JPH05339240A - テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体 - Google Patents
テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体Info
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- JPH05339240A JPH05339240A JP17011392A JP17011392A JPH05339240A JP H05339240 A JPH05339240 A JP H05339240A JP 17011392 A JP17011392 A JP 17011392A JP 17011392 A JP17011392 A JP 17011392A JP H05339240 A JPH05339240 A JP H05339240A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
【化１】
［式中，Ｒ1〜Ｒ7の各記号は下記の意味を有する。
Ｒ1 ：低級アルキル基，低級アルコキシ基，シクロアル
キル基，シクロアルキルオキシ基，フェニル基又はフェ
ノキシ基 Ｒ2 ：置換されていてもよいベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，ベンズヒドリルメチル基，フェニル基，シクロア
ルキル基又はシクロアルキルメチル基 Ｒ3〜Ｒ7： 同一又は異なって水素原子，低級アルキル
基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，アミ
ノ基，トリハロゲノメチル基，水酸基，低級アルキルカ
ルボニル基，低級アルキルカルボニルオキシ基又はシア
ノ基］で示されるテトラヒドロイソキノリンアミド誘導
体またはその立体異性体。 【効果】 タキキニン拮抗作用を有し，喘息，慢性気管
支炎等の治療に有用。
キル基，シクロアルキルオキシ基，フェニル基又はフェ
ノキシ基 Ｒ2 ：置換されていてもよいベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，ベンズヒドリルメチル基，フェニル基，シクロア
ルキル基又はシクロアルキルメチル基 Ｒ3〜Ｒ7： 同一又は異なって水素原子，低級アルキル
基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，アミ
ノ基，トリハロゲノメチル基，水酸基，低級アルキルカ
ルボニル基，低級アルキルカルボニルオキシ基又はシア
ノ基］で示されるテトラヒドロイソキノリンアミド誘導
体またはその立体異性体。 【効果】 タキキニン拮抗作用を有し，喘息，慢性気管
支炎等の治療に有用。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，タキキニン（ｔａｃｈ
ｙｋｉｎｉｎｓ）拮抗作用を有する新規なテトラヒドロ
イソキノリンアミド誘導体及びその立体異性体に関す
る。
ｙｋｉｎｉｎｓ）拮抗作用を有する新規なテトラヒドロ
イソキノリンアミド誘導体及びその立体異性体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】タキキニンは，１０個程度のアミノ酸か
らなる一群の神経ペプチドである。タキキニンの生理活
性作用は，平滑筋収縮，血圧降下，血管透過性亢進など
多岐にわたっており，その放出により気管支の収縮や気
道の炎症などの気道病変，肥満細胞からのヒスタミンの
遊離などを惹起することが知られている。
らなる一群の神経ペプチドである。タキキニンの生理活
性作用は，平滑筋収縮，血圧降下，血管透過性亢進など
多岐にわたっており，その放出により気管支の収縮や気
道の炎症などの気道病変，肥満細胞からのヒスタミンの
遊離などを惹起することが知られている。
【０００３】タキキニン拮抗薬としていくつかの化合物
が報告されているが，そのほとんどがペプチドであり，
それらはタキキニン受容体（レセプター）に作用するこ
とにより拮抗作用を発現するものである。従来，ほ乳類
に存在するタキキニン受容体として，サブスタンスＰ，
ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが知られてい
る。
が報告されているが，そのほとんどがペプチドであり，
それらはタキキニン受容体（レセプター）に作用するこ
とにより拮抗作用を発現するものである。従来，ほ乳類
に存在するタキキニン受容体として，サブスタンスＰ，
ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが知られてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は，タキ
キニン拮抗作用，特にサブスタンスＰ拮抗作用，ニュー
ロキニンＡ拮抗作用，ニューロキニンＢ拮抗作用などの
薬理活性を有する新規かつ有用なテトラヒドロイソキノ
リンアミド誘導体並びにその立体異性体を提供すること
である。
キニン拮抗作用，特にサブスタンスＰ拮抗作用，ニュー
ロキニンＡ拮抗作用，ニューロキニンＢ拮抗作用などの
薬理活性を有する新規かつ有用なテトラヒドロイソキノ
リンアミド誘導体並びにその立体異性体を提供すること
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，一
般式（Ｉ）
般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中，Ｒ1 〜Ｒ7 の各記号は下記の意味
を有する。 Ｒ1 ：低級アルキル基，低級アルコキシ基，シクロアル
キル基，シクロアルキルオキシ基，フェニル基又はフェ
ノキシ基 Ｒ2 ：置換されていてもよいベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，ベンズヒドリルメチル基，フェニル基，シクロア
ルキル基又はシクロアルキルメチル基 Ｒ3 〜Ｒ7 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，ア
ミノ基，トリハロゲノメチル基，水酸基，低級アルキル
カルボニル基，低級アルキルカルボニルオキシ基又はシ
アノ基］で示されるテトラヒドロイソキノリンアミド誘
導体又はその立体異性体に関する。以下，上記一般式
（Ｉ）についてさらに詳細に説明する。
を有する。 Ｒ1 ：低級アルキル基，低級アルコキシ基，シクロアル
キル基，シクロアルキルオキシ基，フェニル基又はフェ
ノキシ基 Ｒ2 ：置換されていてもよいベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，ベンズヒドリルメチル基，フェニル基，シクロア
ルキル基又はシクロアルキルメチル基 Ｒ3 〜Ｒ7 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，ア
ミノ基，トリハロゲノメチル基，水酸基，低級アルキル
カルボニル基，低級アルキルカルボニルオキシ基又はシ
アノ基］で示されるテトラヒドロイソキノリンアミド誘
導体又はその立体異性体に関する。以下，上記一般式
（Ｉ）についてさらに詳細に説明する。
【０００８】なお，本明細書の一般式の定義において
「低級」なる用語は，特に断らない限り，炭素数が１乃
至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，
「低級アルキル基」，「低級アルキルカルボニル基」，
「低級アルキルカルボニルオキシ基」の「低級アルキル
基」としては，具体的には例えばメチル基，エチル基，
プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル
基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペン
チル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシ
ル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，
３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，
１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル
基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチ
ル基，３，３−ジメチルブチル基，，１−エチルブチル
基，２−エチルブチル基，１，２，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。
「低級」なる用語は，特に断らない限り，炭素数が１乃
至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って，
「低級アルキル基」，「低級アルキルカルボニル基」，
「低級アルキルカルボニルオキシ基」の「低級アルキル
基」としては，具体的には例えばメチル基，エチル基，
プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル
基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペン
チル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシ
ル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，
３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，
１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル
基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチ
ル基，３，３−ジメチルブチル基，，１−エチルブチル
基，２−エチルブチル基，１，２，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。
【０００９】また，「低級アルコキシ基」としては，メ
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】「シクロアルキル基」，「シクロアルキル
メチル基」，「シクロアルキルオキシ基」の「シクロア
ルキル基」としては，炭素数が３〜８個のものが好適で
あり，具体的にはシクロプロピル基，シクロブチル基，
シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル
基，シクロオクチル基等である。また，「ハロゲン原
子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子等が好
適であり，「トリハロゲノメチル基」はメチル基の３個
の水素原子が，上記「ハロゲン原子」のいずれかで置換
された基を意味する。
メチル基」，「シクロアルキルオキシ基」の「シクロア
ルキル基」としては，炭素数が３〜８個のものが好適で
あり，具体的にはシクロプロピル基，シクロブチル基，
シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル
基，シクロオクチル基等である。また，「ハロゲン原
子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子等が好
適であり，「トリハロゲノメチル基」はメチル基の３個
の水素原子が，上記「ハロゲン原子」のいずれかで置換
された基を意味する。
【００１１】一般式（Ｉ）の化合物は，不斉炭素原子に
基づく光学異性体が存在する。また，本化合物の中には
シクロヘキサン環に基づくシス−，トランス−幾何異性
体が存在することがある。従って，本発明はこれらの立
体異性体の分離されたものおよび混合物を包含する。更
に本発明には，一般式（Ｉ）の化合物の水和物，各種溶
媒和物及び結晶多形のもの等が含まれる。 （製造法）一般式（Ｉ）で示される化合物は，つぎの反
応式で示される方法によって製造することができる。
基づく光学異性体が存在する。また，本化合物の中には
シクロヘキサン環に基づくシス−，トランス−幾何異性
体が存在することがある。従って，本発明はこれらの立
体異性体の分離されたものおよび混合物を包含する。更
に本発明には，一般式（Ｉ）の化合物の水和物，各種溶
媒和物及び結晶多形のもの等が含まれる。 （製造法）一般式（Ｉ）で示される化合物は，つぎの反
応式で示される方法によって製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】（上記式中，Ｒ1 〜Ｒ7 の各記号は前記の
意味を有する。）本発明化合物である一般式（Ｉ）で示
されるアミド化合物は，一般式（Ｉａ）で示される１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその
塩と，一般式(II)で示されるカルボン酸又はその反応性
誘導体とを，常法によってアミド化することによって製
造することができる。
意味を有する。）本発明化合物である一般式（Ｉ）で示
されるアミド化合物は，一般式（Ｉａ）で示される１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体又はその
塩と，一般式(II)で示されるカルボン酸又はその反応性
誘導体とを，常法によってアミド化することによって製
造することができる。
【００１４】化合物(II)の反応性誘導体としては酸クロ
ライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールや１−ヒドロキシスク
シンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アル
キル炭酸，ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物
等が挙げられる。化合物(II)を遊離のカルボン酸又は活
性エステルで反応させるときは，ジシクロヘキシルカル
ボジイミド，１，１′−カルボニルジイミダゾール，ジ
フェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホス
ホリルシアニド等の縮合剤の存在下に実施してもよい。
ライド，酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールや１−ヒドロキシスク
シンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アル
キル炭酸，ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物
等が挙げられる。化合物(II)を遊離のカルボン酸又は活
性エステルで反応させるときは，ジシクロヘキシルカル
ボジイミド，１，１′−カルボニルジイミダゾール，ジ
フェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホス
ホリルシアニド等の縮合剤の存在下に実施してもよい。
【００１５】反応条件は原料化合物，殊に化合物(II)の
反応性誘導体の種類によって若干異なるが，ピリジン，
テトラヒドロフラン，ジオキサン，エーテル，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエン，キシレ
ン，メチレンクロライド，ジクロルエタン，クロロホル
ム，酢酸エチル，アセトニトリル等反応に不活性な有機
溶媒中，原料化合物（Ｉａ），(II)を等モル乃至原料化
合物(II)を過剰モルを用いて反応させるのが有利であ
る。反応性誘導体の種類によって，あるいは原料化合物
（Ｉａ）の塩を用いる場合など，反応に際し，トリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，ル
チジン，ジメチルアニリン，Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナ
トリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機
塩基などの塩基の存在下に実施するのが有利な場合があ
る。なお，ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。反応
温度は反応性誘導体の種類によって異なり，適宜設定さ
れる。なお，原料化合物（Ｉａ）は，下記に示す方法に
より製造することができる。
反応性誘導体の種類によって若干異なるが，ピリジン，
テトラヒドロフラン，ジオキサン，エーテル，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，ベンゼン，トルエン，キシレ
ン，メチレンクロライド，ジクロルエタン，クロロホル
ム，酢酸エチル，アセトニトリル等反応に不活性な有機
溶媒中，原料化合物（Ｉａ），(II)を等モル乃至原料化
合物(II)を過剰モルを用いて反応させるのが有利であ
る。反応性誘導体の種類によって，あるいは原料化合物
（Ｉａ）の塩を用いる場合など，反応に際し，トリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，ピリジン，ピコリン，ル
チジン，ジメチルアニリン，Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基，炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナ
トリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機
塩基などの塩基の存在下に実施するのが有利な場合があ
る。なお，ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。反応
温度は反応性誘導体の種類によって異なり，適宜設定さ
れる。なお，原料化合物（Ｉａ）は，下記に示す方法に
より製造することができる。
【００１６】
【化４】
【００１７】まず，β−フェネチルアミン誘導体又はそ
の塩(III) と安息香酸又はその反応性誘導体(IV)とを，
前記アミド化の常法と同様にして反応させ，安息香酸ア
ミド誘導体（Ｖ）を製造する。次いで Bischler-Napier
alski の３，４−ジヒドロイソキノリン合成の常法とし
て知られる方法により，３，４−ジヒドロイソキノリン
誘導体（Ｉｂ）を製造するが，本反応においては，化合
物（Ｖ）をキシレン，ベンゼン，トルエン等の反応に不
活性な溶媒中，五酸化リンや塩化亜鉛の如き脱水剤で処
理して化合物（Ｉｂ）を合成することができる。反応は
常温でも進行するが，加熱下で行うことが好ましい。こ
の様にして得られた，３，４−ジヒドロイソキノリン誘
導体（Ｉｂ）を還元することにより，本発明化合物の原
料化合物である，１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン誘導体（Ｉａ）を得ることができる。
の塩(III) と安息香酸又はその反応性誘導体(IV)とを，
前記アミド化の常法と同様にして反応させ，安息香酸ア
ミド誘導体（Ｖ）を製造する。次いで Bischler-Napier
alski の３，４−ジヒドロイソキノリン合成の常法とし
て知られる方法により，３，４−ジヒドロイソキノリン
誘導体（Ｉｂ）を製造するが，本反応においては，化合
物（Ｖ）をキシレン，ベンゼン，トルエン等の反応に不
活性な溶媒中，五酸化リンや塩化亜鉛の如き脱水剤で処
理して化合物（Ｉｂ）を合成することができる。反応は
常温でも進行するが，加熱下で行うことが好ましい。こ
の様にして得られた，３，４−ジヒドロイソキノリン誘
導体（Ｉｂ）を還元することにより，本発明化合物の原
料化合物である，１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン誘導体（Ｉａ）を得ることができる。
【００１８】還元処理は，水素化ホウ素ナトリウム等の
金属水素化物や金属水素化錯体などの還元剤による還元
を用いることができ，反応は，常法により，無溶媒また
は必要に応じエタノール，メタノール，エーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジグリム，ベンゼン，ヘ
キサメチルホスホリックトリアミドなどの反応に不活性
な溶媒中で行われる。反応混合物から，生成物を単離，
精製するには，常法による溶媒抽出，濃縮，再結晶，ク
ロマトグラフィー等が適宜用いられる。
金属水素化物や金属水素化錯体などの還元剤による還元
を用いることができ，反応は，常法により，無溶媒また
は必要に応じエタノール，メタノール，エーテル，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，ジグリム，ベンゼン，ヘ
キサメチルホスホリックトリアミドなどの反応に不活性
な溶媒中で行われる。反応混合物から，生成物を単離，
精製するには，常法による溶媒抽出，濃縮，再結晶，ク
ロマトグラフィー等が適宜用いられる。
【００１９】
【発明の効果】上記一般式（Ｉ）で示される化合物は，
タキキニン拮抗作用，特にサブスタンスＰ拮抗作用，ニ
ューロキニンＡ拮抗作用，ニューロキニンＢ拮抗作用な
どの薬理活性を有しているため，タキキニン介在性疾
患，例えば，喘息，鼻炎，咳，慢性気管支炎などの呼吸
器疾患；結膜炎，春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚
炎，アトピー性皮膚炎，じんま疹，その他の湿疹様皮膚
炎などの皮膚疾患；慢性関節リウマチなどの炎症性疾
患；糖尿病の神経症，リウマチ性疼痛，片頭痛，頭痛，
歯痛，癌性疼痛，上気道炎等の疼痛など各種疾患に伴う
疼痛などの治療または予防に有用である。
タキキニン拮抗作用，特にサブスタンスＰ拮抗作用，ニ
ューロキニンＡ拮抗作用，ニューロキニンＢ拮抗作用な
どの薬理活性を有しているため，タキキニン介在性疾
患，例えば，喘息，鼻炎，咳，慢性気管支炎などの呼吸
器疾患；結膜炎，春季カタルなどの眼疾患；接触性皮膚
炎，アトピー性皮膚炎，じんま疹，その他の湿疹様皮膚
炎などの皮膚疾患；慢性関節リウマチなどの炎症性疾
患；糖尿病の神経症，リウマチ性疼痛，片頭痛，頭痛，
歯痛，癌性疼痛，上気道炎等の疼痛など各種疾患に伴う
疼痛などの治療または予防に有用である。
【００２０】（薬理作用）一般式（Ｉ）の化合物が優れ
たタキキニン拮抗作用を示すことは，下記の試験方法に
より確認された。 試験方法：サブスタンスＰ受容体拮抗作用
たタキキニン拮抗作用を示すことは，下記の試験方法に
より確認された。 試験方法：サブスタンスＰ受容体拮抗作用
【００２１】ハートレー系雄性モルモット（５５０−８
５０ｇ）を頭部打撲及び脱血により致死させ，回腸を摘
出した。長さ約２ｃｍの標本を作製し，９５％Ｏ２ ＋
５％ＣＯ２ の混合ガスを通気させた３７℃のＴｙｒｏ
ｄｅ液を含む内容積１０ｍｌのＭａｇｎｕｓ槽内に静止
張力１．０ｇで懸垂した。なお，内因性のアセチルコリ
ン，ヒスタミン，プロスタグランディンの関与を除くた
め，アトロピン（５×１０−６Ｍ），メピラミン（５×
１０−６Ｍ），インドメタシン（５×１０−６Ｍ）を含
むＴｙｒｏｄｅ液を用いた。張力が安定した約９０分後
から，サブスタンスＰ（１０−８Ｍ）１５分間隔で繰り
返し作用させた。サブスタンスＰによる収縮高が一定し
た後，種々濃度の薬物を加え１０分間インキュベ−ト
し，再度サブスタンスＰを作用させた。薬物を加える直
前２回の収縮高をコントロールとし，薬物による抑制率
を求めた。薬物の抑制作用曲線から５０％抑制率（ＩＣ
５０）をプロビット法により求めた。
５０ｇ）を頭部打撲及び脱血により致死させ，回腸を摘
出した。長さ約２ｃｍの標本を作製し，９５％Ｏ２ ＋
５％ＣＯ２ の混合ガスを通気させた３７℃のＴｙｒｏ
ｄｅ液を含む内容積１０ｍｌのＭａｇｎｕｓ槽内に静止
張力１．０ｇで懸垂した。なお，内因性のアセチルコリ
ン，ヒスタミン，プロスタグランディンの関与を除くた
め，アトロピン（５×１０−６Ｍ），メピラミン（５×
１０−６Ｍ），インドメタシン（５×１０−６Ｍ）を含
むＴｙｒｏｄｅ液を用いた。張力が安定した約９０分後
から，サブスタンスＰ（１０−８Ｍ）１５分間隔で繰り
返し作用させた。サブスタンスＰによる収縮高が一定し
た後，種々濃度の薬物を加え１０分間インキュベ−ト
し，再度サブスタンスＰを作用させた。薬物を加える直
前２回の収縮高をコントロールとし，薬物による抑制率
を求めた。薬物の抑制作用曲線から５０％抑制率（ＩＣ
５０）をプロビット法により求めた。
【００２２】治療のためにこの発明の化合物（Ｉ）は，
通常使用される有機もしくは無機固体状もしくは液状賦
形剤のような製薬学的に許容される担体と混合した医薬
製剤の形で使用される。医薬製剤はカプセル剤，錠剤，
丸剤，顆粒剤，散剤，細粒剤，経口用液剤，懸濁液，乳
剤，注射剤，坐剤，吸入剤，点眼剤，眼軟膏，経皮用液
剤，軟膏剤，経皮用貼付剤，経粘膜液剤，経粘膜貼付剤
などの経口，非経口の製剤として調製される。所望に応
じて上記製剤中に助剤，安定剤，湿潤剤または乳化剤，
緩衝液およびその他の通常使用される添加剤が含まれて
いてもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別等を
考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
通常使用される有機もしくは無機固体状もしくは液状賦
形剤のような製薬学的に許容される担体と混合した医薬
製剤の形で使用される。医薬製剤はカプセル剤，錠剤，
丸剤，顆粒剤，散剤，細粒剤，経口用液剤，懸濁液，乳
剤，注射剤，坐剤，吸入剤，点眼剤，眼軟膏，経皮用液
剤，軟膏剤，経皮用貼付剤，経粘膜液剤，経粘膜貼付剤
などの経口，非経口の製剤として調製される。所望に応
じて上記製剤中に助剤，安定剤，湿潤剤または乳化剤，
緩衝液およびその他の通常使用される添加剤が含まれて
いてもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別等を
考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００２３】例えば，経口投与のための固体組成物とし
ては，錠剤，散剤，顆粒剤等が含まれる。このような固
体組成物においては，１種類またはそれ以上の活性物質
が，不活性な希釈剤，例えば乳糖，マニトール，ブドウ
糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロー
ス，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従
って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化
剤，グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい
し，また２以上の層の被覆を施してもよい。さらにゼラ
チンのような吸収されうる物質のカプセルとしてもよ
い。
ては，錠剤，散剤，顆粒剤等が含まれる。このような固
体組成物においては，１種類またはそれ以上の活性物質
が，不活性な希釈剤，例えば乳糖，マニトール，ブドウ
糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロー
ス，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従
って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化
剤，グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい
し，また２以上の層の被覆を施してもよい。さらにゼラ
チンのような吸収されうる物質のカプセルとしてもよ
い。
【００２４】経口投与のための液体組成物は，薬剤的に
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては，一つまたは
それ以上の活性物質を含み，それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。
許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリ
キシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈
剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘
味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては，一つまたは
それ以上の活性物質を含み，それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。
【００２５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては，無菌の水性または非水性の溶液剤，懸濁剤とし
ては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。
非溶性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶
液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，
ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，
エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０
等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤
剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトー
ス），溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し，使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。
しては，無菌の水性または非水性の溶液剤，懸濁剤とし
ては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。
非溶性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。水性の溶
液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，
ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，
エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０
等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤
剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトー
ス），溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギ
ン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合ま
たは照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し，使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。
【００２６】
【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明を詳細に説明
する。なお，実施例の原料化合物には新規な化合物も含
まれており，その入手方法を参考例に示す。
する。なお，実施例の原料化合物には新規な化合物も含
まれており，その入手方法を参考例に示す。
【００２７】参考例１ ３−メトキシフェネチルアミン１．５ｇ，トリエチルア
ミン１．１ｇ，メチレンクロライド１０ｍｌの混液に，
−３０℃以下で，安息香酸クロライド１．４ｇとメチレ
ンクロライド５ｍｌの溶液を加え，室温で２時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル２００ｍｌを加え，希塩酸，
水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水で洗った後，無
水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濃縮して Ｎ−２−
（３−メトキシフェニル）エチル安息香酸アミド２．８
６ｇを得た。このものをキシレン３０ｍｌに溶解し，次
いで，大過剰の五酸化燐を加え，１３０℃で３時間撹拌
した，溶媒を傾斜して除き，残渣をトルエンで洗った後
適当量の氷を加えた後，酢酸エチル１００ｍｌを加え，
氷冷下粒状の水酸化ナトリウムを大過剰加え液性をアル
カリとした。有機層を取り水洗し，無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し，減圧濃縮して ６−メトキシ−１−フェニ
ル−３，４−ジヒドロイソキノリン１ｇを得た。このも
のをエタノール１０ｍｌに溶解し，水素化ホウ素ナトリ
ウム１ｇを加え，室温で一夜撹拌した。反応液より溶媒
を減圧下に除き，酢酸エチル１００ｍｌを加え，水洗
し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濃縮し，得ら
れた残留物を ２−プロパノールより再結晶して６−メ
トキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン０．５２ｇを得た。
ミン１．１ｇ，メチレンクロライド１０ｍｌの混液に，
−３０℃以下で，安息香酸クロライド１．４ｇとメチレ
ンクロライド５ｍｌの溶液を加え，室温で２時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチル２００ｍｌを加え，希塩酸，
水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水で洗った後，無
水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濃縮して Ｎ−２−
（３−メトキシフェニル）エチル安息香酸アミド２．８
６ｇを得た。このものをキシレン３０ｍｌに溶解し，次
いで，大過剰の五酸化燐を加え，１３０℃で３時間撹拌
した，溶媒を傾斜して除き，残渣をトルエンで洗った後
適当量の氷を加えた後，酢酸エチル１００ｍｌを加え，
氷冷下粒状の水酸化ナトリウムを大過剰加え液性をアル
カリとした。有機層を取り水洗し，無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し，減圧濃縮して ６−メトキシ−１−フェニ
ル−３，４−ジヒドロイソキノリン１ｇを得た。このも
のをエタノール１０ｍｌに溶解し，水素化ホウ素ナトリ
ウム１ｇを加え，室温で一夜撹拌した。反応液より溶媒
を減圧下に除き，酢酸エチル１００ｍｌを加え，水洗
し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濃縮し，得ら
れた残留物を ２−プロパノールより再結晶して６−メ
トキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン０．５２ｇを得た。
【００２８】理化学的性状 融点 ８４〜８５℃ 同様にして以下の参考例２〜５の化合物を得た。
【００２９】参考例２ １−（４−メトキシ）フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン
ラヒドロイソキノリン
【００３０】理化学的性状 融点 ８２〜８３℃
【００３１】参考例３ １−（３，４−ジメトキシ）フェニル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン
−テトラヒドロイソキノリン
【００３２】理化学的性状 融点 １０７℃
【００３３】参考例４ １−（４，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン
テトラヒドロイソキノリン
【００３４】理化学的性状 融点 １０９℃ マススペクトル：ｍ／ｚ ２７８，２８０，２８２（Ｍ
+ ） 核磁気共鳴スペクトル：（ＣＤＣｌ3 ） δ：２．６０〜３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０〜３．
４０（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９５〜７．５５
（６Ｈ，ｍ）
+ ） 核磁気共鳴スペクトル：（ＣＤＣｌ3 ） δ：２．６０〜３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０〜３．
４０（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９５〜７．５５
（６Ｈ，ｍ）
【００３５】参考例５ １−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン
テトラヒドロイソキノリン
【００３６】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ２７８，２８０，２８２（Ｍ
+ ） 核磁気共鳴スペクトル：（ＣＤＣｌ3 ） δ：２．７０〜３．００（２Ｈ，ｍ），３．００〜３．
３０（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５〜７．４０
（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
+ ） 核磁気共鳴スペクトル：（ＣＤＣｌ3 ） δ：２．７０〜３．００（２Ｈ，ｍ），３．００〜３．
３０（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８５〜７．４０
（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００３７】実施例１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン３
００ｍｇ， ６，７−ジメトキシ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２７０ｍｇ，酢
酸エチル１５ｍｌの混液に，氷冷下，１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１５０ｍｇ，ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド２３０ｍｇを加え，室温で一夜撹拌した。反応
液に酢酸エチル１００ｍｌを加え，不溶物を濾過して除
き，濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水で洗い，
無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，トルエ
ン−酢酸エチル＝９：１の混液で溶出して，２−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−
６，７−ジメトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン２８０ｍｇを得た。
００ｍｇ， ６，７−ジメトキシ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２７０ｍｇ，酢
酸エチル１５ｍｌの混液に，氷冷下，１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１５０ｍｇ，ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド２３０ｍｇを加え，室温で一夜撹拌した。反応
液に酢酸エチル１００ｍｌを加え，不溶物を濾過して除
き，濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水で洗い，
無水硫酸マグネシウムで乾燥し，減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，トルエ
ン−酢酸エチル＝９：１の混液で溶出して，２−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル）−
６，７−ジメトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン２８０ｍｇを得た。
【００３８】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ５１７［（Ｍ＋１）+ ］ 同様にして，以下の実施例２〜１０の化合物を得た。
【００３９】実施例２ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン
ニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン
【００４０】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ+ ）
【００４１】実施例３ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）−６，７，−ジメトキシ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ニル）−６，７，−ジメトキシ−１−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【００４２】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ５１７［（Ｍ＋１）+ ］
【００４３】実施例４ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン
ニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン
【００４４】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ４８６（Ｍ+ ）
【００４５】実施例５ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン
ニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン
【００４６】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ４８６（Ｍ+ ）
【００４７】実施例６ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ニル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【００４８】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ５１６（Ｍ+ ）
【００４９】実施例７ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン
ニル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン
【００５０】理化学的性状 元素分析値（Ｃ29Ｈ30Ｎ2 Ｏ3 Ｃｌ2 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６６．２９ ５．７５ ５．３３ １３．４９ 実験値 ６６．０８ ５．６７ ５．３０ １３．５６ マススペクトル：ｍ／ｚ ５２４，５２６，５２８（Ｍ
+ ）
+ ）
【００５１】実施例８ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン
ニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン
【００５２】理化学的性状 元素分析値（Ｃ29Ｈ30Ｎ2 Ｏ3 Ｃｌ2 として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６６．２９ ５．７５ ５．３３ １３．４９ 実験値 ６６．０８ ５．７８ ５．２９ １３．２２ マススペクトル：ｍ／ｚ ５２４，５２６，５２８（Ｍ
+ ）
+ ）
【００５３】実施例９ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシル）−
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン
【００５４】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ４７３［（Ｍ＋１）+ ］
【００５５】実施例１０ ２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン
チロシル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン
【００５６】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ４８７［（Ｍ＋１）+ ］
【００５７】以下，表１〜５に，上記参考例及び実施例
により得られた化合物の化学構造式を掲記する。
により得られた化合物の化学構造式を掲記する。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中，Ｒ1 〜Ｒ7 の各記号は下記の意味を有する。 Ｒ1 ：低級アルキル基，低級アルコキシ基，シクロアル
キル基，シクロアルキルオキシ基，フェニル基又はフェ
ノキシ基 Ｒ2 ：置換されていてもよいベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，ベンズヒドリルメチル基，フェニル基，シクロア
ルキル基又はシクロアルキルメチル基 Ｒ3 〜Ｒ7 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基，ア
ミノ基，トリハロゲノメチル基，水酸基，低級アルキル
カルボニル基，低級アルキルカルボニルオキシ基又はシ
アノ基］で示されるテトラヒドロイソキノリンアミド誘
導体又はその立体異性体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17011392A JPH05339240A (ja) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17011392A JPH05339240A (ja) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339240A true JPH05339240A (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=15898884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17011392A Pending JPH05339240A (ja) | 1992-06-04 | 1992-06-04 | テトラヒドロイソキノリンアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05339240A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0634402A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isochinolinone derivatives, their production and use |
| JPH07304649A (ja) * | 1994-05-05 | 1995-11-21 | L'oreal Sa | 化粧品組成物においてサブスタンスｐアンタゴニストを使用する使用方法およびその組成物 |
| FR2728265A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p dans une composition pharmaceutique |
| FR2728169A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| JPH08208508A (ja) * | 1994-12-19 | 1996-08-13 | L'oreal Sa | 皮膚の赤みの治療におけるサブスタンスｐアンタゴニストの使用 |
| JPH09110658A (ja) * | 1995-09-19 | 1997-04-28 | L'oreal Sa | サブスタンスｐアンタゴニストを含有するケラチン繊維染色用組成物 |
| WO2003092688A3 (en) * | 2002-04-29 | 2004-08-19 | Henry J Breslin | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
| EP1489071A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-22 | 4Sc Ag | N-substituted, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline as potassium channels modulators |
| US7125891B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-10-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2012268813B2 (en) * | 2002-04-29 | 2015-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
-
1992
- 1992-06-04 JP JP17011392A patent/JPH05339240A/ja active Pending
Cited By (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0634402A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isochinolinone derivatives, their production and use |
| JPH07304649A (ja) * | 1994-05-05 | 1995-11-21 | L'oreal Sa | 化粧品組成物においてサブスタンスｐアンタゴニストを使用する使用方法およびその組成物 |
| JPH08208506A (ja) * | 1994-12-19 | 1996-08-13 | L'oreal Sa | 製薬用組成物へのサブスタンスｐアンタゴニストの使用 |
| FR2728169A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| EP0717998A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1996-06-26 | L'oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance P pour le traitement des prurits, des algies oculaires et/ou palpébrales et des dysesthésies oculaires ou palpébrales |
| EP0717997A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1996-06-26 | L'oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition pharmaceutique |
| JPH08208508A (ja) * | 1994-12-19 | 1996-08-13 | L'oreal Sa | 皮膚の赤みの治療におけるサブスタンスｐアンタゴニストの使用 |
| US5730998A (en) * | 1994-12-19 | 1998-03-24 | Societe L'oreal S.A. | Use of a substance P antagonist for the treatment of pruritus, ocular and/or palpebral pain and ocular or palpebral dysaesthesia |
| FR2728265A1 (fr) * | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p dans une composition pharmaceutique |
| JPH09110658A (ja) * | 1995-09-19 | 1997-04-28 | L'oreal Sa | サブスタンスｐアンタゴニストを含有するケラチン繊維染色用組成物 |
| US7125891B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-10-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| US8247432B2 (en) | 2000-10-30 | 2012-08-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| US7947713B2 (en) | 2000-10-30 | 2011-05-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2275105A1 (en) * | 2002-04-29 | 2011-01-19 | Janssen Pharmaceutica NV | Heterocyclic derivatives as opioid receptor modulators |
| US7041681B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds as opioid receptor modulators |
| JP2005530749A (ja) * | 2002-04-29 | 2005-10-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | オピオイド受容体モジュレーターとしての新規化合物 |
| US7202381B2 (en) | 2002-04-29 | 2007-04-10 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Compounds as opioid receptor modulators |
| US7659402B2 (en) | 2002-04-29 | 2010-02-09 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Piperidines as opioid receptor modulators |
| AU2009233679B2 (en) * | 2002-04-29 | 2011-05-26 | Janssen Pharmaceutica N.V | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
| WO2003092688A3 (en) * | 2002-04-29 | 2004-08-19 | Henry J Breslin | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
| AU2011202364B2 (en) * | 2002-04-29 | 2012-09-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
| HRP20041014B1 (hr) * | 2002-04-29 | 2013-10-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novi spojevi kao modulatori opioidnog receptora |
| AU2012268813B2 (en) * | 2002-04-29 | 2015-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives as opioid modulators |
| WO2004113302A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-29 | 4Sc Ag | N-substituted 6,8-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1h-isoquinoline as potassium channels modulators |
| EP1489071A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-22 | 4Sc Ag | N-substituted, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline as potassium channels modulators |
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