JP2002505685A

JP2002505685A - α１ａアドレナリン受容体拮抗薬

Info

Publication number: JP2002505685A
Application number: JP50478399A
Authority: JP
Inventors: パタン，マイケル・エイ; ボツク，マーク・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2002-02-19
Also published as: EP1003512A1; WO1998057642A1; AU7976698A; CA2294344A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある種の新規化合物および該化合物の誘導体；それらの合成；ならびにそれらのα１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての使用に関する。該化合物の一つの利用分野は、良性前立腺過形成の治療におけるものである。該化合物は、同時に低血圧を引き起こすことなく、α１ａ受容体サブタイプ豊富な平滑筋組織を弛緩させる能力において選択的である。そのような組織の一つは、尿道の内壁層周囲に認められる。従って、本発明の化合物の一つの用途は、尿の流れの障害を緩和することで、良性前立腺過形成を患う男性に対して急性の症状緩和をもたらすことにある。本発明の化合物の別の用途は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物と併用することで、良性前立腺過形成の影響を急性および慢性の両方で緩和することによって得られるものである。

Description

【発明の詳細な説明】 α１ａアドレナリン受容体拮抗薬発明の属する技術分野本発明は、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての新規化合物および該化合物の誘導体、それらの合成およびそれらの使用に関する。詳細には、本発明の化合物は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景ヒトアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体という２種類の広い種類に分類される統合膜たんぱく質である。いずれの種類も、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合に対する末梢交感神経系の作用に介在する。ノルエピネフリンは、アドレナリン作働性神経末端によって産生され、エピネフリンは副腎髄質によって産生される。これら化合物に対するアドレナリン受容体の結合親和性が、上記の分類の一つの根拠となっている。すなわち、α受容体はエピネフリンよりノルエピネフリンと強力に結合し、合成化合物イソプロテレノールよりかなり強力に結合する。これらホルモンの結合親和性は、β受容体については逆となる。多くの組織で、α受容体活性化によって誘発される平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体結合誘発の応答とは逆である。後に、α受容体とβ受容体の間の機能的区別は、各種動物および組織源からのそれら受容体の薬理的特性決定によって、さらに強調され、詳細に把握されるようになった。その結果、αおよびβアドレナリン受容体はさらに、α１、α２、 β１およびβ２のサブタイプに細分された。α１受容体とα２受容体の間の機能的相違は明らかになっており、これら２種類のサブタイプ間で選択的結合を示す化合物が開発されている。 αアドレナリン受容体についての背景に関しては、ルフォロの著作に記載があり（Robert R.Ruffolo，Jr..，α-Adrenoreceptors:Molecular Biology，Bioche mistry and Pharmacology ，（Progress in Basic and Clinical Pharmacology s eries，Karger，1991）、その著作では、α１／α２下位分類の根拠、分子生物学、信号伝達（Ｇ蛋白相互作用とそれの重要な部位の位置ならびにαアドレナリン受容体の３’末端から離れたリガンドの結合活性）、作働薬の構造−活性相関、受容体の機能ならびにαアドレナリン受容体親和性を示す化合物についての治療上の応用分野について記載されている。動物組織からのα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現により、α１受容体はα１ｄ（以前はα１ａまたは１ａ／１ｄと称されていたもの）、α１ｂおよびα１ａ（以前はα１ｃと称されていたもの）のサブタイプにさらに細分されるようになった。各α１受容体サブタイプは、それ自体の薬理的・組織的特異性を示す。「α１ａ」という呼称は、以前の命名法（1995 Receptor an d Ion Channel Nomenclature Supplement;Watson and Girdlestone，1995）で記載のような旧呼称「α１ｃ」クローニングサブタイプについて、ＩＵＰＨＡＲ命名委員会が最近承認した名称である。このサブタイプを指すのに、本願では一貫して、α１ａという呼称を用いる。同時に、以前α１ａと称されていた受容体は α１ｄを名称を変えた。本願では一貫して、新しい命名法を用いる。本明細書では、これらのα１受容体サブタイプを発現する安定な細胞系について言及する。しかしながら、これら細胞系は、古い命名法でＡＴＣＣ（the American Type Cu lture Collection）に寄託されている。α１アドレナリン受容体サブタイプの分類についての総説が、マイケルらの著作にある（Martin C.Michel，et al.， Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．（1995）352:1-10）。 αアドレナリン受容体サブタイプにおける相違は、病態生理学的状態に関連するものである。良性前立腺肥大症またはＢＰＨとも称される良性前立腺過形成は、代表的には５０歳を超えた男性が患い、加齢に伴って重くなる病気である。その状態の症状には、排尿困難の亢進、性的機能障害などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの症状は、前立腺の肥大または過形成によって誘発される。前立腺が大きくなるに連れて、それが男性の尿道を流れる液体の自由な流れを妨害する。同時に、肥大した前立腺のノルアドレナリン性神経刺激増加により、膀胱頚部および尿道のアドレナリン性緊張が高くなって、さらに尿道を通る尿の流れが制限される。良性前立腺過形成では、主要原因物質として、男性ホルモン５α−ジヒドロテストステロンが確認されている。男性の睾丸が継続的に５α−ジヒドロテストステロンを産生することで、男性の一生を通じて前立腺が徐々に成長する。５０歳を超えると、多くの男性で、この肥大した前立腺が尿道を塞いで、上記のような病状が生じるようになる。以上にまとめた機序の説明から、多くの場合で逆に、ＢＰＨの悪性進行を抑制する上で有効な薬剤が最近開発されるようになった。そのような薬剤の最も進んだものには、メルク社(Merck & Co.，Inc)製品ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標；フィナステリド）がある。この化合物の効果は、テストステロンを５α−ジヒドロステロンに変換する酵素であるテストステロン５−αレダクターゼを阻害して、前立腺の肥大速度を低下させ、多くの場合前立腺を小さくするというものである。ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）などの薬剤の開発は、ＢＰＨの長期抑制に道を開くものである。しかしながら、その症状の長時間をかけた進行から明らかなように、その症状を退行させることも短時間ではできない。そこでしばらくの間、ＢＰＨを患う男性はその症状に苦しむことになり、実際には、それら薬剤が十分迅速に作用するという希望を失うこともあり得る。この問題に対しての一つの解決法は、急性の症状緩和をもたらすことで比較的作用の遅い治療薬を補う医薬的に活性な化合物を確認することである。α１アドレナリン受容体に結合して、上記疾患によるアドレナリン性緊張の増加を低減することで、下部尿路組織の症状緩和を誘発する薬剤は、上記活性についての優れた候補剤となると考えられる。そうすると、そのような薬剤の一つに、ＥＰ０２０４５９７で前立腺過形成の症例において排尿を誘発すると報告されているアルフゾシンがある。同様に、ＷＯ９２／００７３には、テトラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがα１サブタイプのアドレナリン受容体に結合する選択的能力か報告されている。さらにＷＯ９２／１６１２１３には、５α−レダクターゼ阻害性化合物とα１−アドレナリン受容体遮断薬（テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）との組み合わせが開示されている。しかしながら、これら化合物のα１ｄ、α１ｂまたはα１ａサブタイプ特異性に関するデータは、そのデータおよびＢＰＨ治療へのそれの妥当性が不明であるために、提供されていない。ＢＰＨに対する現在の治療法は、プラゾシン（Minipress，Pfizer）、テラゾシン（Hytrin，Abbot t）またはドキサゾシンメシレート（Cardura，Pfizer）などの既存の非選択的α １拮抗薬を用いるものである。これらの非選択的拮抗薬には、例えば低血圧および失神など、末梢血管系でのα１ｄ受容体およびα１ｂ受容体の拮抗作用に関連する副作用がある。ヒトα１ａアドレナリン受容体（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）の最近のクローニングおよびクローニングヒトα１ａ受容体を利用したスクリーニングアッセイの使用により、ヒトα１ａアドレナリン受容体と特異的に相互作用する化合物を確認することができる。［１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９４／０８０４０号および１９９４年５月２６日公開のＷＯ９４／１０９８９号］。本特許の開示内容に開示のように、クローニングヒトα１ａアドレナリン受容体およびヒトα１ａ受容体に結合する化合物を確認するための方法により、ＢＰＨ治療に有用な選択的ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を確認することが可能となった。本特許の開示内容は、ヒト α１ａ受容体に選択的に結合する新規化合物を開示するものである。それらの化合物について、他のヒトα１受容体サブタイプへの結合も調べ、さらには他の種類の受容体（例：α２）に対する逆スクリーニングを行うことで、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する本発明の化合物の特異性を決定することにある。そこで本発明の目的は、α１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、α１ａアドレナリン受容体の拮抗薬として作用する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおけるＢＰＨの治療に有用な薬剤であるα１ａアドレナリン受容体拮抗薬化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおける下部尿路組織を弛緩させる上で有用なα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を確認することにある。本発明の化合物がα１ａアドレナリン受容体拮抗薬であることが認められている。従って本発明の化合物は、哺乳動物におけるＢＰＨ治療で有用である。さらに、本発明のα１ａアドレナリン受容体拮抗薬が、哺乳動物における下部尿路組織弛緩にも有用であることが認められている。発明の概要本発明は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）によって生じる尿閉塞治療用の化合物を提供するものである。該化合物はナノモルの濃度およびナノモルより低い濃度で、ヒトα１ａアドレナリン受容体と拮抗するが、α１ｄおよびα１ｂヒトアドレナリン受容体ならびに多くの他のＧ蛋白結合受容体に対しては１／１０以下の低い親和性しか示さない。本発明は、末梢アドレナリン遮断に関係する副作用が低減するという、非選択的α１アドレナリン拮抗薬に勝る長所を有する。そのような副作用には、低血圧、失神、傾眠などがある。本発明の化合物は以下の構造を有し、該化合物の医薬的に許容される塩も含まれる。式中、Ｑは以下のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁹ 、ＮＲ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、（ＣＨ₂）_0- ₄ ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁷または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｊは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁷または（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ²は独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁷、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂ または（ＣＨ₂）_1-4ＣＮから選択され；Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁴は、水素、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶ または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁷およびＲ¹⁹はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択され；Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＯＲ⁶ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²⁰は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ＷはＯまたはＮＲ¹¹であり；Ｒ²⁶は、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｘは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜３の整数であり；ただし、ｑが０の場合Ｒ²⁶は水素であり；ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数である。本発明の第１の実施態様には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｒ⁴は、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；他の変数はいずれも、上記で定義した通りである。本発明の第２の実施態様には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁹、ＮＲ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＣＯ₂ Ｒ⁷、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷またはＣ_1-4 アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1- ₄ アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合Ｒ²⁸は水素であり；他の変数はいずれも、最初に定義した通りである。本発明の第３の実施態様には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁹、ＮＲ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0- ₄ ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＣＯ₂ Ｒ⁷、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷またはＣ_1-4 アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1- ₄ アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；他の変数はいずれも、第１の実施態様で定義した通りである。本発明の第１の群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルであって、置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるピリジルから選択され；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁴は、水素、ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-2 ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-3ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-2ＣＦ₃ から選択され；Ｒ¹³は、水素またはＯＲ⁶から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；Ｒ²⁶は、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に０〜１の整数であり；ｔは１〜２の整数であり；他の変数はいずれも、第２の実施態様で定義した通りである。本発明の第２の群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルであって、置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるピリジルから選択され；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁴は、ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-3ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-2ＣＦ₃ から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に０〜１の整数であり；ｔは１〜２の整数であり；他の変数はいずれも、第３の実施態様で定義した通りである。本発明の第１の小群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ａは、Ｃ−Ｒ¹⁷またはＮであり；Ｒ²は、水素またはＣＨ₂ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹³は、水素または水酸基から選択され；各Ｒ¹⁷は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ²⁶は、水素または水酸基から選択され；各Ｘはハロゲンであり；ｑおよびｒはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合、Ｒ²⁶ は水素であり；ｓは０〜３の整数であり；他の変数はいずれも、第１の群で定義した通りである。本発明の第２の小群には、下記式の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ａは、Ｃ−Ｒ¹⁷またはＮであり；Ｒ²は、水素またはＣＨ₂ＣＦ₃から選択され；各Ｒ¹⁷は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択され；各Ｘはハロゲンであり；ｑおよびｒはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ｓは０〜３の整数であり；他の変数はいずれも、第２の群で定義した通りである。本発明の例としては、下記のものから選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。本発明の１例としては、治療上有効量の上記のいずれかの化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物がある。本発明の一つの実例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製造される医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを併せて含有する医薬組成物の製造方法がある。本発明の別の例としては、さらに治療上有効量のテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬を含有する組成物がある。好ましくは、テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬は、１型、２型、１型と２型の両方（すなわち、上記のいずれかの化合物と、１型テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬および２型テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬の両方とを組み合わせて含有する３成分の組み合わせ）あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬である。より好ましくは、テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬は、２型テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬である。最も好ましくは、テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬は、フィナステリドである。本発明のより具体的な例としては、良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のいずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある。本発明のさらに別の具体例としては、ＢＰＨの治療方法であって、前記化合物（または組成物）がさらに、ＢＰＨの緩和に有効な用量で、血圧降下を起こさない方法がある。本発明の別の例としては、良性前立腺過形成の治療方法であって、前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与する方法がある。好ましくは該テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬はフィナステリドである。本発明のさらに別の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の弛緩を必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のいずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある。本発明のより具体的な例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）がさらに、前立腺組織の収縮阻害に有効な用量で、血圧降下を起こさない方法がある。より詳細な本発明の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与する方法がある。好ましくは該テストステロン５− αレダクターゼ阻害薬はフィナステリドである。より詳細な本発明の例としては、α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受性である疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、該疾患を治療する上で有効な量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有する方法がある。α１ａ受容体の拮抗による治療に感受性である疾患には、ＢＰＨ、高眼圧、高コレステロール症、性的不能、交感神経介在疼痛、片頭痛（K.A.Vatz，Headache 1997;37:107-108参照）および心不整脈などがある。本発明の別の例には、処置を必要とする患者におけるａ）良性前立腺過形成の治療；ｂ）下部尿路組織の弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬品を製造する上での、前記のいずれかの化合物の使用がある。本発明の別の具体例には、ａ）良性前立腺過形成の治療；ｂ）下部尿路組織の弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬品を製造する上での、前記のいずれかのα１ａ拮抗薬化合物と５−αレダクターゼ阻害薬の使用であって、有効量の前記α１ａ拮抗薬化合物と有効量の５−αレダクターゼ阻害薬とを共にまたは別個に用いる使用がある。発明の詳細な説明本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する高い選択性を示す。この選択性は、これら化合物が、実質的に拡張期血圧に影響を与えることなく、尿路内圧を低下させる上での選択性を示すことを示唆するものである。本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対してミクロモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレナリン受容体サブタイプならびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体に対しては１／１０以下の親和性を示す。本発明の特に代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対してナノモルおよびナノモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレナリン受容体サブタイプならびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体（例：セロトニン、ドーパミン、α２アドレナリン、βアドレナリンまたはムスカリンの受容体）に対しては１／３０以下の親和性を示す。これらの化合物は、ＢＰＨの場合のように、治療が必要な場合には、α１ａ受容体に拮抗する上で有効な用量で投与される。医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」と称される。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液とを混合することで形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩などのなどのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子によって形成される塩などがある。そこで、代表的な医薬的に許容される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（Edisylate）、エストール酸塩（Estol ate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（Gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（Glycollylarsanil ate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（Hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（Napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（Embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（Teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（Triethiodide）および吉草酸塩などがある。本発明の化合物を用いて、ＢＰＨの急性症状が緩和される。そこで、本発明の化合物を単独で、あるいはＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステリド）のようなテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬などのより長期の抗ＢＰＨ治療薬との併用で用いることができる。抗ＢＰＨ薬としての用途以外に、これらの化合物を用いて、所望に応じて、高度に組織特異的で局部的なα１ａアドレナリン受容体遮断を誘発することができる。その遮断の効果には、眼内圧の低下、心不整脈の抑制ならびに恐らくは多数のα１ａ受容体介在中枢神経系事象などがある。本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。概してそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な化合物に変換し得る。そこで、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物あるいは具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで具体的に記載の化合物に変換し得る化合物で、記載の各種状態を治療することを含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の手順は、バンガードの編著などに記載されている（"Design of Prodrugs,"ed.H.Bundgaard，E lsevier，1985）。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生理環境に導入した時に生成する活性化学種などがある。本発明による化合物が１以上のキラル中心を有する場合、それらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物のそのような異性体および混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれることは理解しておくべき点である。さらに、本発明の化合物についての結晶体の中には、多形体として存在し得るものがあるが、それ自体も本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０個またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０個またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルケンを意味するものとする。本明細書で使用する場合の「アリール」という用語は、別段の断りがある場合を除き、フェニルまたはナフチルなどの未置換、モノ置換または多置換の芳香族基を指す。「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８個の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。置換基の名称に、「アルキル」または「アリール」という用語あるいはそれらの接頭語幹の両方がある場合（例：アラルコキシアリールオキシ）、「アルキル」および「アリール」について前述の限定を含むと解釈すべきものとする。指定の炭素原子数（例：Ｃ_1-10）は独立に、アルキル部分または環状アルキル部分あるいは接頭語幹としてアルキルがある比較的大きい置換基のアルキル部分における炭素数を指すものとする。「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。「置換」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含み得るものとする。本明細書で使用の「多置換」という用語は、指定の置換基によるジ置換、トリ置換、テトラ置換およびペンタ置換を含むものとする。好ましくは、多置換部分は、指定の置換基によってジ置換、トリ置換またはテトラ置換されており、最も好ましくはジ置換またはトリ置換されている。分子内の特定の筒所での置換基または変数（例：Ｘ、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ¹⁹）の定義は、その分子の他の箇所でのそれらについての定義とは独立である。従って、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂は−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ₂Ｈ₅などを表す。本発明の化合物での置換基および置換パターンを当業者が選択して、化学的に安定で、当業界で公知の方法および以下に記載の方法によって容易に合成することができる化合物を提供できることは明らかである。多置換部分が開示もしくは特許請求される場合、その置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求の置換部分によって１回または複数回置換されていても良い。本明細書で使用する場合、複素環という用語は、未置換もしくは置換の安定な５〜７員の単環系であって、飽和もしくは不飽和であることができ、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い単環系を表す。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を形成することができる。そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。モルホリノは、モルホリニルと同じである。本明細書で使用する場合、「（＋）−ＤＨＰ」および「ＤＨＰ」という用語は、下記式のジヒドロピリミジノン基を指す。例えば本明細書で使用する場合、「活性化（＋）−ＤＨＰ」という用語は、所望のジヒドロピリミジノンのＮ−３−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例えばｐ−ニトロフェニル基である。活性化（＋）−ＤＨＰの具体例としては、化合物６（例えば、図式３参照）がある。本明細書で使用する場合、「（Ｓ）−オキサ」という用語は、下記式のオキサゾリジノン基を指す。例えば本明細書で使用する場合、「活性化（Ｓ）−オキサ」という用語は、所望のオキサゾリジノンのＮ−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例えばｐ−ニトロフェニル基である。活性化（Ｓ）−オキサ基の具体例としては、化合物１３（例えば、図式４参照）がある。本明細書で使用する場合、「チエニル」という用語は、下記の基を指す。本明細書で使用する場合、「選択的α１ａアドレナリン受容体拮抗薬」という用語は、ヒトα１ｂ、α１ｄ、α２ａ、α２ｂおよびα２ｃアドレナリン受容体と比較して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する選択性が１０倍以上である α１ａ拮抗薬化合物を指す。本明細書で使用する場合、「下部尿路組織」という用語は、前立腺平滑筋、前立腺嚢、尿道および膀胱頚部などを指すが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、治療、観察または実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床家が探求する組織、系、動物またはヒトでの生理的もしくは医学的応答であって、治療対象の疾患の症状緩和などを引き出すだけの活性化合物または医薬品の量を意味する。本発明はまた、１以上の本発明の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物も提供する。好ましくはそれら組成物は、経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与または直腸投与あるいは吸入もしくは通気による投与用に、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。別法として、該組成物は、週１回投与または月１回投与に好適な剤形で提供することができる。例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩を用いて、筋肉注射用のデポ製剤を提供することができる。錠剤などの固体組成物を調製するには、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と、主要有効成分を混合して、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に均等に分散していることで、該組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の単位製剤に容易に小分けできることを意味している。次に、その固体前製剤組成物を、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。該新規組成物の錠剤または丸薬については、コーティングその他の配合を行って、長期作用性という利点をもたらす製剤を提供することができる。例えば、錠剤または丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を持たせて、外側成分が内側成分を覆う外皮の形態とすることができる。それら２成分は、胃での分解に対して耐性とする上で有効で、内側成分が変化を受けずに十二指腸に到達するようにするか、あるいは該成分を徐放させることができる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶性の層またはコーティングには各種材料を用いることができ、そのような材料には、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの多くのポリマー酸およびポリマー酸の混合物などがある。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の量で指定の成分を含有する製剤、ならびに指定の量で指定の成分を組み合わせることで直接または間接的に得られる製剤を含むものとする。経口投与用または注射用に本発明の新規組成物を組み込むことができる液体製剤には、水系液剤（好適には香味を付けたシロップ）、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、カカオ油もしくは落花生油などの食用油ならびにエリキシル剤および同様の医薬用媒体との香味を付けた乳濁液などがある。水系懸濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある。本発明による化合物の製造方法で立体異性体の混合物が生じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することができる。該化合物は、ラセミ体として製造される場合かあり、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割によって得ることができる。前記化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学活性酸との塩形成とそれに続く分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的方法によって、該化合物の成分のエナンチオマーに分割することができる。前記化合物はまた、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成とそれに続くクロマトグラフィー分離およびキラルな補助部分の脱離によって分割することもできる。別法として、前記化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。本発明の化合物の製造方法の際には、関与する分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、各種文献（Protective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W.McOmie，Plenum Press ，1973およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthe sis ，John Wiley & Sons，1991）に記載のような従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後処理段階で脱離させることができる。 α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特異性は、α１ａ受容体を発現するトランスフェクション細胞系から得た膜と、他の種類のα（例：α１ｄ、α１ｂ）もしくはβアドレナリン受容体を発現することが知られている細胞系もしくは組織から得た膜に対する親和性を比較することで示される。クローニングヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬とのそれらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対するそれらの化合物の拮抗作用は、麻酔動物を用いて、機能的に立証することができる。これら化合物を用いて、降圧効果を示すことなく、尿流量を上昇させることができる。本発明の化合物はα１ａ受容体に特異的に結合する能力を有することから、ＢＰＨの治療に有用である。α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特異性は、他の種類のαまたはβアドレナリン受容体に対する結合親和性と比較する。１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９４／０８０４０号および１９９４年９月２９日公開のＷＯ９４／２１６６０号に記載のように、１ａサブタイプのヒトαアドレナリン受容体が最近、同定、クローニングおよび発現されている。哺乳動物細胞系で発現する場合、クローニングヒトα１ａ受容体を用いて、該受容体に結合し、それの機能を変えるリガンドが発見される。クローニングヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬とのそれらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗作用を示す本発明の化合物は、逆スクリーニング（counterscreening）によっても決定することができる。それは、逆の生理機能に介在する他の受容体を用いる当業界で公知の方法に従って行う（例えば、１９９４年５月２６日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／１０９８９号、１９９５年４月４日発行の米国特許５４０３８４７号を参照）。各種ヒトα １アドレナリン受容体サブタイプ間でいずれも選択的であり、しかもα２アドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ムスカリン受容体、セロトニン受容体等の他の受容体に対する親和性が低い化合物が特に好ましい。それらの非特異的活性がないことは、各種ヒトα１アドレナリン受容体に対して高い親和性を有する化合物の確認について本明細書に開示の方法と同様にして、クローニングおよび発現受容体を用いることで確認することができる。さらに、機能的生理試験を用いて、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬として確認された化合物の効果を確認することができる。本発明には、本発明の新規治療方法で使用するのに好適な局所、経口、全身および非経口投与用医薬製剤を提供するという目的もある。ヒトα１ａアドレナリン受容体の特異的拮抗に使用するための有効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身投与用の従来の媒体中での非常に多様な治療用製剤で投与することができる。例えば、前記化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続性製剤および徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液などの経口製剤で、あるいは注射によって投与することができる。同様に、それらは、静脈投与（ボラスおよび注入を含む）、腹腔内投与、皮下投与、閉塞を伴うもしくは伴わない局所投与、あるいは筋肉投与用の製剤（それらはいずれも製薬業界の当業者には公知の剤形を用いる）で投与することもできる。有効であるが無毒性の量の所望の化合物を、α１ａ拮抗薬として用いることができる。有利には、本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介して、または経皮経路を介して、当業者に公知の経皮膏薬の形態を用いて、経鼻投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、その投与法を通じて、投与は間歇的ではなく連続的に行われる。本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象の状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；使用する特定の化合物などの各種要素に応じて選択する。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態を予防、退行または進行停止させるのに必要な有効量の薬剤を容易に決定・処方することができる。毒性を生じることなく効力を発揮する範囲内の薬剤の濃度を得る上で最適な精度を得るには、該薬剤の標的部位での利用能の動力学に基づいた投与法が必要である。それには、薬剤の分布、平衡および排出を検討する。本発明の方法では、本明細書に詳細に記載の化合物を有効成分とすることができ、該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬実務に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与するには、活性薬剤成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖；コーン甘味剤；アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のガム類；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。液体製剤は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成および天然のガムのような好適に香味を付けた懸濁剤または分散剤中で製剤する。使用可能な他の分散剤には、グリセリンなどがある。非経口投与の場合、無菌の懸濁液および液剤が望ましい。静脈投与が望ましい場合、好適な保存剤を含む等張製剤を用いる。本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物はさらに、標的指向性（targ etable）薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸エステル類ならびにヒドロゲル類の架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの、薬剤の制御放出を行う上で有用なある種の生物分解性ポリマーに結合させることができる。本発明の化合物は、前記のいずれかの組成物で、ヒトα１ａアドレナリン受容体の特異的遮断が必要な場合に当業界で確立された投与法に従って投与することができる。製剤の１日用量は、成人で１日当たり０．０１〜１０００ｍｇという広い範囲で変動し得る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０および１００ｍｇ含有する錠剤の形で提供し、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するようにする。薬剤は代表的には、有効成分を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは有効成分を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含有する。有効量の薬剤は通常、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与する。好ましくはその範囲は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、特には１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。前記化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる。本特許に開示の化合物は単独で、通常の試験によって求めた適切な用量で使用して、毒性を抑制しつつ、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対して至適な拮抗作用をもたらすようにすることができる。さらに、ＢＰＨの効果を軽減する他の薬剤を同時投与または順次投与することが望ましい。そこで、１実施態様では、本発明の化合物とヒトテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬を投与する。その実施態様には、５−αレダクターゼアイソザイム２の阻害薬が含まれる。当業界ではそのような化合物は多く知られており、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（４− アザ−ステロイドであるフィナステリドとしても知られる；例えば、米国特許４３７７５８４号および４７６００７１号参照）などがある。ヒト５−αレダクターゼアイソザイム２に対して選択的であることから主として前立腺組織で活性であるＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）以外に、テストステロン５−αレダクターゼアイソザイム１阻害において特異的に活性な化合物およびアイソザイム１および２の両方の二重阻害薬として作用する化合物とを組み合わせたものも、本発明の化合物との併用に有用である。５α−レダクターゼ阻害薬として活性な化合物は、ＷＯ９３／２３４２０、ＥＰ０５７２１６６；ＷＯ９３／２３０５０；ＷＯ９３／２３０３８；ＷＯ９３／２３０４８；ＷＯ９３／２３０４１；ＷＯ９３／２３０４０；ＷＯ９３／２３０３９；ＷＯ９３／２３３７６；ＷＯ９３／２３４１９、ＥＰ０５７２１６５；ＷＯ９３／２３０５１に記載されている。併用する場合に、α１ａアドレナリン受容体阻害薬とテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬の用量を調節して、所望の効果を得るようにする。当業者には明らかなように、５−αレダクターゼ阻害薬とα１ａアドレナリン受容体拮抗薬の用量は、独立に至適化し、組み合わせることで、いずれか一方の薬剤を単独で使用した場合に得られると考えられる以上に病状が軽減される相乗的結果を得ることができる。本発明の方法によれば、併用剤の個々の成分を、治療の経過中の異なった時点で別個に投与することも、あるいは分割または単回の併用剤の形で同時に投与することもできる。従って本発明は、そのような同時もしくは交互の投与方法を全て包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語は、それに従って解釈すべきである。そこで、本発明の好ましい１実施態様では、ＢＰＨの治療方法であって、治療を必要とする患者に対して、本発明のいずれかの化合物を、ＢＰＨ治療に有効なフィナステリドとの併用で投与する段階を有する方法が提供される。患者に投与されるフィナステリドの用量は、α１ａ拮抗薬との併用で、約０．０１ｍｇ／患者／日〜約５０ｍｇ／患者／日である。好ましくは、併用でのフィナステリドの用量は、約０．２ｍｇ／患者／日〜約１０ｍｇ／患者／日、より好ましくは約１〜約７ｍｇ／患者／日、最も好ましくは約５ｍｇ／患者／日である。良性前立腺過形成の治療の場合、α１ａアドレナリン受容体遮断を示す本発明の化合物は、単回の経口、全身または非経口の医薬製剤の形で、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなどの５α−レダクターゼ１阻害薬に加えて、フィナステリドなどの治療上有効量の５α−レダクターゼ２阻害薬と併用することができる。別法として、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬と５α −レダクターゼ１もしくは２阻害薬を、別個の経口、全身もしくは非経口製剤の形で投与する併用療法を用いることができる（例えば、５α−レダクターゼ阻害薬の用量および製剤について記載した米国特許４３７７５８４号および４７６００７１号参照）。本発明、特に図式および実施例で使用の略称は以下の通りである。ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸ＢＣＥ＝ブロモクロロエタンＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルＢｎ＝ベンジルＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＯＰＣｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライドＣｂｚ−Ｃｌ＝ベンジルオキシカルボニルクロライドｄｂａ＝ジベンジリデンアセトンＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウムＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩Ｅｔ＝エチルＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＨＯＡｃ＝酢酸ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノールｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミンＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウムｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸Ｍｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＮＭＲ＝核磁気共鳴ＰＣＴＬＣ＝分取遠心薄層クロマトグラフィーＰＥＩ＝ポリエチレンイミンＰｈ＝フェニルＲＴ＝保持時間ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチルＴＥＢＡＣ＝ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴＭＳ＝トリメチルシリル本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、以下の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って、容易に製造することができる。これらの反応において、当業者には公知であるが、詳細には言及していない変法を用いることも可能である。別段の指示がない限り、いずれの変数も上記で定義した通りである。図式１および２に示したように、Ｐｄ介在のカップリング反応または直接求核置換のいずれかによって、本発明の化合物における重要な中間体の製造を行った。例えば、４−（ケタール化）オキソピペリジンまたは４−ヒドロキシピペリジンという生成物を、それぞれ酸触媒脱ケタール化またはスウェルン（Swern）酸化によって、それらの相当するピペリドン誘導体に変換した。得られたケトンを、例えばエノレートのアルキル化などによってさらに操作する。所望のケトンが得られたら、メタノール中酢酸と反応させ、次に水素化シアノホウ素ナトリウムのＴＨＦ溶液をゆっくり加えることで、所望のモノ保護ジアミンによる還元的アミノ化を行った。場合により、新たに得られた２級アミンを保護またはアルキル化し、末端アミンの脱保護を行い、アルキル化、アシル化、還元的アミノ化などを介して所望のＱ基にカップリングさせた。「Ｑ」基を有する活性化末端種は、当業者であれば容易に製造できる。例えば、オキサゾリジノン類は、公開され十分に発展した化学、特にエバンスの方法によって製造および活性化される(Evans，D.A.;Nelson，J.V.;Taber，T.R．Top.St ereochem．13，1(1982))。原料は、天然および合成のアミノ酸である。例えば、好ましい化合物の一部は、置換フェニルグリシン誘導体について、カルボキシレートの還元およびホスゲン等価物介在の環化を行って、置換オキサゾリジノン環系とすることで得られる。ｎ−ブチルリチウムによって脱プロトン化し、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、安定で単離可能な「活性化」オキサゾリジノン（オキサ）を得る。ルイス酸、銅（Ｉ）化合物および酢酸を触媒とする、アルデヒド、尿素および１，３−アセト酢酸エステル型誘導体の縮合反応によって、ジヒドロピリミジノン類を製造する。例えばＬｉＮ（ＴＭＳ）₂ などの強塩基で処理し、次にｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、活性化を行った。文献に記載の方法に従って、ケトン類から２段階でヒダントイン類およびシクロイミドを製造した。より具体的には、公知の方法に従って、ヒダントイン類を製造した（例：J.J.Edmunds et al.，J.Med.Chem.，1995，38，pp.3759-3771；J .H.Poupart et al.，J.Chem.Res.，1979，pp.174-175）。公知の方法に従って、サッカリン類を製造した（例：１９９６年８月２９日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６／２５９３４号の４０頁と実施例２１および２２）。ジヒドロピリミジノン類とオキサゾリジノン類を、独立にラセミ体で合成し、次に分取キラルＨＰＬＣを用いて分離した。それらの旋光性を記録した。次に、それらを活性化し、所定のアミン類と反応させた。受容体結合試験から、好ましい異性体を確認したが、各場合において、（＋）旋光性の異性体であった。拮抗薬製造中に含まれる断片について得られたＸ線結晶構造とそれらの旋光性とを関連づけることで、ジヒドロピリミジノン類とオキサゾリジノン類の両方に関して、絶対配置が（Ｓ）であることを確認した。一部の望ましい化合物の製造例を図式３〜５に示してある。４−アミノメチルピペリジン（１）を選択的Ｂｏｃ保護し、次にケトン（３）による還元的アミノ化を行って、末端保護アミノ誘導体（４）を得た。（４）について酸介在の脱保護を行い、次に（６）および（２２）でアシル化することで、（７）および（２３）を得た（図式３および４）。図式５〜７に示した経路により、他の誘導体を製造した。多々例えば、Ｎ−保護３−ヒドロキシアゼチジン（８）をトシル化して（９）を得た。アジ化ナトリウムによる置換で（１０）を得て、それについてＰＰＨ₃／Ｈ₂Ｏによる還元を行って、Ｎ−保護−３−アミノアゼチジン（１１）を得た。ケトン（３）による還元的アミノ化により（１２）を得て、該２級アミンのＢｏｃ保護後、Ｎ−保護基の水素化、アシル化およびＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ介在による同時脱保護・塩形成によって、所望の生成物を得る。図式８および９に示した経路により、さらに別の誘導体を製造した。３−アミノメチルピロリジン中間体の合成は、図式８に示した方法に従って、市販のラクタムから行った。簡単な２段階工程により、エステルをアミドに変換した。次にＤＩＢＡＬ還元を行って、モノ保護ジアミノ中間体を得た。シクロヘキサノン類による還元的アミノ化と、それに続くＮ−ベンジル基の脱保護、そして好ましい活性化「Ｑ」基によるアシル化で、最終目的物を得た。４−アミノ−３−ヒドロキシピロリジン中間体の合成を、３，４−ピロリンを原料として行った（図式９）。該アミンのＢＯＣ保護とそれに続くｍＣＰＢＡ酸化によって、エポキシ化を行った。次に、エポキシドのアジ化ナトリウムによる開環とトリフェニルホスフィン／水による還元で、４−アミノ−Ｎ−１−(１，１−ジメチルエトキシカルボニル)−３−ヒドロキシピロリジンを製造した。シクロヘキサノン類を用いる還元的アミノ化反応により、重要アミノ中間体をアルキル化した。ＢＯＣ保護基の開裂後、好ましい活性化「Ｑ」基によるアシル化で、最終目的物を製造した。図式１図式１（続き）図式２図式３図式４図式５図式６図式７図式８図式９以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。ただし本発明は、これら実施例の特定の内容に限定されるものではない。実施例１４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）Ｃ−ピペリジン−４−イル−メチルアミン（１）（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２４時間攪拌後、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：４．２０〜４．００（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．６２（ｂｒｔ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、２Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）、１．２０〜１．００（ｍ、２Ｈ）実施例２Ｎ−（２−シアノフェニル）−４−ピペリドン（３）２−フルオロベンゾニトリル（２．７５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンエチレンケタール（４．２５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を４時間にわたって１２０℃で加熱した。得られた混合物を、終夜で冷却して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルおよび重炭酸ナトリウム溶液に溶かした。水層を追加のエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮して、４−ピペリドンエチレンケタールを得た。その粗生成物をそのまま使用した。４−ピペリドンエチレンケタール（５３３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で撹拌した（１１日間）。反応液をエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水層を追加のエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＰＣＴＬＣ（ＳｉＯ₂、４ｍｍ、２０％ＥｔＯＡｃ、８０％ヘキサン）により、標題化合物（３）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：２０１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ＝２０１ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．３２分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７．５％実施例３４−｛［１−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル（３）（７５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および２のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、粉末４Å モレキュラーシーブス４ｇを加えた。得られた懸濁液を室温で２４時間攪拌した。次に、懸濁液を酢酸によってｐＨ５の酸性とし、ＮａＣＮＢＨ₃の１ＭＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで２４時間かけてゆっくり加えた。添加が完了したら、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルムに取り、濾過した。溶液を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗アミンを得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１．４６Ｈｚ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．０１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、２．０９〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．７０〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４５〜１．３０、（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．００（ｍ、２Ｈ）実施例４２−｛４−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（５）４（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルムと１０％Ｎａ₂ＣＯ₃との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ）、７．５０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、２．７４（ｔのｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ）、２．６３〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８３）、２．０８〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．４２〜１．２５（ｍ、２Ｈ）実施例５３−（４−｛［１−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］ −メチル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（７）５（２８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、６のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を２０分間攪拌し、粗取得物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆７５℃）：７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、７．４２〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊａ＝４８．１Ｈｚ、Ｊｂ＝１３．４３Ｈｚ）、３．９０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９６Ｈｚ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９０〜２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、１．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．７４Ｈｚ）、１．７５〜１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．０５〜０．９０（ｍ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：６３７（Ｍ＋１）元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₅Ｆ₂・０．５０ＣＨＣｌ₃・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．４０；Ｈ、５．６１；Ｎ、１１．９９実測値：Ｃ、５７．４０；Ｈ、５．５６；Ｎ、１２．１８実施例６トルエン−４−スルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（９）８（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃ ）、それに無水ｐ−トルエンスルホン酸（１１．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。次に、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５〜７．１５（ｍ、１２Ｈ）、４．９５〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）実施例７３−アジド−１−ベンズヒドリル−アゼチジン（１０）９（１１．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（４．１２ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を加熱して７０℃とし、２４時間経過させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルムと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（８：１ヘキサン：酢酸エチル）、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４１〜７．１５（ｍ、１０Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、４．０２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．００（ｍ、２Ｈ）実施例８１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミン（１１）１０（５．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）の溶液を、２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（９０：９：１ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．４１〜７．１５（ｍ、１０Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）実施例９２−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミノ）−ピペリジン −１−イル］−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１２）４について記載の手順を用い、３（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および１１から、標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．５６〜６．９０（ｍ、１４Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６２〜３．４５（ｍ、５Ｈ）、２．９０〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ）、１．６２〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４２３（Ｍ＋１）元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄・０．０５Ｈ₂Ｏ・２．３０ＴＦＡ計算値：Ｃ、５７．１０；Ｈ、４．７６；Ｎ、８．１７実測値：Ｃ、５７．１０；Ｈ、４．７５；Ｎ、８．２５実施例１０２−［４−（｛１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−アミノ）− ピペリジン−１−イル］−ベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩（１４）７についての記載の手順を用いて、５（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１３（１２１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：７．７０〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ）、４．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、４．３０〜４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ）、３．１５〜２．８５（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．２６Ｈｚ）、２．１０〜１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜１．１０（ｍ、２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：５２４（Ｍ＋１）元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃Ｆ₂・１．３０ＴＦＡ・０．２０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５４．４１；Ｈ、４．８８；Ｎ、１０．３７実測値：Ｃ、５４．３７；Ｈ、４．８８；Ｎ、１０．４６実施例１１ −アミノメチルＮ−ジフェニルメチルアゼチジン（１６）塩化アルミニウム（０．３３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、それに水素化リチウムアルミニウム（２．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分間攪拌後、スラリーを１５（０．５０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を冷却して０℃とし、水（１０ｍＬ）を滴下して反応停止し、次に２５％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去した。粗生成物の精製は行わなかった。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）：７．４１〜７．１３（ｍ、１０Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、１Ｈ）実施例１２化合物（１７）４の製造について記載の手順を用いて、１６および３から標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：７．５４〜７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．５７〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．８９〜２．７９（ｍ、７Ｈ）、２．６４〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ、２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４３７（Ｍ＋１）実施例１３Ｎ−（２−ベンズアミド）−４−ピペリドンエチレンケタール（２１）２−フルオロベンズアミド（７．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および４−ピペリドンエチレンケタール（７．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱した（７日間）。溶媒を減圧下に除去し、エーテルと磨砕して、標題化合物（２１）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）は示した構造と一致していた。ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝４．４９分；検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１４Ｎ−（２−ベンゾアミド）−４−ピペリドン（２２）ケタール２１（１３．２ｍｇ、４６．７５３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）および６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）溶液を６０℃で加熱し（１２時間）、８０％を変換した。溶媒を減圧下に除去し、２５％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨＣｌ₃で抽出し（２５０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮して２２を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は示した構造と一致していた。実施例１５化合物（２３）４の製造について記載の手順を用いて、１６および２２から標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．２９〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．３６〜３．３２（ｔ、２Ｈ）、３．２０〜３．１７（ｄ、２Ｈ）、２．８７〜２．７５（ｍ、７Ｈ）、２．６４〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．００（ｄ、２Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₁・０．０５ＣＨＣｌ₃＋０．６０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、７４．０１；Ｈ、７．５４；Ｎ、１１．８９実測値：Ｃ、７４．０６；Ｈ、７．５１；Ｎ、１１．５７ＭＳ（ＦＡＢ）：４５５（Ｍ＋１）実施例１６Ｎ−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン（２５）１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸メチル（２４）（１０．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１７５ｍＬ）溶液を、１．５ＭＤＩＢＡＬ−Ｈの冷（−７８℃）溶液（１４３ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）に滴下した。室温で４８時間攪拌後、溶液を冷却して０℃とし、メタノール２５ｍＬを滴下した。得られた溶液を、ロシェル塩の飽和水溶液２５０ｍＬに加え、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗アルコールを得た。その粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）によって精製して、標題化合物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：７．３３〜７．２４（ｍ、５Ｈ）、３．７０〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５９〜３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８６〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．６３（ｄ、１Ｈ）、２．５１〜２．４７（ｔ、１Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．６７（ｍ、１Ｈ）実施例１７トルエン−４−スルホン酸１−ベンジル−ピロリジン−３−メチルエステル（２６）２５（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに無水ｐ−トルエンスルホン酸（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。次に、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：７．７８〜７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．３３〜７．２３（ｍ、７Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．５８〜２．４３（ｍ、６Ｈ）、２．２７〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜１．３６（ｍ、１Ｈ）実施例１８Ｎ−１−ベンジル−３−アジドメチルピロリジン（２７）２６（１．２６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．４７４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を加熱して７０℃とし、２４時間経過させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をクロロホルムと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題のアジドを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：７．３４〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．６０〜３．５９（ｄ、２Ｈ）、３．２８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．５４（ｔ、１Ｈ）、２．４４〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．４５（ｍ、１Ｈ）実施例１９Ｎ−１−ベンジル−３−アミノメチルピロリジン（２８）２７（０．７１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を、２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（９０：９：１ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ）、標題のアミンを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：７．３３〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．６０〜３．５８（ｄ、２Ｈ）、２．７６〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）実施例２０化合物（２９）４の製造について記載の手順を用い、２８および３から標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：７．５４〜７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３３〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．８９〜２．８３（ｔ、２Ｈ）、２．７９〜２．７４（ｔ、１Ｈ）、２．６６〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５５〜２．４９（ｑ、１Ｈ）、２．３４〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．１９（ｔ、１Ｈ）、２．０１〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．６３〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．４５（ｍ、１Ｈ）元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｃｌ₂・０．２５ＨＣｌ＋０．３５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６２．５９；Ｈ、７．２５；Ｎ、１１．５０実測値：Ｃ、６２．６０；Ｈ、７．１０；Ｎ、１１．４６ＭＳ（ＦＡＢ）：３７５（Ｍ＋１）実施例２１４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジンの混合物（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４．６３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、標題化合物の混合物２．６５ｇ（収率７１％）を得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例２２４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジンの混合物（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５．３６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、標題化合物の混合物２．３５ｇ（収率５４％）を得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例２３４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（４− ニトロフェノキシカルボニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル実施例２１または実施例２２から得られた混合物（１．９３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（２．０ＭＴＨＦ溶液、１．１当量）で２０分間処理し、次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．５当量）のＴＨＦ溶液を一気に加えた。標題化合物０．４８８ｇを収率１５％で得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。実施例２４４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロビリミジンの混合物実施例７に記載の手順を用いて、４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。標題化合物の混合物２．０ｇを、収率５０％で得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）前記の手順および図式に従って、実施例２３で得られた生成物を反応させることで、本発明の化合物を製造することができる。例えば図式３に示した方法に従って、実施例２３の化合物をアリールピペリジニルアミノアルキルピペリジンでアシル化することで、所望の化合物を得ることができる。本発明の化合物はさらに、実施例２３に記載の手順に従って実施例２４の化合物のニトロフェノキシ誘導体を製造し、次に該誘導体を図式３に記載の方法に従ってアリールピペリジニルアミノアルキルピペリジンと反応させることで製造することもできる。図式８に示した方法に従って、実施例２５および２６の化合物を製造した。実施例２５（４Ｓ）−２−［４−（｛１−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾニトリル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５１０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₃＝５０９．５５ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₃ 計算値：Ｃ、５７．１６；Ｈ、５．８４；Ｎ、１１．１１実測値：Ｃ、５７．２４；Ｈ、５．７８；Ｎ、１１．１２実施例２６（４Ｓ）−３−（３−｛［１−（２−シアノフェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６２３ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₆Ｏ₅＝６２２．６７ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５．３％元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₆Ｏ₅・１．３ＨＣｌおよび０．５５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５６．６２；Ｈ、５．６９；Ｎ、１２．３６実測値：Ｃ、５６．５３；Ｈ、５．６９；Ｎ、１２．３２図式９に示した方法に従って、実施例２７および２８の化合物を製造した。実施例２７（ラセミ体）（４Ｓ）−２−［４−（｛１−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−ベンゾニトリル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５０１．２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝５００．５４ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度８７％実施例２８（ラセミ体）（４Ｓ）−３−（４−｛［１−（２−シアノフェニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致していた。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６２５．８８ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₆ Ｏ₆＝６２４．６５ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％実施例２９経口用組成物の具体的な実施態様として、実施例９の化合物（すなわち、化合物１４）１００ｍｇを、十分に微粉砕したラクトースと製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。実施例３０スクリーニングアッセイ：α１ａアドレナリン受容体結合安定にトランスフェクションしたヒトα１ａ細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭトリス− ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ａ細胞系から得た膜および用量を順次増加させて未標識リガンドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノテック（Inotec）９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物では、Ｋｉ値が≦５０ｎＭであることが認められた。実施例３１選択的結合アッセイ安定にトランスフェクションしたヒトα１ｄおよびα１ｂ細胞系（それぞれ、ＡＴＣＣＣＲＬ１１１３８およびＣＲＬ１１１３９）から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に選択的に結合する化合物を確認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、それぞれのα１サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクションした細胞系から得た膜および用量を順次増加させて未標識リガンドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノテック９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。実施例３２逆スクリーニング例１．アッセイの名称：ドーパミンＤ２、Ｄ３、Ｄ４in vitroスクリーニングアッセイの目的本アッセイの目的は、ヒトドーパミン受容体Ｄ２、Ｄ３またはＤ４を発現する細胞への［³Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響する薬剤を除外することにある。方法：バントールらの方法（VanTol et al．(1991);Nature（Vol.350）pp.610-613）の変法。クローナル細胞系で安定に発現した特異的ドーパミン受容体サブタイプを含有する冷凍ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭＭｇ、ｐＨ７．４）２ｍＬ中で溶解する。それらの膜の遠心後（２４４５０ｒｐｍで１５分間）に得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ₂、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ₂およびアスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に懸濁させて、１ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得る。０．２ｎＭ［³Ｈ］−スピペロンを含む総容量５００μＬ中の膜５０〜７５μｇを加えることで、アッセイを開始する。１０μＭアポモルヒネを用いて、非特異的結合を求める。室温で２時間インキュベートした後に、０．３％ＰＥＩに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターで、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を用いて、高速で濾過することで、アッセイを終了する。２．アッセイの名称：セロトニン５ＨＴ１ａアッセイの目的本アッセイの目的は、クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体への結合に特異的に影響を与える薬剤を除外することにある。方法：シェレゲルらの方法（Schelegel and Peroutka Biochemical Pharmacology 35 :1943-1949(1986)）の変法。クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体を発現する哺乳動物細胞を、氷冷５ｍＭトリス−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で溶解し、ポリトロン（poly tron）ホモジナイザーによってホモジェナイズする。ホモジネートを１０００×ｇで３０分間遠心し、上清を再度３８０００×ｇで３０分間遠心する。結合アッセイでは、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４ｍＭＣａＣｌ₂および１ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸中に０．２５ｎＭの［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含有させる。１０μＭプロプラノロールを用いて、非特異的結合を求める。室温で１時間インキュベートした後に、ＧＦ／Ｃフィルターで高速濾過することで、アッセイを終了する。実施例３３機能アッセイ例以下の機能試験を実施して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する化合物の特異性を確認し、該化合物の生理活性を求めることができる１．in vitroでのラット、イヌおよびヒトの前立腺ならびにイヌ尿道体重２５０〜４００ｇの雄スプレーグ・ドーリーラット（Taconic Farms）を、麻酔下（メトヘキシタール；５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）での頸部脱臼によって屠殺する。下腹部の切開を行って、前立腺の腹葉を摘出する。雑種イヌから摘出した各前立腺を、尿道口に沿って長手方向に６〜８個の切片に切り取り、必要に応じて、氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存してから使用に供する。前立腺に対して近位のイヌ尿道を約５ｍｍの環状切片に切り取り、該環状切片を切り開いて、環状筋の収縮測定に用いる。良性前立腺過形成の経尿道的手術から得たヒト前立腺片も、必要に応じて氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存する。３７℃に暖めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；ＫＣｌ、４．７ｍＭ；ＣａＣｌ₂、２．５ｍＭ；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ₄、１．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ₃、２．０ｍＭ；ブドウ糖、１１ｍＭ］の入ったシャーレに、前記組織を入れる。過剰の脂質と結合組織を注意深く除去する。組織切片を、４−０外科用絹糸を用いてガラス製組織ホルダーに取り付け、３７℃のクレブス緩衝液の入った５ｍＬジャケット付組織浴に入れ、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を吹き込む。組織を力変換器（Statham-Gould）に接続し、１グラム（ラット、ヒト）または１．５グラム（イヌ）の張力を加え、１時間経過させて組織を平衡状態とする。ストリップチャート記録計（Hewlett-Packard 7700シリーズ）で収縮を記録する。３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）および２０μＭ（ヒト）のフェニレフリンの単回初回刺激用量後、作働薬に対する累積濃度−応答曲線を得て、組織を１０分ごとに１時間にわたって洗浄する。浴に媒体または拮抗薬を加え、１時間インキュベートして、作働薬に対する別の累積濃度−応答曲線を得る。ソフトウェア（GraphPad Inplot）を用いて、各群についてのＥＣ₅₀値を計算する。３種類以上の濃度で試験を行った場合は、シルドプロットからｐＡ２（− ｌｏｇＫｂ）を得た。３種類未満の拮抗薬濃度について試験を行う場合は、下記式に従ってＫｂ値を計算する。Ｋｂ＝［Ｂ］／（ｘ−１）式中、ｘは、拮抗薬の存在下および非存在下での作働薬のＥＣ₅₀の比であり、［Ｂ］は拮抗薬濃度である。２．麻酔イヌにおける尿道内圧の測定目的：良性前立腺過形成によって尿流量の低下が起こるが、それは前立腺の大きさ増大による尿道前立腺部の受動的物理的閉塞および前立腺収縮による能動的閉塞の両方が原因となって生じると考えられる。プラゾシンおよびテラゾシンなどのαアドレナリン受容体拮抗薬は、能動的前立腺収縮を防止することで、尿流量を向上させ、男性における症状を緩和する。しかしながら、それら薬剤は非選択的α１受容体拮抗薬であって、顕著な血管効果も有する。本発明者らは、ヒト前立腺での支配的サブタイプとしてα１ａ受容体サブタイプを確認していることから、その受容体を特異的に標的とすることで、血管系に変化を併発することなく、前立腺収縮を阻害することが可能である。下記のモデルを用いて、麻酔イヌにおける尿道内圧および動脈血圧でのアドレナリン介在による変化を測定することで、選択的αアドレナリン受容体拮抗薬の効力および能力を評価する。目的は、１）前立腺／尿道の収縮および血管応答を起こすα１受容体サブタイプを確認し、２）そのモデルを用いて、新規な選択的αアドレナリン拮抗薬を評価することにある。このようにして、新規および標準的なαアドレナリン拮抗薬を評価することができる。方法：本試験では、雄の雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）を用いる。ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇの静脈投与と４ｍｇ／ｋｇ／時の静脈注入）によって、イヌに麻酔を施す。気管内チューブを挿入し、容積式大型動物用換気装置（Harvard instruments）を用いて、室内空気で動物の換気を行う。カテーテル（ＰＥ２４０または２６０）を、大腿動脈から大動脈へ、大腿静脈から大静脈（カテーテル２本、各静脈に１本）に取り付けて、それぞれ、動脈血圧の測定および薬剤投与を行う。陰茎側面から約１／２インチでの恥骨上部切開を行って、尿管、膀胱および尿道を露出させる。尿管を結紮し、カニューレを取り付けて、尿がビーカー内へ自由に流れるようにする。膀胱の円蓋部を収縮させることで、近位および遠位の尿道の切開が行いやすいようにする。膀胱頸部で尿道下にアンビリカルテープを通し、前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道下に別のアンビリカルテープを置く。膀胱を切開し、マイクロチップ圧変換器（Millar）を尿道内に進める。膀胱の切開を２−０または３−０絹糸で縫合して（巾着縫合）、変換器を固定する。変換器の先端を尿道前立腺部に置き、前立腺を軽く握り、尿道圧に大きい変化があることを見ることで、ミラーカテーテルの位置を確認する。 α１アドレナリン作働薬であるフェニレフリンを投与して（０．１〜１００μｇ／ｋｇの静脈投与；容量０．０５ｍＬ／ｋｇ）、尿道内圧および動脈血圧における変化についての用量−応答曲線を得る。αアドレナリン拮抗薬（または媒体）の用量を上昇させながら投与した後に、動脈血圧および尿道内圧に対するフェニレフリンの効果を再度評価する。各動物について、４または５種類のフェニレフリン用量−応答曲線を得る（１種類が対照、３または４種類の用量の拮抗薬または媒体）。動脈血圧および尿道内圧におけるフェニレフリン誘発変化に対する拮抗薬の相対的能力をシルド解析によって求める。平均曲線の群について、曲線間で勾配、最低応答および最高応答が一定であるという限定のある４パラメータ論理式を用いて同時に適合させる（ALLFITソフトウェアを使用）。拮抗薬用量についての用量比（対照からの用量−応答曲線の右側シフト）を、個々の曲線についてのＥＤ₅₀比として計算する。次に、その用量比を用いて、シルドプロットを得て、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ（静脈投与）として表現）を求める。そのＫｂ（フェニレフリン用量−応答曲線の２倍の右側シフトを起こす拮抗薬用量）を用いて、尿道内圧および動脈血圧におけるフェニレフリン応答の阻害に関する拮抗薬の相対的能力を比較する。動脈血圧および尿道内圧のＫｂの比として、相対的選択性を計算する。動脈血圧のベースラインに対するα １拮抗薬の効果もモニタリングする。動脈血圧および尿道内圧における変化に対する拮抗薬の相対的能力を比較することで、全身の血管系にも、尿道内圧上昇の原因となるα受容体サブタイプが存在するか否かについての示唆が得られる。この方法によれば、血管系では活性を示さず、フェニレフリンに対する尿道内圧上昇を防止するα１ａアドレナリン受容体拮抗薬の選択性を確認することができる。以上の明細書の記載では、例示を目的として示した実施例を用いて、本発明の原理について説明したが、以下の特許請求の範囲およびそれの均等の範囲内にある通常の変更、応用および／または修正はいずれも、本発明の実施に含まれることは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 413/14 413/14 417/14 417/14 487/04 １４０ 487/04 １４０ 491/048 491/048 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ボツク，マーク・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｑは以下のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁹ 、ＮＲ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、（ＣＨ₂）_0- ₄ ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁷または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｊは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁷または（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ²は独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁷、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂ または（ＣＨ₂）_1-4ＣＮから選択され；Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8 アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁴は、水素、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶ または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁷およびＲ¹⁹はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択され；Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＯＲ⁶ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²⁰は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ＷはＯまたはＮＲ¹¹であり；Ｒ²⁶は、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｘは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜３の整数であり；ただし、ｑが０の場合Ｒ²⁶は水素であり；ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数である。］２．下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｒ⁴は、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択される。］３．下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ¹⁹、ＮＲ⁷ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ¹⁹、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ³、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ¹³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＣＯ₂ Ｒ⁷、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ⁷またはＣ_1-4 アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²⁰は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合Ｒ²⁸は水素である。］４．下記式の構造を有する請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ⁷）₂、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ⁷、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルであって、置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるピリジルから選択され；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁴は、水素、ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ⁷、ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-2 ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-3ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-2ＣＦ₃ から選択され；Ｒ¹³は、水素またはＯＲ⁶から選択され；Ｒ¹⁸は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；Ｒ²⁶は、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素またはＣ_1-6アルキルから選択され；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立に０〜１の整数であり；ｔは１〜２の整数である。］５．下記式の構造を有する請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ａは、Ｃ−Ｒ¹⁷またはＮであり；Ｒ²は、水素またはＣＨ₂ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹³は、水素または水酸基から選択され；各Ｒ¹⁷は独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂またはＣ_1-4アルキルから選択され；Ｒ²⁶は、水素または水酸基から選択され；各Ｘはハロゲンであり；ｑおよびｒはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合、Ｒ²⁶ は水素であり；ｓは０〜３の整数である。］６．下記のものから選択される請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。７．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。８．さらにテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬を含有する請求項７に記載の組成物。９．前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬が、１型、２型、１型と２型の両方、あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬である請求項８に記載の組成物。１０．前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬が、２型テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬である請求項９に記載の組成物。１１．前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬が、フィナステリドである請求項１０に記載の組成物。１２．良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１３．前記化合物がさらに、良性前立腺過形成の緩和に有効な用量で、血圧降下を起こさない請求項１２に記載の方法。１４．前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与する請求項１２に記載の方法。１５．前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬がフィナステリドである請求項１４に記載の方法。１６．良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項７に記載の組成物を投与する段階を有する方法。１７．前記組成物がさらに、治療上有効な量のテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬を含有する請求項１６に記載の方法。１８．下部尿路組織の弛緩を必要とする患者において該弛緩を行う方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。１９．前記化合物がさらに、下部尿路組織の弛緩に有効な用量で、血圧降下を起こさない請求項１８に記載の方法。２０．前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼ阻害薬との併用で投与する請求項１９に記載の方法。２１．前記テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬がフィナステリドである請求項２０に記載の方法。２２． α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受性である状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、該状態を治療する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。２３．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物。２４．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを併せて含有する医薬組成物の製造方法。２５． α１ａ拮抗効果を必要とする哺乳動物において該効果を引き出す方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する方法。