实施例A.8
a)合并2，3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.084mol)和2MNH3的甲醇(500ml)溶液，在氩气氛下于室温搅拌整个周末。将溶液浓缩至100ml，在冰浴中冷却，然后过滤。所得固体用少量冷甲醇冲洗，然后干燥。残余物在甲醇/ACN中研磨，过滤获得4.56g 2，3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体21，mp.228-229℃)。
b)依次将三乙胺(0.0106mol)、乙酰氯(0.0106mol)加入在氩气氛下冰浴中冷却的中间体(21)(0.0032mol)的DCM(40ml)溶液。将混合物缓慢地加温至室温，搅拌过夜。混合物在冰浴中冷却，加入冰冷水(30ml)。搅拌10分钟后，过滤混合物，然后将固体干燥过夜。将残余物悬浮于50ml水。搅拌悬浮液30分钟，过滤，然后干燥过夜，获得0.40g 1-乙酰基-2，3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(中间体22，mp.196-197℃)。
c)中间体(22)(0.022mol)的DCM(150ml)悬浮液在氩气氛下冰浴中冷却，向其依次加入三乙胺(0.066mol)、三氯乙酰氯(0.033mol)。将混合物缓慢地加温至室温过夜。混合物用水、2N HCl以及饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥，浓缩，然后在乙醚中研磨，收集固体，获得1-乙酰基-2，3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(中间体23，mp.108-110℃)。
d)中间体(23)(0.0154mol)和乙醇(0.0231mol)的1M HCl/乙醚(200ml)溶液在冰浴中冷却，通入HCl(气体)60分钟。冰浴持续45分钟，然后在室温真空浓缩混合物至200ml油状沉淀，将残余物研磨获得褐色固体，倾析除去乙醚后变成油状物。残余物用乙醚洗涤两次，溶于甲醇，进一步的合成中直接使用无需再提纯，获得1-乙酰基-2，3-二氢-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲亚胺酸乙酯一盐酸盐(中间体24)。
实施例A.9
将溶于DCM(25ml)的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(0.010mol)置于-10℃的冷却浴中。加入吡啶(0.010mol)，接着加入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(0.0345mol)。在氮气氛下搅拌混合物。1小时后，加入冰冷水(75ml)。再加入DCM(45ml)，振摇混合物。分离出有机相，再次用冰冷水洗涤(100ml)，然后干燥有机相，过滤，浓缩获得2.29g(S)-[1-(氟羰基)丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体25)。
实施例A.10
将化合物(8)(0.00170mol)溶于6N HCl(20ml)，立即在氮气氛下于100℃用油浴加热200分钟。停止加热，将样品冷却至0℃。缓慢加入3N NaOH(35ml)。用饱和NaHCO3完成碱化。样品用氯仿萃取。干燥合并的有机相，过滤，所得溶液在进一步合成中直接使用无需再提纯，获得(S)-2，3-二氢-2-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(中间体5)。
实施例A.11
向中间体(13)(0.00844mol)的乙醇(180ml)混合物中一次性加入1-溴-2-丁酮(0.0085mol)进行处理，加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚和冷1M NaOH(水溶液)萃取。有机部分用硫酸镁干燥，真空浓缩获得黑色固体，将其用硅胶快速柱层析(洗提液：100％DCM～97∶3 DCM/乙醚)处理获得0.91g 2-(4-乙基-2-噻唑基)-2，3-二氢-1H-吲哚(中间体4)。
实施例A.12
3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
将3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸-2-叔丁酯(2.77g，10mmol)、2-氨基-1苯基-乙酮(1.71g，10mmol)以及HOBT(1-羟基苯并三唑)(2.70g，20mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。溶液冷却至0℃，然后加入(4-二甲基氨基-丁基)-乙基-碳二亚胺(2.29g，12mmol)，接着加入NMM(N-甲基-吗啉)(1.31g，13mmol)。然后将反应混合物加温至室温。72小时后，反应混合物用水萃取，再将有机相连续用饱和NaHCO3、2N柠檬酸以及NaHCO3萃取，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色泡沫状标题产物。液相色谱法(LC)显示化合物纯度86％(214nm)，化合物直接使用无需再提纯。
实施例A.12a
3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸苯甲酯(按照实施例A.12的3-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯的类似方法制备)用POCl3脱水获得以下中间体化合物：
Figure A20081010784000232
通过用碘代三甲基硅烷处理，CBZ基团容易从所得□唑除去。所得降胺(nor-amine)□唑中间体可按照对其类似物咪唑中间体所述的方法连接到化合物170上。
实施例A.13
3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure A20081010784000241
将以上实施例A.12制备的产物(3.55g，9mmol)、NH4OAc(乙酸铵)(20.8g，270mmol)和AcOH(乙酸)(30ml)在室温下合并，反应混合物用蒸汽浴加热约3小时。然后将反应混合物冷却至室温，再倾入冰浆混合物(400g)。向该混合物中加入浓氢氧化铵(50mL)和乙醚。分出各层，水相另用一些乙醚洗涤。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩获得褐色泡沫状物。将样品用制备HPLC提纯获得纯净的白色粉末标题化合物。LC在214nm显示样品纯度为96％。
实测MW(MH+)：376
实施例A.14
3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure A20081010784000242
将三氟乙酸(TFA)(4mL)在试管中冷却至约0℃。然后在该冷却溶剂中加入以上实施例A.13制备的产物(0.75g，2mmol)。反应混合物在约45分钟内加温至室温。过量的TFA在氮气流下除去。残余物在二氯甲烷(15ml)和饱和NaHCO3间分配。然后将水相用另一部分二氯甲烷再萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤获得标题化合物的二氯甲烷溶液。滤液直接用于下一步骤(实施例A.15)无需再提纯或分离。
实测MW(MH+)：276
实施例A.15
[1-(4-叔丁氧基-苄基)-2-氧代-2-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20081010784000251
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸(0.74g，2.2mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，反应混合物冷却至约0℃。然后在该溶液中加入NMM(0.21g，2.1mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.27g，2mmol，0.26mL)，将溶液静置约1.25小时。然后在反应混合物中加入实施例A.14制备的产物(0.55g，2mmol)，搅拌反应混合物约16小时。然后将反应混合物用水、饱和NaHCO3、2N柠檬酸、饱和NaHCO3萃取，用硫酸镁干燥，过滤再浓缩获得泡沫状标题产物。实测MW(MH+)：595。
通过使这个中间体化合物与1当量Br2在0℃于氯仿中反应，所述中间体化合物的咪唑部分的5位上可以引入一个溴。
通过使这个中间体化合物与N-氯-丁二酰亚胺反应，所述中间体化合物的咪唑部分的5位上可以引入一个氯。
实施例A.16
3-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure A20081010784000252
将3-甲酰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.83g，7mmol)与AcOH(25mL)合并，立即向其加入1-苯基-丙烷-1，2-二酮(3.11g，21mmol)和NH4OAc(13.49g，175mmol)。然后将反应混合物置于蒸汽浴，在氩气氛下加热20分钟。反应混合物在冰浴中冷却，然后加入到冰浆(44g)中。加入浓NH4OH(50mL)碱化所得混合物，然后用乙醚(150ml/次)萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤后浓缩获得粗产物。产物用制备HPLC提纯获得白色固体标题化合物。实测MW(MH+)：390
实施例A.17
3-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉
Figure A20081010784000261
向冷却至约0℃的TFA(5ml)溶液中加入实施例A.16制备的化合物(1.10g，2.82mmol)，将反应混合物搅拌约30分钟。然后将反应混合物从冰浴中移出，加温至室温。过量的TFA在氮气流下除去。残余物在饱和NaHCO3和二氯甲烷间分配。水相用另一部分二氯甲烷洗涤，合并有机相。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后过滤获得标题产物的二氯甲烷溶液，它直接使用无需再提纯或分离。
实施例A.18
[1-(4-叔丁氧基-苄基)-2-[3-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20081010784000271
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸(0.74g，2.2mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，冷却至约0℃。然后在反应混合物中加入NMM(0.30g，2.97mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.39g，2.82mmol，0.37mL)。将溶液在0℃静置约90分钟。然后在反应混合物中加入实施例A.17制备的产物(2.82mmol)的二氯甲烷溶液。然后将反应混合物加温至室温。16小时后，反应混合物依次用水、饱和NaHCO3、2N柠檬酸、饱和NaHCO3萃取，然后用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得粗产物。该产物用制备HPLC提纯获得带白色的泡沫状标题产物。
实测MW(MH+)：609
B.制备最终化合物
实施例B.1
将4-甲基吗啉(0.003mol)加入到溶于氯仿(80ml)的中间体(5)(0.003mol)。冷却至0℃后，加入纯的油状中间体(25)(0.003mol)。27分钟后，反应混合物用水、饱和NaHCO3以及盐水洗涤，干燥，过滤，然后浓缩获得[2S-[1(R*)，2R*]]-[1-[[2，3-二氢-2-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基]-羰基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物14)。
实施例B.2
向中间体(3)(0.047mol)的甲醇(200ml)溶液中加入乙酸钾(0.199mol)。混合物在氩气氛下加热回流。在45分钟内向此混合物中缓慢加入1-氨基-2-戊酮盐酸盐(0.094mol)的甲醇(95ml)溶液。加入完毕后，混合物在回流下搅拌过夜，然后浓缩。将浓缩物溶于DCM，用饱和NaHCO3洗涤。水层用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥，然后浓缩获得固体残余物。残余物用乙醚和ACN研磨提纯，然后任选进一步用柱色谱法提纯，获得5.83g(S)-1-乙酰基-2，3-二氢-2-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(化合物8，mp.174-175℃)。
实施例B.3
将中间体(12)(0.00101mmol)、2，3-己二酮(0.004mol)以及乙酸铵(0.025mol)合并于乙酸(4ml)中，并立即置于蒸汽浴中15分钟。在室温下2小时后，将反应物倾入冰水(100ml)中，用3N NaOH碱化，然后用乙醚(两次)萃取。合并有机相，干燥，过滤，然后浓缩。将残余物溶解于乙醚，浓缩，然后用制备LC提纯获得0.440g 2，3-二氢-2-(5-甲基-4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(化合物99)。
类似地，通过使中间体(12)与1，1，1-三氟-3，3-二溴丙酮相应的醛反应制备化合物(80)。
实施例B.4
将N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-甲基-1-丙氨酸(0.00181mol)溶于DCM，冷却至0℃。加入三乙胺(0.00181mol)，然后加入氯甲酸异丁酯(0.00181mol)，然后将混合物在0℃搅拌70分钟。加入中间体(5)(0.00181mol)的DCM(6ml)溶液。混合物加温至室温，搅拌过夜。将混合物萃取(水、饱和NaHCO3)，干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过HPLC提纯。收集纯净部分，蒸发溶剂获得0.380g[2S-1(R*)，2R*]]-[2-[2，3-二氢-2-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基]甲基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(化合物63，mp.77-80℃)。
实施例B.5
合并在冰浴中预冷的化合物14(0.0073mol)和三氟乙酸(5ml)，然后在氮气氛下缓慢回复至室温。1小时后，浓缩混合物。将浓缩物溶于水，用乙醚萃取。水层用饱和NaHCO3碱化，用氯仿萃取两次。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物溶于乙醚，用3ml1M HCl的乙醚溶液处理。滤出沉淀，真空干燥。残余物在饱和NaHCO3和氯仿间分配。有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。浓缩物在Biotage柱提纯，洗提时用5％MeOH的氯仿溶液。残余物溶于乙醚，用±2ml1MHCl的乙醚处理。在氮气氛下过滤收集固体，真空干燥过夜获得0.364g[2S-1(R*)，2R*]]-α-乙基-2，3-二氢-β-氧代-2-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-乙胺二盐酸盐二水合物(化合物15，mp.132-140℃)。
实施例B.6
将中间体(13)(0.0102mol)的正丁醇(200ml)悬浮液用丁酰肼(hydazide)(0.0254mol)处理，搅拌10分钟，然后加热至回流10天。将反应物冷却，真空浓缩，在DCM和蒸馏水间分配。浓缩的有机相用反相制备柱色谱法处理获得1-乙酰基-2，3-二氢-2-(5-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吲哚(化合物91)。
实施例B.7
a)化合物91(0.42g)的乙醇(25ml)溶液用NaOH水溶液(3M，25mL)处理，将反应混合物回流24小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，用冷蒸馏水处理。分离出各层，含水部分用乙酸乙酯萃取5次，将合并的有机部分干燥，浓缩，然后用制备柱色谱法提纯获得2，3-二氢-2-(5-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吲哚。
b)2，3-二氢-2-(5-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吲哚(0.00017mol)的DCM(5ml)溶液依次用N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00072mol)、(2-氟-2-氧代乙基)-9H-芴-9-基-氨基甲酸甲酯(0.00070mol)处理。反应物在室温下搅拌15小时。反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3处理两次，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物用反相制备柱色谱法处理获得0.02g所需单加成化合物以及0.02g双加成化合物，双加成化合物可以用制备色谱法(洗提液：0.1％三氟乙酸的水/乙腈溶液)处理完全转化成所需单加成化合物。将它们合并获得0.03g[2-[2，3-二氢-2-(5-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基]-氨基甲酸H-芴-9-基甲酯。
c)[2-[2，3-二氢-2-(5-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基]-氨基甲酸H-芴-9-基甲基酯(0.00006mol)的DCM(10ml)溶液用哌啶(0.010mol)处理，在室温下搅拌1小时。将完全反应的反应物真空浓缩，用反相制备柱色谱法处理获得0.02g 2，3-二氢-β-氧代-2-(5-丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1H-吲哚-1-乙胺三氟乙酸盐(1∶1)(化合物92)。
实施例B.8
将中间体(14)(0.00898mol)和丁酰氯(0.0094mol)在吡啶(140ml)中的混合物在室温下搅拌40小时，然后加热回流。21小时后，将反应物冷却，然后真空浓缩。残余物用DCM和饱和NaHCO3水溶液萃取，有机部分用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。残余物用硅胶快速柱层析(洗提液：100％CH2Cl2～95/5CH2Cl2/乙醚)处理获得1-乙酰基-2，3-二氢-2-(5-丙基-1，2，4-□二唑-3-基)-1H-吲哚(化合物89，mp.93-94℃)。
实施例B.9
a)化合物89(0.0035mol)的乙醇(60ml)溶液用3M NaOH(60ml)处理，将反应物混合物加热至55-60℃5.5小时。反应物在冰浴中快速冷却，用DCM稀释，然后用冷蒸馏水处理。分离出各层，含水部分用DCM萃取三次。合并有机部分，用1M NaOH洗涤一次，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余物用制备柱色谱法提纯获得0.45g 2，3-二氢-2-(5-丙基-1，2，4-□二唑-3-基)-1H-吲哚。
b)将2，3-二氢-2-(5-丙基-1，2，4-□二唑-3-基)-1H-吲哚(0.0011mol)的DCM(10ml)溶液依次用N-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.40ml)、(2-氟-2-氧代乙基)-9H-芴-9-基氨基甲酸甲酯(0.67g)处理。反应物在室温下搅拌40小时，依次用另一部分N-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、(2-氟-2-氧代乙基)-9H-芴-9-基氨基甲酸甲酯处理，在室温下搅拌2天。反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3处理两次，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物用反相制备柱色谱法处理获得0.35g[2-[2，3-二氢-2-(5-丙基-1，2，4-□二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。
c)将[2-[2，3-二氢-2-(5-丙基-1，2，4-□二唑-3-基)-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(0.35g)溶于DCM(40ml)，用哌啶(0.50ml)处理，在室温下搅拌18小时。将完成反应的反应物真空浓缩，用反相制备柱色谱法处理获得0.13g 2，3-二氢-β-氧代-2-(5-丙基-1，2，4-□二唑-3-基)-1H-吲哚-1-乙胺三氟乙酸盐(1∶1)(化合物90，mp.160-162℃)。
实施例B.10
将2，3-二氢-2-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚(0.0024mol)和1，3-异苯并呋喃二酮(0.0026mol)在25ml梨形烧瓶中，氩气氛下加热至100℃2小时。将混合物溶于甲醇，加热回流15小时。浓缩反应混合物，然后溶于DCM，用水和3N NaOH洗涤。碱性含水萃取液用6N HCl酸化，用DCM萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥，然后浓缩。浓缩物用乙醚研磨后收集。将其进一步与酸性水溶液一起通过制备液相色谱法提纯，获得0.23g 2-[[2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]羰基]-苯甲酸三氟乙酸盐(1∶1)(化合物85，mp.98-103℃)。
实施例B.11
将1-异氰酸基-2-硝基苯(0.002mol)加入到中间体(15)(0.016mol)的THF(10ml)溶液。混合物在室温下氩气氛中搅拌5小时。混合物用己烷稀释，过滤，然后干燥获得0.34g 2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-N-(2-硝基苯基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(化合物77，mp.208-209℃)。
实施例B.12
将化合物77(0.0006mol)、阮内镍(0.02g；50％的水浆)以及甲醇(20ml)的混合物中加入肼.水(0.003mol)中。所得混合物加热回流2小时。冷却至室温后，混合物小心地通过硅藻土过滤，然后浓缩滤液。残余物用乙醚研磨，过滤。残余物用制备液相色谱法提纯获得0.24g N-(2-氨基苯基)-2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-甲酰胺三氟乙酸盐(1∶2)(化合物79，mp.106-108℃)。
实施例B.13
化合物16(0.00697mol)的THF(70ml)混合物一次性用氢化钠(0.007mol)处理，在室温下搅拌16小时。一次性加入碘代甲烷(0.0071mol)。在室温下搅拌24小时后，在氩气氛下再一次性加入氢化钠(0.007mol)。冒泡停止后将烧瓶重新塞上，搅拌16小时。将反应完成后的反应物在冰浴中冷却，倾入到DCM中，用冷水处理。分离出各层，水相用DCM萃取三次。合并的有机部分用饱和NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法(DCM-乙醚-9∶1乙醚/THF)处理。合并适当的部分。将残余物溶于乙醚后置于冰箱中。产生结晶获得0.55g(29.3％)1-乙酰基-2-(4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(化合物132，mp.105-106℃)。合并第二组流分。将残余物溶于乙醚后置于冰箱中。观测到产生结晶，获得0.38g 1-乙酰基-2-(4-乙基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(化合物133，mp.135-137℃)。
实施例B.14
将化合物80(0.001mol)悬浮于1N NaOH(12ml)。剧烈搅拌混合物，在氮气氛下加热至88℃1小时。在室温下搅拌3小时后，将混合物冷却至0℃，缓慢地用1M HCl中和沉淀出一些固体。滤出固体用冰冷水冲洗。将水相萃取两次，干燥，过滤，浓缩后干燥获得0.140g 2-(4-羧基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物117)。
实施例B.15
将1-羟基苯并三唑水合物(0.00036mol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.00047mol)、4-甲基吗啉(0.00055mol)以及N’-(乙基亚胺酰基(carbonimidoyl))-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐(0.00047mol)在0℃加入溶于DCM(30ml)的化合物117(0.00036mol)中。混合物在氮气氛下加温至室温，然后搅拌过夜。混合物用水、饱和NaHCO3、2N柠檬酸萃取，然后用饱和NaHCO3萃取，干燥，过滤，然后浓缩获得0.100g(69％)2，3-二氢-2-[4-[[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]羰基]-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物118)。
实施例B.16
将化合物61(0.00028mol)用3N NaOH(3ml)处理，然后在室温下搅拌20分钟。溶液用3ml 3N HCl处理，用氯仿萃取。产物保留在水层。水层用制备液相色谱法提纯获得0.12g 2-[1-(氨基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸一水合物三氟乙酸盐(1∶2)(化合物62，mp.208-211℃)。
实施例B.17
将化合物102(0.00238mol)溶于40ml甲醇，并与1N KOH(50mL)合并。反应物在氩气氛下加温至40℃过夜。升温至55-60℃再加热过夜。然后将反应物冷却至室温，过滤，在0℃用1N HCl缓慢地中和。样品用DCM萃取5次，合并，用硫酸钠干燥。将有机溶液过滤，直接用于进一步的合成无需再提纯，获得2-(4-羧基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物105)。
实施例B.18
将1-羟基苯并三唑水合物(0.00318mol)在室温下加入到化合物105(0.00159mol)的DCM(160ml)溶液中。在室温加入纯N，N’-甲烷-四基-双环己胺(0.00206mol)。60分钟后，通入NH3气5分钟，析出固体。将混合物静置整个周末。过滤混合物，滤液用饱和NaHCO3萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物用液相色谱法提纯获得0.21g 2-[4-(氨基羰基)-5-丙基-1H-咪唑-2-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物106)。
实施例B.19
将1-羟基苯并三唑水合物(0.00158mol)加入到化合物105(0.00079mol)的DCM(80ml)溶液中。加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.00103mol)、N’-(乙基亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一盐酸盐(0.00103mol)以及4-甲基吗啉(0.00103mol)。加入THF(25mm)。将反应物在室温下搅拌3天。混合物用水萃取。有机相用饱和NaHCO3、2N柠檬酸、饱和NaHCO3洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩获得0.20g 2，3-二氢-2-[4-[[(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]羰基]-5-丙基-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物109)。
实施例B.20
将化合物81(0.0005mol)在氩气氛下悬浮于1N NaOH(6ml)。将混合物立即加热至80℃60分钟。在室温下依次加入氯仿(6ml)、(2-氟-2-氧代乙基)-1，1-二甲基乙基氨基甲酸酯(0.001mol)。将混合物搅拌过夜。分离出各层。冷却水相，酸化，然后用氯仿萃取两次。将后者的有机相合并，干燥，过滤，然后浓缩。样品用制备HPLC提纯获得0.040g 2-[1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-氨基]乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(化合物138)。
实施例B.21
向溶于乙醇(5ml)的化合物145(0.00097mol)中加入几滴21％NaOEt的乙醇溶液。混合物在室温下氩气氛中搅拌。30分钟后再加入2滴21％NaOEt的乙醇溶液。16小时后再加入2滴21％NaOEt的乙醇溶液。30分钟后，浓缩混合物，使其在水和DCM间分配。水层用另外的DCM洗涤。合并的有机相用水洗涤，干燥，然后浓缩获得0.193g(66％)[2S-[1(R*)，2R*]]-2，3-二氢-α-甲基-β-氧代-2-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-1-乙醇(化合物146)。
由化合物147开始类似地制备化合物148。
实施例B.22
向化合物58(0.0019mol)的乙腈(15ml)悬浮液中加入乙酸酐(0.074mol)。在室温下氩气氛中搅拌4小时。再加入1.0ml乙酸酐，将反应物搅拌过夜。再搅拌6小时后，反应完成。浓缩混合物，残余物在饱和NaHCO3和氯仿间分配。干燥有机层，然后浓缩。残余物用柱色谱法提纯。合并所需部分，用乙醚研磨后收集。获得0.37g 1-[[1-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-(3-甲氧基苯基)-4-哌啶基]甲基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(化合物149)。
实施例B.23
化合物149(0.0012mol)和THF(200ml)的溶液放入光化学反应器，用UV光照射14小时。然后将混合物在室温下氮气氛中静置2天。浓缩混合物。浓缩物用Biotage柱提纯，洗提时用1∶9THF∶DCM，获得0.077g 1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)-5-丙基-1H-咪唑-4-基]-乙酮(化合物150)。
实施例B.24
将溶于10ml THF的化合物13(0.00106mol)在室温下用为THF溶液的BH3.THF(19ml)处理。然后将溶液放入油浴，加热至60℃过夜。冷却至0℃后，将溶液小心地用15ml 3N HCl处理。然后将反应物加温至室温，搅拌4小时。将混合物再冷却至0℃，用12ml 3N NaOH碱化，再用固体Na2CO3完成碱化。分离出各层，水层再用氯仿洗涤。合并有机相，分出少量的水溶液，有机相用硫酸钠干燥。过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物经过制备液相色谱法处理获得0.33g[2S-[1(R*)，2R*]]-2-(4-乙基-1H-咪唑-2-基)-2，3-二氢-α-甲基-1H-吲哚-1-乙胺三氟乙酸盐(1∶1)(化合物127)。
实施例B.25
3-氨基-4-(4-羟基-苯基)-1-[3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1-H-异喹 啉-2-基]-丁-1-酮(化合物155)
Figure A20081010784000361
将TFA(4ml)冷却至约0℃，然后加入实施例A.15制备的产物(1.10g，1.85mmol)。反应混合物静置约0.5小时。然后在氮气流下除去过量的TFA获得褐色油状物。油状物通过制备HPLC提纯获得白色固体标题化合物。
实测MW(MH+)：439
实施例B.26
2-氨基-3-(4-羟基-苄基)-1-[3-(5-甲基-4-苯基-咪唑-2-基)-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基]-丙-1-酮(化合物153)
Figure A20081010784000371
向冷却至约0℃的TFA(4mL)溶液中加入实施例A.18制备的化合物(0.24g，0.4mmol)，将反应混合物搅拌约20分钟。然后将反应混合物从冰浴中移出，加温至室温。在氮气流下除去过量的TFA获得粗产物。产物用制备HPLC提纯获得白色固体标题化合物。
实测MW(MH+)：453
表F-1列出了根据上述实施例之一制备的化合物。表中用到的缩写：.C2HF3O2表示三氟乙酸盐，.2C2H2O4表示乙二酸盐，.C10H8O3S表示2-萘磺酸盐。所述表F-1列出了化合物的结构、制备出这些化合物的实施例编号、盐形式、立体化学标记以及熔点(如果检测了的话)。
表F-1
Figure A20081010784000381
Figure A20081010784000391
Figure A20081010784000411
Figure A20081010784000421
Figure A20081010784000431
Figure A20081010784000441
Figure A20081010784000451
Figure A20081010784000471
Figure A20081010784000481
Figure A20081010784000491
C.药理学实施例
C.1.对三肽酶II(TPP II)的抑制作用
采用C.Rose等介绍的方法(Nature，380，403-409(1996))检测对TPP II的抑制作用。
利用15μM AAF-AMC作为底物在含有1mM DTT和1mMEGTA的50mM磷酸钾缓冲液pH 7.5中检测TPP II活性。以1％的DMSO终浓度加入化合物。检测405nm的荧光。式(I)化合物的效力表示为IC50值，即达到50％抑制所需的浓度。
化合物6、10、13、15、19、22、24、28、30、44、47、48、54、55、57、61、62、66、68、70、73、76、82、84、88、90、92、95、101、104、108、111、114、116、120、122、124、126、129、131、135、142和144的IC50值等于或小于1.10-5M。
C.2大鼠脑δ阿片样物质受体结合测定
颈脱臼处死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出脑立即放入冰冷的Tris盐酸缓冲液中(50mM，pH 7.4)。从丘背侧开始经中脑桥连接通过腹侧进行冠状横切使前脑与其余部分分开。解剖分离后，用
Figure A20081010784000501
玻璃匀浆器将前脑在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至浓度为1g前脑组织/100mL Tris缓冲液，以39,000XG离心10分钟。离心的沉淀物用相同体积Tris缓冲液重悬浮，并用Polytron匀浆器匀浆若干次。将制得的微细颗粒制备物用于δ阿片样物质结合测定。用δ选择性肽配体[3H]DPDPE于25℃温育后，用Brandel细胞收集器通过Whatman GF/B滤片过滤试管内容物。试管和滤膜用4mL 10mM HEPES(pH 7.4)冲洗3次，使用Formula 989闪烁液(New England Nuclear，Boston，MA)以闪烁计数器测定滤膜圆片结合的放射性。
利用数据计算相对于对照结合的％抑制率(只计算单一浓度受试化合物时)或Ki值(测试一系列浓度时)。
如下计算％抑制率：
(1-[(受试化合物dpm-非特异性dpm)/(总dpm-非特异性dpm)])×100％
使用LIGAND(Munson，P.J.和Rodbard，D.，Anal.Biochem.107：220-239，1980)数据分析程序计算Ki值。
C.3大鼠脑μ阿片样物质受体结合测定
颈脱臼处死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出脑立即放入冰冷的Tris盐酸缓冲液中(50mM，pH 7.4)。从丘背侧开始经中脑桥连接通过腹侧进行冠状横切使前脑与其余部分分开。解剖分离后，用
Figure A20081010784000511
玻璃匀浆器将前脑在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至浓度为1g前脑组织/100mL Tris缓冲液，以39,000XG离心10分钟。离心的沉淀物用相同体积Tris缓冲液重悬浮，并用Polytron匀浆器匀浆若干次。将制得的微细颗粒制备物用于μ阿片样物质结合测定。用μ选择性肽配体[3H]DAMGO于25℃温育后，用Brandel细胞收集器通过Whatman GF/B滤片过滤试管内容物。试管和滤膜用4mL 10mM HEPES(pH 7.4)冲洗3次，使用Formula 989闪烁液(New England Nuclear，Boston，MA)以闪烁计数器测定滤膜圆片结合的放射性。
利用数据计算相对于对照结合的％抑制率(只计算单一浓度受试化合物时)或Ki值(测试一系列浓度时)。
如下计算％抑制率：
(1-[(受试化合物dpm-非特异性dpm)/(总dpm-非特异性dpm)])×100％
使用LIGAND(Munson，P.J.和Rodbard，D.，Anal.Biochem.107：220-239，1980)数据分析程序计算Ki值。

Claims (8)

1.一种式(I)化合物、其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐：
Figure A2008101078400002C1
其中
n为整数0；X为-(CR4R5)m-，其中m为整数2；或
n为整数1；X为-(CR4R5)m-，其中m为整数1；
R4和R5各自独立为氢或C1-4烷基；R1为任选被羟基取代的C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；氨基C1-6烷基羰基，其中C1-6烷基任选被C3-6环烷基取代；一和二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基羰基；芳基取代的氨基羰基；C1-6烷基羰氧基C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基羰基，其中氨基任选被C1-4烷基取代；通过羰基连接的氨基酸残基；氨基取代的C1-6烷基；或芳基羰基；
R2为选自以下的5元杂环，
其中m’为整数1-2；
R6为氢或C1-4烷基；
R7各自独立为卤素；氨基；羟基；三氟甲基；C1-6烷基；被羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基或者一或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基；苯基；氨基羰基；羟基羰基；C1-4烷氧基羰基；C1-4烷基羰基；或C1-4烷氧基羰基C1-4烷基氨基羰基；或者
R2为苯并咪唑或者被一个或两个各自独立选自以下的取代基取代的苯并咪唑：卤素、三氟甲基、C1-4烷基、羟基、羟基羰基或C1-4烷氧基羰基；
R3为下式的二价基团
Figure A2008101078400003C1
其可任选被1、2或3个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、苯基或被1个或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；
芳基为苯基或者被氨基、硝基或羟基羰基取代的苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R3为任选被卤素或甲氧基取代的式(b-1)的基团。
3.权利要求1的化合物，其中R3为任选被卤素或甲氧基取代的式(b-1)的基团，并且X为-CH2-。
4.权利要求1的化合物，其中R2为选自(a-2)、(a-4)、(a-6)和(a-7)的5元杂环。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1为C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基羰基或氨基酸。
6.一种药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物。
7.一种制备权利要求6的药用组合物的方法，其中将治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
8.一种制备式(I)化合物的方法，其中
a)使式(II)中间体与式(III)中间体在反应惰性溶剂中并任选存在适当碱存在下反应，由此获得如式(I)化合物定义的式(I-a)化合物，其中R1a为除氨基取代的C1-4烷基之外的所有R1取代基；或者
Figure A2008101078400004C1
b)使式(II)中间体和式(IV)中间体反应，由此获得式(I-a)化合物；
Figure A2008101078400004C2
其中上述反应流程的基团R1、R2、R3、X以及整数n同权利要求1定义；
c)或者，将式(I)化合物根据已知的转化反应互相转化；或者如果需要，将式(I)化合物转化成酸加成盐，或相反地，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化为游离碱形式；并且如果需要，制备其立体化学异构体形式。
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