JP2002505684A - α１ａアドレナリン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ある種の新規化合物および該化合物の誘導体；それらの合成；ならびにそれらのα１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての使用に関する。本発明の化合物は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 α１ａアドレナリン受容体拮抗薬 発明の属する技術分野 本発明は、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての新規化合物および該化合 物の誘導体、それらの合成およびそれらの使用に関する。詳細には、本発明の化 合物は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景 ヒトアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容 体という２種類の広い種類に分類される統合膜たんぱく質である。いずれの種類 も、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合に対する 末梢交感神経系の作用に介在する。 ノルエピネフリンは、アドレナリン作働性神経末端によって産生され、エピネ フリンは副腎髄質によって産生される。これら化合物に対するアドレナリン受容 体の結合親和性が、上記の分類の一つの根拠となっている。すなわち、α受容体 はエピネフリンよりノルエピネフリンと強力に結合し、合成化合物イソ プロテレノールよりかなり強力に結合する。これらホルモンの結合親和性は、β 受容体については逆となる。多くの組織で、α受容体活性化によって誘発される 平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体結合誘発の応答とは逆である。 後に、α受容体とβ受容体の間の機能的区別は、各種動物および組織源からの それら受容体の薬理的特性決定によって、さらに強調され、詳細に把握されるよ うになった。その結果、αおよびβアドレナリン受容体はさらに、α１、α２、 β１およびβ２のサブタイプに細分された。α１受容体とα２受容体の間の機能 的相違は明らかになっており、これら２種類のサブタイプ間で選択的結合を示す 化合物が開発されている。 αアドレナリン受容体についての背景に関しては、ルフォロの著作に記載があ り（Robert R.Ruffolo，Jr..,α-Adrenoreceptors:Molecular Biology,Biochem istry and Pharmacology ,（Progress in Basic and Clinical Pharmacology s eries,Karger,1991）、その著作では、α１／α２下位分類の根拠、分子生物学 、信号伝達（Ｇ蛋白相互作用とそれの重要な部位の位置ならびにαアドレナリン 受容体の３’末端から離れたリガンドの結 合活性）、作働薬の構造−活性相関、受容体の機能ならびにαアドレナリン受容 体親和性を示す化合物についての治療上の応用分野について記載されている。 動物組織からのα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現によ り、α１受容体はα１ｄ（以前はα１ａまたは１ａ／１ｄと称されていたもの） 、α１ｂおよびα１ａ（以前はα１ｃと称されていたもの）のサブタイプにさら に細分されるようになった。各α１受容体サブタイプは、それ自体の薬理的・組 織的特異性を示す。「α１ａ」という呼称は、以前の命名法（1995 Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement;Watson and Girdlestone，19 95）で記載のような旧呼称「α１ｃ」クローニングサブタイプについて、ＩＵＰ ＨＡＲ命名委員会が最近承認した名称である。このサブタイプを指すのに、本願 では一貫して、α１ａという呼称を用いる。同時に、以前α１ａと称されていた 受容体はα１ｄと名称を変えた。本願では一貫して、新しい命名法を用いる。本 明細書では、これらのα１受容体サブタイプを発現する安定な細胞系について言 及する。しかしながら、これら細胞系は、古い命名法でＡ ＴＣＣ（the American Type Culture Collection）に寄託されている。α１アド レナリン受容体サブタイプの分類についての総説が、マイケルらの著作にある（ Martin C.Michel，et al.，Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．(1995)35 2:1-10）。 αアドレナリン受容体サブタイプにおける相違は、病態生理学的状態に関連す るものである。良性前立腺肥大症またはＢＰＨとも称される良性前立腺過形成は 、代表的には５０歳を超えた男性が患い、加齢に伴って重くなる病気である。そ の状態の症状には、排尿困難の亢進、性的機能障害などがあるが、これらに限定 されるものではない。これらの症状は、前立腺の肥大または過形成によって誘発 される。前立腺が大きくなるに連れて、それが男性の尿道を流れる液体の自由な 流れを妨害する。同時に、肥大した前立腺のノルアドレナリン性神経刺激増加に より、膀胱頚部および尿道のアドレナリン性緊張が高くなって、さらに尿道を通 る尿の流れが制限される。 良性前立腺過形成では、主要原因物質として、男性ホルモン５α−ジヒドロテ ストステロンが確認されている。男性の睾丸が継続的に５α−ジヒドロテストス テロンを産生することで、 男性の一生を通じて前立腺が徐々に成長する。５０歳を超えると、多くの男性で 、この肥大した前立腺が尿道を塞いで、上記のような病状が生じるようになる。 以上にまとめた機序の説明から、多くの場合で逆に、ＢＰＨの悪性進行を抑制 する上で有効な薬剤が最近開発されるようになった。そのような薬剤の最も進ん だものには、メルク社(Merck & Co.，Inc)製品ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標；フィ ナステリド）がある。この化合物の効果は、テストステロンを５α−ジヒドロス テロンに変換する酵素であるテストステロン５−αレダクターゼを阻害して、前 立腺の肥大速度を低下させ、多くの場合前立腺を小さくするというものである。 ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）などの薬剤の開発は、ＢＰＨの長期抑制に道を開 くものである。しかしながら、その症状の長時間をかけた進行から明らかなよう に、その症状を退行させることも短時間ではできない。そこでしばらくの間、Ｂ ＰＨを患う男性はその症状に苦しむことになり、実際には、それら薬剤が十分迅 速に作用するという希望を失うこともあり得る。 この問題に対しての一つの解決法は、急性の症状緩和をもたらすことで比較的 作用の遅い治療薬を補う医薬的に活性な化合物を確認することである。α１アド レナリン受容体に結合して、上記疾患によるアドレナリン性緊張の増加を低減す ることで、下部尿路組織の症状緩和を誘発する薬剤は、上記活性についての優れ た候補剤となると考えられる。そうすると、そのような薬剤の一つに、ＥＰ０２ ０４５９７で前立腺過形成の症例において排尿を誘発すると報告されているアル フゾシンがある。同様に、ＷＯ ９２／００７３には、テトラゾシンのＲ（＋） エナンチオマーがα１サブタイプのアドレナリン受容体に結合する選択的能力が 報告されている。さらにＷＯ ９２／１６１２１３には、５α−レダクターゼ阻 害性化合物とα１−アドレナリン受容体遮断薬（テラゾシン、ドキサゾシン、プ ラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）との組み合わせが開示さ れている。しかしながら、これら化合物のα１ｄ、α１ｂまたはα１ａサブタイ プ特異性に関するデータは、そのデータおよびＢＰＨ治療へのそれの妥当性が不 明であるために、提供されていない。ＢＰＨに対する現在の治療法は、プラゾシ ン （Minipress，Pfizer）、テラゾシン（Hytrin，Abbott）またはドキサゾシンメ シレート（Cardura，Pfizer）などの既存の非選択的α１拮抗薬を用いるもので ある。これらの非選択的拮抗薬には、例えば低血圧および失神など、末梢血管系 でのα１ｄ受容体およびα１ｂ受容体の拮抗作用に関連する副作用がある。 ヒトα１ａアドレナリン受容体（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１１１４０）の最近のクロ ーニングおよびクローン化ヒトα１ａ受容体を利用したスクリーニングアッセイ の使用により、ヒトα１ａアドレナリン受容体と特異的に相互作用する化合物を 確認することができる。［１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ９４／０８０４０号および１９９４年５月２６日公開のＷＯ ９４／１０９８ ９号］。本特許の開示内容に開示のように、クローン化ヒトα１ａアドレナリン 受容体およびヒトα１ａ受容体に結合する化合物を確認するための方法により、 ＢＰＨ治療に有用な選択的ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を確認すること が可能となった。本特許の開示内容は、ヒトα１ａ受容体に選択的に結合する新 規化合物を開示するもので ある。それらの化合物について、他のヒトα１受容体サブタイプへの結合も調べ 、さらには他の種類の受容体（例：α２）に対する逆スクリーニングを行うこと で、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する本発明の化合物の特異性を決定する ことにある。 そこで本発明の目的は、α１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確認す ることにある。本発明のさらに別の目的は、α１ａアドレナリン受容体の拮抗薬 として作用する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物 、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおけるＢＰＨの治療に有用な薬剤であるα１ ａアドレナリン受容体拮抗薬化合物を確認することにある。本発明のさらに別の 目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおける下部尿路組織を弛緩させ る上で有用なα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を確認することにある。 本発明の化合物がα１ａアドレナリン受容体拮抗薬であることが認められてい る。従って本発明の化合物は、哺乳動物におけるＢＰＨ治療で有用である。さら に、本発明のα１ａアドレナリン受容体拮抗薬が、哺乳動物における下部尿路組 織弛緩に も有用であることが認められている。発明の概要 本発明は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）によって生じる尿閉塞治療用の化合物 を提供するものである。該化合物は、α１ｄおよびα１ｂヒトアドレナリン受容 体ならびに多くの他のＧ蛋白結合受容体に対して１／１０以上低い親和性を示し ながら、ナノモルの濃度およびナノモルより低い濃度で、ヒトα１ａアドレナリ ン受容体と拮抗する。本発明は、末梢アドレナリン遮断に関係する副作用が低減 するという、非選択的α１アドレナリン拮抗薬に勝る長所を有する。そのような 副作用には、低血圧、失神、傾眠などがある。本発明の化合物は以下の構造を有 し、該化合物の医薬的に許容される塩も含まれる。 式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロア ルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、 （ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶ または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； Ｊは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶、（ ＣＨ₂）_1-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ^{1 9} ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニ ル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピリジルＮ−オキサイ ド（Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルま たはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニ ル、キナゾリニルまたはナフチ ル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4Ｃ Ｏ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（Ｃ Ｈ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シ クロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール； イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該 フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択される フェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、チエニル、フラ ニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上 の置換基が独立に、ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹ ）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶ 、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選 択されるものから選択され； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロア ルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、（ ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂または（ＣＨ₂）_1-4ＣＮから選択され； Ｒ⁴は、水素、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_{1- 8} アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロア ルキルから選択され； Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換または多置換の フェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、 ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹または Ｃ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置 換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニ ル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハ ロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択 され； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキ ルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶ま たは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から 選択され； Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され； ＷはＯまたはＮＲ¹¹であり； 各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアル キル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； ＹはＣ−Ｒ⁶またはＮであり； Ｚは水素、酸素または硫黄であり； ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合 Ｒ²⁶は水素であり； ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数であり； ｖは０〜１の整数である。 本発明の第１の実施態様では、以下の構造を有する化合物および該化合物の医 薬的に許容される塩が提供される。 式中、 Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ^{1 9} ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニ ル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル 、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピ ラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の 置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ^{1 9} 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_{0 -4} ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロア ルキルから選択されるものから選択され； Ｒ⁴は、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶また は（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ から選択され； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶また は（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； 他の変数はいずれも、上記で定義した通りである。 本発明の第２の実施態様では、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容 される塩が提供される。 式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、 （ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルか ら選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピ リジル、ピリジルＮ−オキサイド（Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリ ル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、 チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独 立に、ＣＦ₃、シアノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、 ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選 択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール； イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルで あって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹Ｃ ＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから 選択される フェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエ ニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたは ナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4Ｃ ＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェ ニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択さ れるものから選択され； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロア ルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換、ジ置換または トリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃ 、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂ Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換 、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであっ て、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃ 、フ ェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択 されるものから選択され； ｎおよびｔはそれぞれ独立に０〜２の整数であり； 他の変数はいすれも上記で定義した通りである。 本発明の第３の実施態様では、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容 される塩が提供される。 式中、 Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択さ れるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、 ピラジニル、 チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリ ジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフ チル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_{0 -4} ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、 フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選 択されるものから選択され； 他の変数はいずれも、第１の実施態様で定義した通りである。 本発明の第１の群には、下記式から選択される構造を有する化合物および該化 合物の医薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｑは、下記式のものから選択され； Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂ ）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるい は未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであ って、ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイド上の置換基が独立に、ハロゲン、 ＣＦ₃、シアノ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキル から選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂； あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換 基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（Ｃ Ｈ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択 され； Ｒ⁴は、水素、ＣＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂から選択 され； Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶また は（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃ から選択され； Ｒ⁸およびＲ¹⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶； （ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換 基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹ま たはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され； Ｒ¹⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃ から選択され； Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶ま たは（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、 水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃から選択 され； ｓは０〜３の整数であり； 他の変数は全て、第２の実施態様で定義した通りである。 本発明の第２の群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の医 薬的に許容される塩がある。 式中、 Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂ ）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるい は未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルであって、ピリジル上の置換基が独 立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_{0- 2} ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶また はＣ_1-4アルキルから選択されるものから選択され； Ｒ⁴は、ＣＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； 他の変数は全て、第３の実施態様で定義した通りである。 本発明の第１の小群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の 医薬的に許容される塩がある。式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒは、水素、ＯＲ⁶またはシアノから選択され； Ａは、Ｃ−Ｒ²¹またはＮまたはＮ→Ｏから選択され； Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換 またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、Ｃ Ｆ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択 されるフェニルから選択され； 各Ｘはハロゲンであり； 各Ｒ²¹は独立に、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、ＯＣ_1-4アルキル、ＯＣ Ｆ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂またはＳＯ₂ Ｃ_1-4アルキルから選択され； Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、 水素、Ｃ_1-4アルキルまたは（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃から選択され； ｒは０〜２の整数であり； 他の変数は全て、上記の第１の群で定義した通りである。 本発明の第２の小群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の 医薬的に許容される塩がある。 式中、 Ａは、Ｃ−Ｒ²¹またはＮから選択され； Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフ ェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニ トロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル から選択され； 各Ｘはハロゲンであり； 各Ｒ²¹は独立に、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、ＯＣ_1-4 アルキル、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ ＮＨ₂またはＳＯ₂Ｃ_1-4アルキルから選択され； ｒは０〜２の整数であり； 他の変数は全て、上記の第２の群で定義した通りである。 本発明の第１の例には、 Ｑが下記のものから選択され； Ｒが水素、水酸基またはシアノから選択され； Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ¹⁹であり； Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶であり； ｑが０〜１の整数であり； 他の変数はいずれも、上記第１の小群で定義した通りである化合物ならびに該 化合物の医薬的に許容される塩がある。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トラン ス−４−（３，４−ジフル オロフエニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒ ドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イル］アミドではない。 本発明の第２の例には、 Ｑが下記のものから選択され； Ｒが水素、水酸基またはシアノから選択され； Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ¹⁹であり； Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶であり； ｑが０〜１の整数であり； 他の変数はいずれも、上記第２の小群で定義した通りである化合物ならびに該 化合物の医薬的に許容される塩がある。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トラン ス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カ ルボン酸 −［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３ Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミドではない。 本発明の第３の例には、 ＲがＨまたはＯＨであり； Ｑが下記のものから選択され； Ｒ⁴がＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり； Ｒ⁵がＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり； Ｒ⁹がＨ、ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＣＨ₃ であり； ｑが０〜１の整数であり； 他の変数はいずれも、上記第１の小群で定義した通りである化合物ならびに該 化合物の医薬的に許容される塩がある。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トラン ス−４−（３，４−ジフル オロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒ ドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イル］アミド塩酸塩ではない。 本発明の１態様は、下記式の構造を有する化合物である。 式中、 ＲはＨまたはＯＨであり； Ｒ¹は好適には、未置換ピリジル、未置換ピリジルＮ−オキサイド、未置換フ ェニルまたはモノ置換もしくは多置換フェニルであり；代表的には末置換ピリジ ル、未置換ピリジルＮ−オキサイド、未置換フェニルまたはモノ置換もしくはジ 置換フェニルであり；より代表的には２−ピリジル、２−ピリジルＮ−オキサイ ド、４−置換フェニル、２−置換フェニルまたは２，４−置換フェニルであり； フェニルの置換基は独立に、フッ素、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ およびＣＦ₃から選択され； Ｑは下記のものであるか；またはより好ましくは下記のものであり； Ｒ⁴は、ＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり； Ｒ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり； Ｒ⁹は、Ｈ、ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＣＨ₃ である。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオ ロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒド ロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イル］アミド塩酸塩ではない。 本発明の具体例には、 （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ− フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシ ル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフル オロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； トランス−４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキ シル］−３Ｒ−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキ シル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［ ４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピ ロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２ ，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４− （２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニ ル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサ ゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −３−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピ リジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバ モイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキ シル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル） −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメ チル−３−｛１−［４−（２−メトキシル− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル ｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキ シル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４− ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル］ −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（ ４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロ リジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２， ３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル− シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル カルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチ ル−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３ Ｒ）−ピロリジン−３−イ ルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； から選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。 本発明のさらに別の具体例には、 （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［ ４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ −フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド ； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［ ４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オ キソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニ ル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ −アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−ヒドロキ シ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２− オキソ−３−｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシ ル］−（３Ｒ）−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ− シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバ モイル｝−６−メチル−２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエ ステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバ モイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］ −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６ −メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル； ５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イ ル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェ ニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（ ３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカ ルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒ ドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリドン−３−イル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５ −メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シ アノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４ −フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル ｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フ ルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシ−１−イル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４ −（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒ ドロキシ−４−ピリジン−２−イルーシクロ ヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１ ，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカ ルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジ ン−１−イル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３， ４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｓ）−トランス−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロ フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ア ミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキ シ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシ ル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２ −オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸［１−（４−ピリジン−２−イル−シ クロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−オキソ ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモ イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［１−（４−ピリジン −２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］− ６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル ］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチ ルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１ −｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル ］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−オ キソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキ ソ−３−［１−（４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル］−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステ ル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３， ４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３， ４−ジフルオロフェニル）−２−オキソーオキサゾリジン−５−カルボン酸メチ ルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエ ステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒド ロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフエニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ア ミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒド ロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イ ル｝アミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カ ルボキサミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロフ ェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝− ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カル ボキサミド； から選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される 塩がある。 好ましい実施態様では、本発明の化合物は、 化合物Ａ： 化合物Ｂ： 化合物Ｃ： およびこれらの医薬的に許容される塩から選択される。 別の好ましい実施態様は、化合物Ａまたは該化合物の医薬的に許容される塩で ある。別の好ましい実施態様は、化合物Ｂまたは該化合物の医薬的に許容される 塩である。さらに別の好ましい実施態様は、化合物Ｃまたは該化合物の医薬的に 許容される塩である。 本発明の１例としては、治療上有効量の上記のいずれかの化合物および医薬的 に許容される担体を含有する医薬組成物がある。本発明の一つの実例としては、 上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製造される 医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的 に許容される担体とを併せて含有する医薬組成物の製造方法がある。 本発明の別の実例としては、さらに治療上有効量のテストステロン５−αレダ クターゼインヒビターを含有する組成物がある。好ましくは、テストステロン５ −αレダクターゼインヒビターは、１型、２型、１型と２型の両方（すなわち、 上記のいずれかの化合物と、１型テストステロン５−αレダクターゼインヒビタ ーおよび２型テストステロン５−αレダクターゼインヒビターの両 方とを組み合わせて含有する３成分の組み合わせ）あるいは１型と２型の二重型 のテストステロン５−αレダクターゼインヒビターである。より好ましくは、テ ストステロン５−αレダクターゼインヒビターは、２型テストステロン５−αレ ダクターゼインヒビターである。最も好ましくは、テストステロン５−αレダク ターゼインヒビターは、フィナステリドである。 本発明のより具体的な例としては、良性前立腺過形成の治療を必要とする患者 における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のい ずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある 。 本発明のさらに別の具体例としては、ＢＰＨの治療方法であって、前記化合物 （または組成物）がさらに、ＢＰＨの緩和に有効な用量で、血圧降下を起こさな い方法がある。 本発明の別の例としては、良性前立腺過形成の治療方法であって、前記化合物 をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用で投与する方法があ る。好ましくは該テストステロン５−αレダクターゼインヒビターはフィナステ リドである。 本発明のさらに別の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の 弛緩を必要とする患者において該処置を行う 方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のいずれかの化合物（また はいずれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある。 本発明のより具体的な例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織 の弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）がさらに、前立腺組織の収縮 阻害に有効な用量で、血圧降下を起こさない方法がある。 より詳細な本発明の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の 弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）をテストステロン５−αレダク ターゼインヒビターとの併用で投与する方法がある。好ましくは該テストステロ ン５−αレダクターゼ阻害薬はフィナステリドである。 より詳細な本発明の例としては、α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受 性である疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、 該疾患を治療する上で有効な量の上記のいすれかの化合物を投与する段階を有す る方法がある。α１ａ受容体の拮抗による治療に感受性である疾患には、ＢＰＨ 、高眼圧、高コレステロール症、性的不能、交感神経介在疼痛、片頭痛（K.A.Va tz，Headache 1997;37:107-108参照） および心不整脈などがある。 本発明の別の例には、処置を必要とする患者におけるａ）良性前立腺過形成の 治療；ｂ）下部尿路組織の弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬 品を製造する上での、前記のいずれかの化合物の使用がある。 本発明の別の具体例には、ａ）良性前立腺過形成の治療；ｂ）下部尿路組織の 弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬品を製造する上での、前記 のいずれかのα１ａ拮抗薬化合物と５−αレダクターゼ阻害薬の使用であって、 有効量の前記α１ａ拮抗薬化合物と有効量の５−αレダクターゼインヒビターと を共にまたは別個に用いる使用がある。発明の詳細な説明 本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する高い選択 性を示す。この選択性は、これら化合物が、実質的に拡張期血圧に影響を与える ことなく、尿路内圧を低下させる上での選択性を示すことを示唆するものである 。 本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対し てミクロモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレ ナリン受容体サブタイプな らびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体に対しては１／１０以下の親和性を示す 。本発明の特に代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに 対してナノモルおよびナノモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄお よびα１ｂアドレナリン受容体サブタイプならびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受 容体（例：セロトニン、ドーパミン、α２アドレナリン、βアドレナリンまたは ムスカリンの受容体）に対しては１／３０以下の親和性を示す。 これらの化合物は、ＢＰＨの場合のように、治療が必要な場合には、α１ａ受 容体に拮抗する上で有効な用量で投与される。医薬品で使用する場合、本発明の 化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」と称される。しかしながら、 本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造において、他 の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、 例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コ ハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬的 に許容される酸の溶液とを混合することで形成することができる酸付加塩などが ある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有す る場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩もしくは カリウム塩などのなどのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩 などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位 子によって形成される塩などかある。そこで、代表的な医薬的に許容される塩に は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石 酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラ ブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（Edisylate） 、エストール酸塩（Estolate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、グルセ プト酸塩（Gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニ ル酸塩（Glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（Hexylresorcinate ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、 イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレ イン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチ ル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（Napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカ ミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（Embonate））、 パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸 塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タン ニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（Teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジ ド（Triethiodide）および吉草酸塩などがある。 本発明の化合物を用いて、ＢＰＨの急性症状が緩和される。そこで、本発明の 化合物を単独で、あるいはＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステリド）のよ うなテストステロン５−αレダクターゼインヒビターなどのより長期の抗ＢＰＨ 治療薬との併用で用いることができる。抗ＢＰＨ薬としての用途以外に、これら の化合物を用いて、所望に応じて、高度に組織特異的で局部的なα１ａアドレナ リン受容体遮断を誘発することができる。その遮断の効果には、眼内圧の低下、 心不整脈の抑制ならびに恐らくは多数のα１ａ受容体介在中枢神経系事象などが ある。 本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。概してそのようなプ ロドラッグは、in vivoで容易に必要な化合物に変換し得る。そこで、本発明の 治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物あ るいは具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで具体 的に記載の化合物に変換し得る化合物で、記載の各種状態を治療することを含む ものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の手順 は、バンガードの編著などに記載されている（”Design of Prodrugs,”ed.H.Bu ndgaard，Elsevier，1985）。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生 理環境に導入した時に生成する活性化学種などがある。 本発明による化合物が１以上のキラル中心を有する場合、それらはエナンチオ マーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上のキラル中心を有する場 合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物のそ のような異性体および混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれることは理解し ておくべき点である。さらに、本発明の化合物についての結晶体の中には、多形 体として存在し得るものがあるが、それ自体も本発明に含まれるものである。さ らに、本発明の化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち水和物）または一般 的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物も、本 発明の範囲に含まれる。 「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０個またはその範囲内のいずれか の数の直鎖もしくは分岐のアルカンを意味す るものとする（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ− ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。 「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０個またはその範囲内のいずれ かの数の直鎖もしくは分岐のアルケンを意味するものとする。 本明細書で使用する場合の「アリール」という用語は、別段の断りがある場合 を除き、フェニルまたはナフチルなどの未置換、モノ置換または多置換の芳香族 基を指す。 「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８個の環状アルカンを意味す るものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。 置換基の名称に、「アルキル」または「アリール」という用語あるいはそれら の接頭語幹の両方がある場合（例：アラルコキシアリールオキシ）、「アルキル 」および「アリール」について前述の限定を含むと解釈すべきものとする。指定 の炭素原子数（例：Ｃ_1-10）は独立に、アルキル部分または環状アルキル部分あ るいは接頭語幹としてアルキルがある比較的大きい置換基のアルキル部分におけ る炭素数を指すものとする。 「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとす る。 「置換」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含み得るものとする 。本明細書で使用の「多置換」という用語は、指定の置換基によるジ置換、トリ 置換、テトラ置換およびペンタ置換を含むものとする。好ましくは、多置換部分 は、／指定の置換基によってジ置換、トリ置換またはテトラ置換されており、最 も好ましくはジ置換またはトリ置換されている。 分子内の特定の筒所での置換基または変数（例：Ｘ、Ｒ⁶、Ｒ¹⁹）の定義は、 その分子の他の筒所でのそれらについての定義とは独立である。従って、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂は−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ₂Ｈ₅などを表し 、 はｍ＝２の場合に などを表す。 本発明の化合物での置換基および置換パターンを当業者が選択して、化学的に 安定で、当業界で公知の方法および以下に記載の方法によって容易に合成するこ とができる化合物を提供できることは明らかである。多置換部分が開示もしくは 特許請求される場合、その置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求 の置換部分によって１回または複数回置換されていても良い。 「Ｑ」基： について言及する場合に、「Ｚが水素」という用語は、下記の部分：を指す。 本明細書で使用する場合、複素環という用語は、未置換もしくは置換の安定な ５〜７Ｄの単環系であって、飽和もしくは不 飽和であることができ、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３ 個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていても良く 、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い単環系を表す。複素環は、いずれか のヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を形成することができる。 そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラ ジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピ ニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジ ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニ ル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリジニル、チアゾリル、チアゾリジニ ル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニ ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジ アゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。モルホリノは、モル ホリニルと同じである。 本明細書で使用する場合、「チエニル」という用語は、下記 の基を指す。 本明細書で使用する場合、「（＋）−ＤＨＰ」および「ＤＨＰ」という用語は 、下記式のジヒドロピリミジノン基を指す。例えば 本明細書で使用する場合、「活性化（＋）−ＤＨＰ」という用語は、所望のジ ヒドロピリミジノンのＮ−３−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例 えばｐ−ニトロフェニルオキシ基である。活性化（＋）−ＤＨＰの具体例として は、４− （３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−６−メトキシメチ ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−カルボン酸（ ４−ニトロフェニルエステル）があり、それは化合物１５とも称する。 本明細書で使用する場合、「（Ｓ）−オキサ」という用語は、下記式のオキサ ゾリジノン基を指す。 例えば 本明細書で使用する場合、「活性化（Ｓ）−オキサ」という用語は、所望のオ キサゾリジノンのＮ−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例えばｐ− ニトロフェニルオキシ基で ある。活性化（Ｓ）−オキサ基の具体例としては、４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエ ステル（すなわち、化合物１６）がある。 本明細書で使用する場合、「下部尿路組織」という用語は、前立腺平滑筋、前 立腺嚢、尿道および膀胱頸部などを指すが、これらに限定されるものではない。 本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、治療、観察または実験の対 象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。 本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医 帥その他の臨床家が探求する組織、系、動物またはヒトでの生理的もしくは医学 的応答であって、治療対象の疾患の症状緩和などを引き出すだけの活性化合物ま たは医薬品の量を意味する。 本明細書で使用する場合、「選択的α１ａアドレナリン受容体拮抗薬」という 用語は、ヒトα１ｂ、α１ｄ、α２ａ、α２ｂおよびα２ｃアドレナリン受容体 と比較して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する選択性が１０倍以上である α１ａ拮 抗薬化合物を指す。 本発明はまた、１以上の本発明の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わ せて含有する医薬組成物も提供する。好ましくはそれら組成物は、経口投与、非 経口投与、経鼻投与、舌下投与または直腸投与あるいは吸入もしくは通気による 投与用に、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁液 、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射装置または坐 剤などの単位製剤とする。別法として、該組成物は、週１回投与または月１回投 与に好適な剤形で提供することができる。例えば、デカン酸塩などの活性化合物 の不溶性塩を用いて、筋肉注射用のデポ製剤を提供することができる。錠剤など の固体組成物を調製するには、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビト ール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム またはガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と、主要 有効成分を混合して、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の 均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均一で あると言う場合、有効成分が組成物全体に均等に分散していることで、該組成物 を錠 剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の単位製剤に容易に小分けできること を意味している。次に、その固体前製剤組成物を、本発明の有効成分０．１〜約 ５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。該新規組成物の錠剤また は丸薬については、コーティングその他の配合を行って、長期作用性という利点 をもたらす製剤を提供することができる。例えば、錠剤または丸薬には、内側製 剤成分と外側製剤成分を持たせて、外側成分か内側成分を覆う外皮の形態とする ことができる。それら２成分は、胃での分解に対して耐性とする上で有効で、内 側成分が変化を受けずに十二指腸に到達するようにするか、あるいは該成分を徐 放させることができる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶性 の層またはコーティングには各種材料を用いることができ、そのような材料には 、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの多くのポリマー酸 およびポリマー酸の混合物などがある。 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の量で指定の成分を 含有する製剤、ならびに指定の量で指定の成分を組み合わせることで直接または 間接的に得られる製剤を含むものとする。 経口投与用または注射用に本発明の新規組成物を組み込むことかできる液体製 剤には、水系液剤（好適には香味を付けたシロップ）、水系もしくは油系の懸濁 液、および綿実油、ゴマ油、カカオ油もしくは落花生油などの食用油ならびにエ リキシル剤および同様の医薬用媒体との香味を付けた乳濁液などがある。水系懸 濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩 、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、 ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある。 本発明による化合物の製造方法で立体異性体の混合物が生じる場合、それらの 異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することがで きる。該化合物は、ラセミ体として製造される場合かあり、あるいは個々のエナ ンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割によって得ることができる。前記 化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋ ）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学活性酸との塩形成とそれに続く 分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的方法によって、該化合物の成分の エナンチオマーに分割することができる。前記化合物はまた、 ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成とそれに続くクロマトグラフ ィー分離およびキラルな補助部分の脱離によって分割することもできる。別法と して、前記化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。 本発明の化合物の製造方法の際には、関与する分子上の感受性基または反応性 基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、各種文献 （Protective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W.McOmie，Plenum Press ，1973およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthe sis ，John Wiley & Sons，1991）に記載のような従来の保護基によって行うこと ができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後処理段階で脱離さ せることができる。 α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特異性は、α１ａ受容体を 発現するトランスフェクション細胞系から得た膜と、他の種類のα（例：α１ｄ 、α１ｂ）もしくはβアドレナリン受容体を発現することが知られている細胞系 もしくは組織から得た膜に対する親和性を比較することで示される。クローン化 ヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬との それらの結合特性の比較により、化合 物の選択ならびに予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見を合理的に行う ことができる。これら化合物を用いて、降圧効果を示すことなく、尿流量を上昇 させることができる。 本発明の化合物はα１ａ受容体に特異的に結合する能力を有することから、Ｂ ＰＨの治療に有用である。α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特 異性は、他の種類のαまたはβアドレナリン受容体に対する結合親和性と比較す る。１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ ９４／０８０４０号 および１９９４年９月２９日公開のＷＯ ９４／２１６６０号に記載のように、 １ａサブタイプのヒトαアドレナリン受容体が最近、同定、クローニングおよび 発現されている。哺乳動物細胞系で発現する場合、クローン化ヒトα１ａ受容体 を用いて、該受容体に結合し、それの機能を変えるリガンドが発見される。クロ ーン化ヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗 薬とのそれらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理活 性を有する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。 ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗作用を示す本発明の化合物は、逆スクリー ニング（counterscreening）によっても決定 することができる。それは、逆の生理機能に介在する他の受容体を用いる当業界 で公知の方法に従って行う（例えば、１９９４年５月２６日公開のＰＣＴ国際特 許出願公開ＷＯ ９４／１０９８９号、１９９５年４月４日発行の米国特許５４ ０３８４７号を参照）。各種ヒトα１アドレナリン受容体サブタイプ間でいずれ も選択的であり、しかもα２アドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ムス カリン受容体、セロトニン受容体等の他の受容体に対する親和性が低い化合物が 特に好ましい。それらの非特異的活性かないことは、各種ヒトα１アドレナリン 受容体に対して高い親和性を有する化合物の確認について本明細書に開示の方法 と同様にして、クローン化されたおよび発現受容体を用いることで確認すること ができる。さらに、機能的生理試験を用いて、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬 として確認された化合物の効果を確認することができる。 本発明には、本発明の新規治療方法で使用するのに好適な局所、経口、全身お よび非経口投与用医薬製剤を提供するという目的もある。ヒトα１ａアドレナリ ン受容体の特異的拮抗に使用するための有効成分として本発明の化合物を含む組 成物は、全身投与用の従来の媒体中での非常に多様な治療用製剤で投与 することができる。例えば、前記化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続性製 剤および徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液 剤、懸濁液、シロツプおよび乳濁液などの経口製剤で、あるいは注射によって投 与することができる。同様に、それらは、静脈投与（ボラスおよび注入を含む） 、腹腔内投与、皮下投与、閉塞を伴うもしくは伴わない局所投与、あるいは筋肉 投与用の製剤（それらはいずれも製薬業界の当業者には公知の剤形を用いる）で 投与することもできる。有効であるが無毒性の量の所望の化合物を、α１ａ拮抗 薬として用いることができる。 有利には、本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるい は総１日用量を１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。 さらに、本発明の化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介して、または経皮経 路を介して、当業者に公知の経皮膏薬の形態を用いて、経鼻投与することができ る。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、その投与法を通じて 、投与は間欠的ではなく連続的に行われる。 本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別お よび医学的状態；治療対象の状態の重度；投 与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；使用する特定の化合物などの各種要素に 応じて選択する。通常の技術を有する医帥または獣医であれば、状態を予防、退 行または進行停止させるのに必要な有効量の薬剤を容易に決定・処方することが できる。毒性を生じることなく効力を発揮する範囲内の薬剤の濃度を得る上で最 適な精度を得るには、該薬剤の標的部位での利用能の動力学に基づいた投与法が 必要である。それには、薬剤の分布、平衡および排出を検討する。 本発明の方法では、本明細書に詳細に記載の化合物を有効成分とすることがで き、該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エ リキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬実務に適合する 好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではこれらを総称して「担 体」材料と称する）と混合して投与する。 例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与するには、活性薬剤成分を、エタ ノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体 と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要な場合、好適な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な 結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天 然糖；コーン甘味剤；アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど の天然および合成のガム類；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコ ール；ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使 用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア リン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな どがあるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチル セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定 されるものではない。 液体製剤は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成お よび天然のガムのような好適に香味を付けた懸濁剤または分散剤中で製剤する。 使用可能な他の分散剤には、グリセリンなどがある。非経口投与の場合、無菌の 懸濁液および液剤が望ましい。静脈投与が望ましい場合、好適な保存剤を含む等 張製剤を用いる。 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など のリポソーム投与系の形で投与することもで きる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジル コリン類などの各種リン脂質から形成することができる。 本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗 体を用いて投与することもできる。本発明の化合物はさらに、標的指向性（targ etable）薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのよう なポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロ ピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェ ノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジン などがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリε−カプロ ラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポ リジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸エステル類ならびにヒドロゲル類の 架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの、薬剤の制御放出を行う上で有用 なある種の生物分解性ポリマーに結合させることができる。 本発明の化合物は、前記のいずれかの組成物で、ヒトα１ａアドレナリン受容 体の特異的遮断が必要な場合に当業界で確立 された投与法に従って投与することができる。 製剤の１日用量は、成人で１日当たり０．０１〜１０００ｍｇという広い範囲 で変動し得る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分を０．０１、０ ．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５ ．０、５０．０および１００ｍｇ含有する錠剤の形で提供し、治療を受ける患者 に対する用量を症状に応じて調節するようにする。薬剤は代表的には、有効成分 を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇＮ好ましくは有効成分を約１ｍｇ〜約１００ｍ ｇ含有する。有効量の薬剤は通常、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２ ０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与する。好ましくはその範囲は、１日当たり約０ ．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、特には１日当たり約０．００１ｍ ｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。前記化合物は、１日１〜４回の投与法で投与す ることができる。 本特許に開示の化合物は単独で、通常の試験によって求めた適切な用量で使用 して、毒性を抑制しつつ、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対して至適な拮抗作 用をもたらすようにすることができる。さらに、ＢＰＨの効果を軽減する他の薬 剤を同時 投与または順次投与することが望ましい。そこで、１実施態様では、本発明の化 合物とヒトテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを投与する。その実 施態様には、５−αレダクターゼアイソザイム２のインヒビターが含まれる。当 業界ではそのような化合物は多く知られており、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（ ４−アザ−ステロイドであるフィナステリドとしても知られる；例えば、米国特 許４３７７５８４号および４７６００７１号参照）などがある。ヒト５−αレダ クターゼアイソザイム２に対して選択的であることから主として前立腺組織で活 性であるＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）以外に、テストステロン５−αレダクター ゼアイソザイム１阻害において特異的に活性な化合物およびアイソザイム１およ び２の両方の二重インヒビターとして作用する化合物とを組み合わせたものも、 本発明の化合物との併用に有用である。５α−レダクターゼインヒビターとして 活性な化合物は、ＷＯ ９３／２３４２０、ＥＰＯ５７２１６６；ＷＯ ９３／ ２３０５０；ＷＯ ９３／２３０３８；ＷＯ ９３／２３０４８；ＷＯ ９３／ ２３０４１；ＷＯ ９３／２３０４０；ＷＯ ９３／２３０３９；ＷＯ ９３／ ２３３７６；ＷＯ ９３／２３４１９、ＥＰ０５７２１６５；ＷＯ ９３／２３ ０５１に記載されている。 併用する場合に、α１ａアドレナリン受容体インヒビターとテストステロン５ −αレダクターゼインヒビターの用量を調節して、所望の効果を得るようにする 。当業者には明らかなように、５−αレダクターゼインヒビターとα１ａアドレ ナリン受容体拮抗薬の用量は、独立に至適化し、組み合わせることで、いずれか 一方の薬剤を単独で使用した場合に得られると考えられる以上に病状が軽減され る相乗的結果を得ることができる。本発明の方法によれば、併用剤の個々の成分 を、治療の経過中の異なった時点で別個に投与することも、あるいは分割または 単回の併用剤の形で同時に投与することもできる。従って本発明は、そのような 同時もしくは交互の投与方法を全て包含するものと理解すべきであり、「投与」 という用語は、それに従って解釈すべきである。 そこで、本発明の好ましい１実施態様では、ＢＰＨの治療方法であって、治療 を必要とする患者に対して、本発明のいずれかの化合物を、ＢＰＨ治療に有効な フィナステリドとの併用で投与する段階を有する方法が提供される。患者に投与 されるフィナステリドの用量は、α１ａ拮抗薬との併用で、約０．０１ｍｇ／患 者／日〜約５０ｍｇ／患者／口である。好ましくは、併用でのフィナステリドの 用量は、約０．２ｍｇ／患者／日〜 約１０ｍｇ／患者／日、より好ましくは約１〜約７ｍｇ／患者／日、最も好まし くは約５ｍｇ／患者／日である。 良性前立腺過形成の治療の場合、α１ａアドレナリン受容体遮断を示す本発明 の化合物は、単回の経口、全身または非経口の医薬製剤の形で、４，７β−ジメ チル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなどの５α−レダクターゼ１イン ヒビターに加えて、フィナステリドなどの治療上有効量の５α−レダクターゼ２ インヒビターと併用することができる。別法として、α１ａアドレナリン受容体 拮抗薬と５α−レダクターゼ１もしくは２インヒビターを、別個の経口、全身も しくは非経口製剤の形で投与する併用療法を用いることができる（例えば、５α −レダクターゼインヒビターの用量および製剤について記載した米国特許４３７ ７５８４号および４７６００７１号参照）。 本発明、特に図式および実施例で使用の略称は以下の通りである。 ＢＣＥ＝ブロモクロロエタン ＢｏｃまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキジカルホニル ＢＯＰＣＩ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロラ イド Ｃｂｚ−ＣｌまたはＣＢＺＣｌ＝べンジルオキシカルボニルクロライド ＣＳＡ＝１０−カンファースルホン酸 ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 Ｅｔ＝エチル Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン ＥｔＯＡＣ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法 ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸アミド ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＨＯＡｃ＝酢酸 ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノール ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 Ｍｅ＝メチル ＭｅＯＨ＝メタノール ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ＰＣＴＬＣ＝分取速心薄層クロマトグラフィー ＰＥＩ＝ポリエチレンイミン Ｐｈ＝フェニル ｐＴＳＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＲＴ＝保持時間 ＴＥＢＡＣ＝ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ＝トリメチルシリル ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド 本発明の化合物は、容易に人手可能な原料、試薬および従来 の合成手順を用いて、以下の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って 、容易に製造することができる。これらの反応において、当業者には公知である が、詳細には言及していない変数を用いることも可能である。別段の指示がない 限り、いずれの変数も上記で定義した通りである。 本発明の範囲内で特許請求される化合物の多くが、図式１で一般的表記で示し たように組み立てることができる。ヒドロキシアミノ誘導体をシクロアルカノン で還元的アミノ化することで中間体を得て、それについて、２種類の図示の方法 、すなわち水酸基のハライドもしくはトシラートへの変換およびＱ基の一方のア ニオン等価体との置き換えのいずれかを行うことができる。別法として、水酸基 を操作してアミノ基とし、アシル化またはアルキル化によって、所望のアミドを 尿素連結型の類縁体として得ることができる。 このアプローチの例を、拮抗薬の中心部分をＮ−保護３−ヒドロキシアゼチジ ンから組み立てる場合で強調してある。水酸基の保護アミノ基への変換およびア ゼチジン窒素の脱保護により、シクロアルカノンによる還元的アミノ化に適した アミンを 得て、それを脱保護した後に、活性化Ｑ種でアシル化した。３−アミノメチルア ゼチジンについても、同様にしてそれを行った。 中央の分子骨格が４−アミノピペリジンである誘導体を、図式２に図示した順 序でイソニペコチン酸から製造した。化学的段階３段階で、イソニペコチン酸を ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジンに変換した。４−シア ノ４−フェニルシクロヘキサノンによる還元的アミノ化で、シスおよびトランス 生成物の分離可能な混合物を得て、Ｂｏｃ脱保護およびアシル化の後に、それか ら所望の拮抗薬を得た。 ニペコチン酸を原料として、同様にして３−アミノピペリジニル架橋化合物を 組み立てた（図式３）。図式４に示したように、相当するピペリジニル材料に代 えて、市販の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを用いる ことで、相当する３−アミノピロリジニル類縁体を得た。 １級アミンの選択的アシル化を、該アミンをほぼ等モル量の活性化末端種（す なわち「Ｑ」基）で処理することで行った。「Ｑ」基を有する活性化末端種は、 当業者であれば容易に製造 できる。例えば、未置換、アルキル置換およびシクロアルキル置換のオキサゾリ ジノン類は、公開され十分に発展した化学、特にエバンスの方法によって製造お よび活性化される（Evans，D.A.;Nelson，J.V.;Taber，T.R．Top.Stereochem．1 3 ，1(1982)）。原料は、天然および合成のアミノ酸である。例えば、好ましい化 合物の一部は、置換フェニルグリシン誘導体について、カルボキシレートの還元 およびホスゲン等価物介在の環化を行って、置換オキサゾリジノン環系とするこ とで得られる。ｎ−ブチルリチウムによって脱プロトン化し、ｐ−ニトロフェニ ルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、安定で単離可能な「活性化」 オキサゾリジノン（オキサ）を得る。 カルボキシレート、カルホキサミドおよびヒドロキシメチルで置換されたオキ サゾリジノン類は、シャープレスらの報告（Sharpless et al.，Angew.Chem.Int .Ed.Engl．35，2813(1996)）に記載のような手順を用いて、オレフイン類のヒド ロキシアミノ化を行って保護アミノアルコール類を得ることで製造される。標準 的条件下での脱保護とそれに続くホスゲン等価物介在環化により、置換オキサゾ リジノン環系を得る。例えば リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基によって脱プロトン化し 、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、安定で単 離可能な「活性化」オキサゾリジノンを得る。 ルイス酸、銅（Ｉ）化合物および酢酸を触媒とする、アルデヒド、尿素および １，３−アセト酢酸エステル型誘導体の縮合反応によって、ジヒドロピリミジノ ン類を製造する。例えばＬｉＮ（ＴＭＳ）₂などの強塩基で処理し、次にｐ−ニ トロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、活性化を行った。 文献に記載の方法に従って、ケトン類から２段階でヒダントイン類およびシク ロイミドを製造した。より具体的には、公知の方法に従って、ヒダントイン類を 製造した（例：J.J.Edmunds et al.，J.Med.Chem.，1995，38，pp.3759-3771；J .H.Poupart et al.，J.Chem.Res.，1979，pp.174-175）。公知の方法に従って、 サッカリン類を製造した（例：１９９６年８月２９日公開のＰＣＴ国際特許出願 公開ＷＯ ９６／２５９３４号の４０頁と実施例２１および２２）。 ジヒドロピリミジノン類と未置換、アルキル置換およびシクロアルキル置換オ キサゾリジノン類を、独立にラセミ体で合成し、次に分取キラルＨＰＬＣを用い て分離した。それらの旋光性を記録した。次に、それらを活性化し、所定のアミ ン類と反応させた。受容体結合試験から、好ましい異性体を確認したが、各場合 において、（＋）旋光性の異性体であった。拮抗薬製造に関与する断片について 得られたＸ線結晶構造とそれらの旋光性とを関連づけることで、ジヒドロピリミ ジノン類とオキサゾリジノン類の両方に関して、絶対配置が（Ｓ）であることを 確認した。 カルボキシレート、カルボキサミドおよびヒドロキシメチルで置換されたオキ サゾリジノン類をエナンチオマー豊富な形で製造し、シャープレスらの方法（Sh arpless et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl．35，2813(1996)）に従って、（４Ｓ ，５Ｒ）の配置であると決定した。 シクロアルキル連結鎖を有する拮抗薬は、所定のアミノアルコールと例えばＮ −（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−オンなどのケトンとの還元的アミノ 化によって組み立てること ができる（図式５）。無水トシル酸によって水酸基をトシレートに変換し、次に 所望のＱ基のナトリウム塩またはリチウム塩に置き換えることで、目的とする拮 抗薬の合成を完了する。 必要なケトン類の一部は、図式６に示した順序に従って容易に組み立てた。例 えば、置換ベンジルニトリル、スルホンなどを、アクリル酸メチル（または他の 置換アクリル酸エステル）に付加し、ディークマン環化を行い、加水分解し、脱 炭酸することで、適切に置換されたケトン類を得ることができた。ディークマン 環化によって、得られたケトン類をさらに修飾して、β−ケトエステルを得るこ とができ、それについて（ａ）還元的アミノ化を行い、最終生成物を得る；（ｂ ）エノール化およびアルキル化を行い、次に還元的アミノ化を行い、脱保護を行 い、さらに操作を加えて、さらに置換された類縁体を得る；あるいは（ｃ）加水 分解および脱炭酸を行い、上記の条件で反応を行って、所望の拮抗薬を得ること ができる。 対になったジ置換環状ケトン類の一部、特に４，４−ジ置換シクロヘキサノン 類の合成についての別の戦略を、ベンゾフェノン誘導体と置換メチルビニルケト ンを原料として、それらを 塩基性条件下で高収率にて、４，４−アリールシクロヘキス−２−エン−１−オ ン類とする図式７Ａおよび７Ｂに示した方法に従って行った。その後、水素化、 還元的アミノ化および脱保護を行うことで、適切なアシル化／アルキル化前駆体 を得た。別法として、４，４−ジアリールシクロヘキス−２−エン−１−オン類 に対して特定の求核剤のマイケル付加を行い、得られたケトンのエノレートのア ルキル化もしくはアルドール化を行い、次に還元的アミノ化を行い、標準的な化 学的変換を行って、さらに修飾された拮抗薬を得ることができた。 本発明の一部の付加化合物の合成を図式８〜１７に示してある。図式１６〜１ ７には、３−アミノメチル−３−ヒドロキシアゼチジンおよび４−アミノ−３− ヒドロキシピロリジン中間体の合成を示してある。３−アミノメチル−３−ヒド ロキシアゼチジンは、図式１６に示した方法に従って、市販のＮ−保護３−ヒド ロキシアゼチジンから組み立てた。ジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロ ライドによるアルコールのスウェルン（Swern）酸化によりアゼチジノンを得た 。ＴＭＳＣＮのヨウ化亜鉛触媒付加により、シアノヒドリンを得た。次にニトリ ル をＬＡＨ還元し、２段階で保護基を操作することで、シクロヘキサノン類を用い た還元的アミノ化に必要な重要な中間体を得た。Ｎ−ＢＯＣカーバメートの脱保 護および好ましい活性化「Ｑ」基によるアシル化によって、最終目的化合物を製 造した。４−アミノ−３−ヒドロキシピロリジン中間体の合成は、３，４−ピロ リンを原料として行った。該アミンのＢＯＣ保護とそれに続くｍＣＰＢＡ酸化に よって、エポキシ化を行った。次に、エポキシドのアジ化ナトリウムによる開環 とトリフェニルホスフィン／水による還元で、４−アミノ−Ｎ−１−（１，１− ジメチルエトキシカルホニル）−３−ヒドロキシピロリジンを製造した。２段階 の保護操作の後、シクロヘキサノン類を用いる還元的アミノ化反応により、重要 アミノ中間体をアルキル化した。ＣＢＺ保護基の開裂後、好ましい活性化「Ｑ」 基によるアシル化で、最終目的物を製造した。 図式１ 図式１（続き） 図式１（続き） 図式２ 図式３ 図式３（続き） 図式４ 図式４（続き） 図式５ 図式５（続き） 図式６ 図式７Ａ 図式７Ｂ 図式８ 図式８（続き） 図式９ 図式９（続き） 図式１０ 図式１１ 図式１２ 図式１３ 図式１３（続き） 図式１４ 図式１５ 図式１５（続き） 図式１６ 図式１７ 以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。ただし本 発明は、これら実施例の特定の内容に限定されるものではない。 実施例１〜１２では、図式８および９に従って製造を行った。実施例１ （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（ ３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ−フ ェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 段階Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デ ク−７−エン−８−イルエステル ジイソプロピルアミン（７．６ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍ Ｌ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにｎ −ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液２１．８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を アルゴン下に加えた。溶液を１０分間攪拌し、１，４−シクロヘキサンジオン・ モノエチレンケタール（８．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶 液をゆっくり加えた。溶液を１０分間攪拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタン スルホンアミド（１９．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液 をゆっくり加えた。反応溶液を昇温させて室温とし、飽和重炭酸ナトリウムに投 入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、 硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカに通して（３ ％メタノール／塩化メチレン）、生成物を油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：５．７〜５．６（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４． ０（ｍ、４Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．４（ｍ、２Ｈ）、 １．９（ｔ、２Ｈ、Ｊ６．６）段階Ｂ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン−８−イル） ベンゾニトリル トリフルオロメタンスルホン酸１,４−ジオキサ−スピロ[４，５]デク−７− エン−８−イルエステル（１２．５ｇ、４５．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で、ヨウ化亜鉛ベンゾニトリル（ ０．５ＮＴＨＦ溶液１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキスト リフェニルホスフィン（１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を８０ ℃まで加熱して１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナト リウム（１リットル）に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和 塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取 得物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロ マトグラフィーを行って、生成物を淡黄色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．７〜７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２，７Ｈｚ）、７．４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、５．９５〜５． ８８（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．０（ｍ、４Ｈ）、２．７〜２．６（ｍ、２Ｈ ）、２．５５〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）段階Ｃ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ベンゾニト リル １０％パラジウム炭素（１．５ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）懸濁液に、ア ルゴン下室温で、２−（１，４−ジオキサスピロ ［４，５］デク−７−エン−８−イル）ベンゾニトリル（８．９ｇ、３６．７ｍ ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を加えた。原料が全て消費されるまで水 素ガスを反応混合物に吹き込んだ。反応液をセライト濾過して触媒を除去し、溶 液を濃縮して、生成物を無色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６５〜７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２，７Ｈｚ）、７．４６（ｂｒｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７． ２８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２，７Ｈｚ）、４．０５〜４．０（ｍ、４Ｈ）、３．１ 〜３．０（ｍ、１Ｈ）、２．０〜１．７（ｍ、８Ｈ）段階Ｄ：２−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ベンゾニトリル（ ８．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液を攪拌しなから 、それに１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、反応液を加熱して８０℃とし、２ 時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水（１リットル）に投入し、混合 物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（ ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮 して、生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６５〜７．６（ｂｒｄ、１Ｈ_、Ｊ＝７Ｈ ｚ）、７．５９（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４０〜７．３０（ｍ、２Ｈ ）、３．５（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝３，１０Ｈｚ）、２．７〜２．５（ｍ、４Ｈ）、 ２．３５〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ、２Ｈ）段階Ｅ：シスおよびトランス２−［４−（３Ｒ−３−アミノ−ピロリジン−１− イル）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル・２塩酸塩 ２−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル（０．９２１ｇ、４．６３ ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍ Ｌ）溶液に、アルゴン下、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）−ピロリジン（１．２９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を ２時間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液６．９５ｍＬ 、６．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸 エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ シウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（５％メタノール／酢酸 エチル）に通して、２：１トランス：シス２−［４− （３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−シクロ ヘキシル］ベンゾニトリルを得た。得られたトランス−２−［４−（３−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］ベ ンゾニトリル（１．１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし 、ＨＣｌガスを溶液に３０分間吹き込んだ。溶液を減圧下に濃縮して、トランス 体の生成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．７５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５ 〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜３．２ ０（ｍ、７Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．５０（ｍ、 １Ｈ）、２．４０〜２．００（ｍ、５Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ、４Ｈ） シス−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン− １−イル）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ） を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に３０分間吹き込んだ。溶 液を減圧下に濃縮し、熱酢酸エチルとともに振盪し、濾過して、シス体の生成物 を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．００〜７．９０（ｍ、 １Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、 ４．３０〜３．８０（ｍ、６Ｈ）、３．７０〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８５ 〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜１．７５（ｍ、９Ｈ）段階Ｆ：３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−３Ｒ −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル ）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 トランス２−［４−（３Ｒ−３−アミノーピロリジン−１−イル）−シクロヘ キシル］ベンゾニトリル・２塩酸塩（３００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）および トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ） 溶液に、アルゴン下、（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４− （３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２， ３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４６２ｍｇ 、０．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム に投入 し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫 酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（３％メタノー ル／塩化メチレン）に通し、炭酸ナトリウムで洗浄した。遊離塩基の酢酸エチル 溶液に、過剰の塩化水素（１Ｍジエチルエチル溶液）を加えた。その溶液を減圧 下に濃縮して、生成物を得た。 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、５．６３；Ｎ、１０．８７ 実測値：Ｃ、６０．１０；Ｈ、５．１３；Ｎ、１１．１６％ 段階Ｅのシスまたはトランス生成物のいずれかから、段階Ｆについて前述した 手順に実質的に従って、以下の化合物を製造した。実施例３および４の場合、（ ＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステルに代えて、（＋）−Ｓ−３−（４−ニ トロフェノキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾ リジン−２−オンを用いた。実施例２ （４Ｓ）−シス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル ］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオ ロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５９．０１；Ｈ、５．７０；Ｎ、１０．７５ 実測値：Ｃ、５９．０４；Ｈ、５．６５；Ｎ、１０．４７実施例３ トランス−４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシ ル］−３Ｒ−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６０．４１；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．０７ 実測値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．１０実施例４ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシ ル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏ・０．９５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６０．００；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．０９ 実測値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．０６ 段階Ｂで適切なハロ亜鉛試薬（RIEKE Chemicalから購入）に代えた以外、実施 例１〜４について記載の手順に実質的に従って、以下の実施例の化合物を製造し た。実施例５ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４ −（２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロ リジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２， ３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５８．０１；Ｈ、５．９６；Ｎ、７．９１ 実測値：Ｃ、５７．８９；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．３１実施例６ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（ ２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５７．２０；Ｈ、６．１６；Ｎ、７．８０ 実測値：Ｃ、５７．２１；Ｈ、６．００；Ｎ、８．４６実施例７ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル ）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・０．１５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５９．９３；Ｈ、５．９８；Ｎ、７．１８ 実測値：Ｃ、５９．９４；Ｈ、５．７８；Ｎ、７．５２実施例８ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５８．６７；Ｈ、６．０９；Ｎ、７．０３ 実測値：Ｃ、５８．６３；Ｈ、５．８６；Ｎ、７．０５実施例９ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４− ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカル バモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５７．２８；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．８４ 実測値：Ｃ、５７．２５；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．８５実施例１０ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピリ ジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモ イル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・０．３５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．７６ 実測値：Ｃ、５８．１７；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．７３実施例１１ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシ ル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・２．５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５１．０５；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．４５ 実測値：Ｃ、５０．９０；Ｈ、５．３０；Ｎ、９．４０実施例１２ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・１．６５Ｈ₂Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５５．９２；Ｈ、６．１２；Ｎ、１０．２７ 実測値：Ｃ、５５．９２；Ｈ、５．８５；Ｎ、１０．２２ 実施例１３〜１７では、図式１０に従って製造を行った。実施例１３ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチ ル−３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３ Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 段階Ａ：８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５ ］デカン−８−オール ２−ブロモアニソール（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ ）溶液に、アルゴン下、−７８℃に冷却しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５ Ｍヘキサン溶液４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１ ０分間攪拌し、１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（１．５ ６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。溶液を 昇温させて室温とし、６０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗固体をヘキサン／ジエチルエーテル２：１ で結晶化させて、８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ ［４，５］デカン−８−オールを白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．４〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０〜６． ９（ｍ、２Ｈ）、４．１〜３．９（ｍ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．３〜 ２．０（ｍ、６Ｈ）、１．７〜１．６（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エノンおよび４ −（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノン ８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ ン−８−オール（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液 に、ＨＣｌ（６Ｍ溶液１．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して ８０℃とし、４５分間経過させ、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで 抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで 脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（溶離液：塩化メチレン／３％メ タノール）に通して、４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エ ノン １Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３〜７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０〜６． ９（ｍ、２Ｈ）、５．９〜５．８（ｍ、１Ｈ）、３．９〜３．８（ｓ、３Ｈ）、 ３．１〜３．０（ｍ、２Ｈ）、２．９〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．５（ ｍ、２Ｈ）および４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノン¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３〜７．２（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７． １（ｍ、１Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ、３Ｈ）、６．２〜６．１（ｍ、１Ｈ）、 ４．２〜４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ、２Ｈ ）、２．４〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．９（ｍ、１Ｈ） を得た。段階Ｃ：４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノン パラジウム炭素（３．７５ｇ、２５重量％）の酢酸エチル（２００ｍＬ）懸濁 液に、アルゴン下、４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エノ ンおよび４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノンの１：２ 混合物（１５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１気圧の水素下に６． ５時間攪拌し、セライト濾過し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、 ４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノンを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３〜７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０〜６． ９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、１Ｈ）、２．６ 〜２．４（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０〜１．８（ｍ、２ Ｈ） 実施例１段階ＥおよびＦについて前述したものと同じ手順により、段階Ｃの生 成物から、実施例１３の標題化合物を製造した。 トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−｛ １−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−３Ｒ−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５８．５６；Ｈ、５．９８；Ｎ、８．５４ 実測値：Ｃ、５８．５５；Ｈ、６．５９；Ｎ、８．１５ 実施例１段階ＥおよびＦについて前述した手順に実質的に従って、上記段階Ｃ の生成物から、以下の実施例の化合物を製造した。実施例１４ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル− ３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．９６；Ｈ、６．２５；Ｎ、８．１９ 実測値：Ｃ、５８．６６；Ｈ、６．０５；Ｎ、８．１９実施例１５ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ・０．２５ ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．０７ 実測値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．１０実施例１６ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシ ル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏ・０．９５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６０．００；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．０９ 実測値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．０６ 実施例１７〜２０の化合物を、図式１１に従って製造した。実施例１７ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４−ヒ ドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 段階Ａ：８−（２−ピリジル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８ −オール ２−ブロモ−ピリジン（１０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ ２００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃とし、それにｎ−ブチルリチウ ム（２．５Ｍ溶液２６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１０分 間攪拌し、シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（１０ｇ、６４ｍｍｏ ｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え た。反応液を昇温させて室温とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｍＬ）に投入し 、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について溶離液を２５％から５０ ％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生 成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：８．５（ｍ、１Ｈ）、７．６９ （ｄｔ、Ｊ＝２，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．５，１Ｈｚ、 １Ｈ）、７．２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５，４．５，７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ 、１Ｈｅｘ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．０（ｍ、４Ｈ）、１．８〜１ ．６５（ｍ、４Ｈ）段階Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）−シクロヘキサノン 段階Ａの生成物（８−（２−ピリジル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］ デカン−８−オール）（８．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍ Ｌ）溶液に６Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応 液を、冷飽和重炭酸ナトリウム（１リットル）に投入した。混合物を酢酸エ チルで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱 水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物５．３ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：８．６（ｂｒｄ、１Ｈ）、７． ８〜７．７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜７．２ ５（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈｅｘ）、３．２〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、 ２．４８〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１〜 ２．０（ｍ、２Ｈ） 実施例１段階ＥおよびＦについて前述したものと同じ手順により、段階Ｂの生 成物から、実施例１７の標題化合物を製造した。 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５８．９４；Ｈ、５．９９；Ｎ、１１．４６ 実測値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、５．５９；Ｎ、１１．２４ 実施例１段階ＥおよびＦについて前述の手順に実質的に従って、段階Ｂの生成 物から、以下の実施例の化合物を製造した。実施例１８ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４ −ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・ＨＣｌ・０．５５Ｈ₂Ｏ・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５８．８７；Ｈ、５．８３；Ｎ、１１．３９ 実測値：Ｃ、５８．８８；Ｈ、５．６８；Ｎ、１１．２５実施例１９ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シ クロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・２ＨＣｌ・０．０５Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、５．５６；Ｎ、９．６２ 実測値：Ｃ、５４．３０；Ｈ、５．６６；Ｎ、９．６０実施例２０ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル −シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・２ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５３．２１；Ｈ、５．６０；Ｎ、９．５５ 実測値：Ｃ、５４．１８；Ｈ、５．５７；Ｎ、９．２９ 実施例２１〜２４の化合物を、図式１３に従って製造した。実施例２１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−ヒ ドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカ ルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 段階Ａ：８−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［ ４，５］デカン−８−オール ８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−ス ピロ［４，５］デカン−８−オール（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、炭酸カリウム（３．９１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ） および臭化ベンジル（１．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１．５ 時間攪拌し、１０％硫酸水素カリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせ た有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に 濃縮して、生成物を得た（２．７６ｇ、１００％）。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．０２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．３ ５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ、 １Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜 ２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）段階Ｂ：４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキ サノン ８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デ カン−８−オール（２．７６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ ０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（１Ｍ溶液４０．６ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を加 えた。溶液を３０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を得た（１．９６ｇ、８２％）。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１０ 〜７．００（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、３． ００〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２ ．１５（ｍ、４Ｈ）段階Ｃ：４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エノンお よび４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキセ−２−エノン ４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン （１．９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のベンゼン（７０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエン スルホン酸・１水和物（０．０．７０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液 を加熱して６０℃とし、１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エ チルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで脱水し、減圧下に濃縮して、エノン生成物の混合物を得た（１．７ｇ、１ ００％）。¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．４５〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．００ 〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３． ０３（ｂｓ、２Ｈ）、２．８３（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ６．３５Ｈｚ）、２．５２（ｂ ｔ、２Ｈ、Ｊ６．８３）段階Ｄ：４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン ４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エノンおよび４ −（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノンの混合物（１ ．７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン下、１ ０％パラジウム炭素（０．４２５ｇ、２５重量％）を加えた。懸濁液を１気圧の 水素下に２４時間攪拌し、セライト濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を得た（ １．１３ｇ、９７％）。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．２０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９２ （ｔ、１Ｈ、Ｊ７．５６Ｈｚ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．０６Ｈｚ）、３． ３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜２ ．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０〜１．８５（ｍ、２Ｈ） 実施例１段階ＥおよびＦについて前述したものと同じ手順に より、段階Ｄの生成物から、実施例２１の標題化合物を製造した。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・０．９Ｈ₂Ｏ・０．４ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５８．１２；Ｈ、６．００；Ｎ、８．６４ 実測値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．７２；Ｎ、８．６６ 実施例１段階ＥおよびＦについて前述した手順に実質的に従って、上記段階Ｄ の生成物から、以下の実施例の化合物を製造した。実施例２２ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル −３−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・０．４Ｈ₂Ｏ・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６１．００；Ｈ、５．７６；Ｎ、９．１５ 実測値：Ｃ、６１．０１；Ｈ、５．７７；Ｎ、８．９１実施例２３ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏ・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：ＣＮ６１．５０；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．２２ 実測値：Ｃ、６１．４２；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．３２実施例２４ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキ シル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・０．３Ｈ₂Ｏ・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６２．３５；Ｈ、５．９８；Ｎ、８．３４ 実測値：Ｃ、６２．７３；Ｈ、５．８１；Ｎ、８．３０ 上記で詳細に説明した方法を用いて、以下の表１〜３に示した別の化合物を製 造した。 実施例２５ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４− （２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イ ルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 段階Ａ：８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］ デカン−８−オール ２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１１．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨ Ｆ（５０ｍＬ）溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチ ウム（２．５Ｍヘキサン溶液２０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液 を−７８℃で１０分間攪拌し、１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケ タール（７．８１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とし、６０分間攪拌し、飽 和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩 化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗固体 を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させて、８−（２−フルオロフェニル）− １，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール（３．８ｇ、３０％） を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：７．５４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜 ７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、４Ｈ ）、２．３９〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１． ９５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：４−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン ８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン −８−オール（５．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を冷 却して０℃とし、それに塩化水素（１Ｍ水溶液７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加え た。反応混合物を室温で２時間攪拌し、エチルエーテルで抽出し（２００ ｍＬで２回）、飽和重炭酸塩溶液、水およびブラインで洗浄した。脱水および溶 媒留去により、４−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ ノンを定量的収率で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：７．６０〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜 ７．００（ｍ、３Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．３（ｍ、４ Ｈ）、２．３〜２．２（ｍ、２Ｈ）段階Ｃ：４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサノン 段階Ｂからの４−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ ノンを、０℃のトリフルオロ酢酸に加え、反応液を３０分間攪拌し、飽和重炭酸 ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリ ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４−（２−フル オロフェニル）−シクロヘキサ−３−エノンおよび４−（２−フルオロフェニル ）−シクロヘキサ−２−エノンというオレフィンの混合物（５．２ｇ）を得た。 パラジウム炭素（１．１ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液に、アルゴン 下、４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサ−３−エノンおよび４−（２ −フルオロフェニル）−シ クロヘキサ−２−エノンの混合物（５．１ｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉ水 素下に３６時間置き、セライト濾過し、減圧下に濃縮し、シリカ（１０％酢酸エ チル／ヘキサン）に通して、４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサノン を得た（３．５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ６_H（ＣＤＣｌ₃）：７．２９−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５ −７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４ １（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、 ２Ｈ）段階Ｄ：シスおよびトランス−１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘ キシル］−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩 ４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサノン（１．２ｇ、６．２５ｍｍ ｏｌ）および酢酸（１．３ｍＬ、２２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ ）溶液に、アルゴン下、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ）−ピロリジン（１．７４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２ 時間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液９．３６ｍＬ、 ９．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エ チルで抽出した。合わせ た有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に 濃縮した。粗取得物をシリカ（３％メタノール／酢酸エチル）に通して、２：１ トランス：シス１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−フルオロフェ ニル）−シクロヘキシル］ピロリジン−３−イルアミンを得た（２．３ｇ、１０ ０％）。得られたトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル−［４−（２− フルオロフェニル）−シクロヘキシル］ピロリジン−３−イルアミン（１．５３ ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に ２０分間吹き込んだ。溶液を減圧下に濃縮して、トランス−１−［４−（２−フ ルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩 （１．４ｇ、１００％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（ＣＤ₃ＯＤ）：７．３１〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９ 〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．４５（ｍ、２ Ｈ）、３．４２〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２． ７０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２ ．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．７９〜１．６７（ｍ、４Ｈ）段階Ｅ： トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フル オロフェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６ −メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル塩酸塩 トランス−１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ピロリ ジン−３−イルアミン・２塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ ）溶液に、アルゴン下、（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４ −（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２ ，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４７７ｍ ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウ ムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗 浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（３％ メタノール／塩化メチレン）に通し、炭酸ナトリウムで洗浄した。遊離塩基の酢 酸エチル溶液に、過 剰の塩化水素（１Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた。その溶液を減圧下に濃縮 して、生成物を得た（１３３ｍｇ、６７％）。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．５５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．５４；Ｈ、５．７８；Ｎ、８．６６ 実測値：Ｃ、５７．５８；Ｈ、５．９１；Ｎ、８．７９ 実施例２５に記載の方法と実質的に同様の手順により、以下の実施例２６〜４ ２に記載の化合物を製造した。適切と考えられる場合には、特定の実施例におい て、製造に関して追加の詳細説明を加えてある。実施例２６ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．３５Ｈ₂Ｏ・０．２０ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、５．７６；Ｎ、７．６７ 実測値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、５．８２；Ｎ、７．５０実施例２７ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４ −（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・１．３５Ｈ₂Ｏ・０．２０ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５７．００；Ｈ、６．３２；Ｎ、８．１１ 実測値：Ｃ、５７．０３；Ｈ、５．９５；Ｎ、７．８８実施例２８ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フ ェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド塩酸 塩 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏ・０．４５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．９９ 実測値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、５．６８；Ｎ、７．００実施例２９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−フ ルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 実施例２５の段階ＤおよびＥに記載の手順と同様にして、実施例２５段階Ｂの 生成物から製造した。 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・１．００Ｈ₂Ｏ・０．０５エーテル 計算値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、５．７５；Ｎ、８．３０ 実測値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．３４実施例３０ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキ シ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．０７；Ｈ、５．４９；Ｎ、７．６８ 実測値：Ｃ、５７．０３；Ｈ、５．３２；Ｎ、７．４２実施例３１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェ ニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₅・０．１５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５８．４９；Ｈ、５．１９；Ｎ、７．４１ 実測値：Ｃ、５８．５０；Ｈ、４．９８；Ｎ、７．１３実施例３２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−ヒドロキシ −４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピ ロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２ ，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₅・０．３０ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、５．４４；Ｎ、８．０８ 実測値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、５．４３；Ｎ、７．８２実施例３３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₅ 計算値：Ｃ、６０．３２；Ｈ、５．２６；Ｎ、７．８２ 実測値：Ｃ、６０．３６；Ｈ、５．２９；Ｎ、７．５０実施例３４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−３−｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル ］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₅・０．１５ＣＨＣｌ₃ 計算値：Ｃ、５７．７５；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．３８ 実測値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．５１実施例３５ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 段階Ａ：８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］ デカン−８−オール １，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（２５ｇ、０．１６ｍ ｏｌ）のジエチルエーテル（７５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それに ４−フルオロフェニルマグネシウ ムブロマイド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１９０ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を滴 下した。反応混合物を昇温させて室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで２回 抽出した。ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、８−（４−フルオロフェ ニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オールを得た（３８ ｇ、９５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜 ６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、４Ｈ ）、１．９０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン ８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン −８−オール（３８ｇ、０．１５ｍｏｌ）のジオキサン（９００ｍＬ）溶液を冷 却して０℃とし、それに塩化水素（１Ｍ水溶液１．５リットル、１．５ｍｏｌ） を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸 エチル層を飽和重炭酸塩溶液、水およびブラインで洗浄した。脱水および溶媒留 去により、４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンを得た（２４．８ｇ、７９％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜 ７．０（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．３８（ｍ 、６Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）段階Ｃ：４−（３−（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジ ン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキサノール ４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（２．０ ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール（ ６０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノ）ピロリジン（２．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間 攪拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液１４．４ｍＬ、 １４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４５分間攪拌し、濃縮し、１０％ 硫酸水素カリウムで希釈し、エーテルで２回抽出した。水層を１Ｎ水酸化ナトリ ウムで塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。ブラインで洗浄し、脱水し、溶 媒留去して、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２− プロパノール−酢酸エチル４：９６から８：９２の勾配溶離）によって、４−（ ３−（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル） −１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキサノール（２．０ｇ、５６％）を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ） 、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２． ７１（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９ Ｈ） 極性の低い方の異性体も単離した。段階Ｄ：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−１−（４−フル オロフェニル）−シクロヘキサノール・２塩酸塩 ４−（（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１ −イル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（１．０５ｇ、２ ．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに塩化 水素ガスを５〜１０分間吹き込んで加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し 、上記の手順を２回繰り返した。濃縮し、酢酸エチルによって３回洗浄して、４ −（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニ ル）シクロヘキサノール・２塩酸塩（０．８７ｇ、８９％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．３３（ｂｄ、１Ｈ）、８．６０（ｂｄ、 ３Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｂｓ、１Ｈ ）、３．３５〜４．０４（ｍ、６Ｈ）、１．７６〜２．２７（ｍ、１０Ｈ）段階Ｅ：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオ ロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 実施例２５の製造について前述した方法と実質的に同様の手順で、標題化合物 を製造した。 質量分析：６１７．４（Ｍ＋１）、ＦＡＢ実施例３６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 質量分析：５０４．３（Ｍ＋１）、ＦＡＢ実施例３７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、５．７４；Ｎ、８．６２ 実測値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、５．４８；Ｎ、８．５６実施例３８ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フル オロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモ イル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５８．０６；Ｈ、５．７７；Ｎ、９．０３ 実測値：Ｃ、５８．０９；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．８６実施例３９ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フル オロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモ イル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．７０；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．６８ 実測値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、５．７５；Ｎ、８．２９実施例４０ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃ 計算値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．６２ 実測値：Ｃ、６３．９３；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．５８実施例４１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フル オロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・０．３０ＣＨＣｌ₃ 計算値：Ｃ、５７．８４；Ｈ、５．１９；Ｎ、９．２１ 実測値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、５．５４；Ｎ、８．９２実施例４２ （４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジ フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆Ｆ₂・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．０５；Ｈ、５．６１；Ｎ、１０．４０ 実測値：Ｃ、５６．７５；Ｈ、５．６８；Ｎ、１０．７９実施例４３ ５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 段階Ａ：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒド ロキシ−プロピオン酸 ３，４−ジフルオロフェニル酢酸（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ Ｆ（８０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＬＤＡ（２．０Ｍヘプタン／ＴＨ Ｆ／エチルベンゼン溶液２１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えて１５分間経過させた 。次に、シクロプロピルカルボキシアルデヒド（１７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、 １．１９ｇ）を注射器で加え、反応液を１時間かけて徐々に昇温させて室温とし た。反応混合物を５％硫酸水素カリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽 出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し 、減圧下に濃縮した。ＲＦ値の小さい方を結晶化させて、固体１．４ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：７．４０〜７．００（ｍ、３Ｈ 、Ａｒ−Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ 、１Ｈ）、０．９５〜０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．５〜０．２０（ｍ、４Ｈ）段階Ｂ：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−オキサゾ リジン−２−オン 得られたヒドロキシ酸（７．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をそれ 以上精製せずに、脱水・脱気ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、固体ＮａＨＣＯ₃ （１４．０ｇ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、９．９ｇ、３６ ｍｍｏｌ、７．７４ｍＬ）を室温で加え、１時間経過させた。反応液を蒸気浴で １５分間加熱した。窒素発生の徴候が直ちに認められた。反応混合物を飽和重炭 酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、８ｍｍ、 ０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（±）−トランスジア ステレオマー（４．９ｇ）と次に（±）−シスジアステレオマー（１．５ｇ）を 得た。１％ジエチルアミンを含有する１０％エタノール／ヘキサンを溶離液とす るキラルセルＯＤ（Chiralcel OD）でのＨＰＬＣによって、トランス異性体を分 割した。シス異性体 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：７．３５〜７．２０（ｍ、２Ｈ 、Ａｒ−Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｂｒｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．７０（ｂ ｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ（Ａｒ））、 ４．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ（シクロプロピル））、０．６〜０ ．５０ （ｍ、１Ｈ）、０．５〜０．４（ｍ、１Ｈ）、０．４〜０．３（ｍ、１Ｈ）、０ ．２〜０．１（ｍ、１Ｈ）トランス異性体 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：７．３０〜７．１５（ｍ、２Ｈ 、Ａｒ−Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｂｒｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．８５（ｂ ｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ（Ａｒ））、 ３．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ（シクロプロピル））、１．３〜１ ．１５（ｍ、１Ｈ）、０．７５〜０．６（ｍ、１Ｈ）、０．５〜０．４（ｍ、１ Ｈ）、０．２２〜０．１４（ｍ、１Ｈ）段階Ｃ：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−２−オキ ソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−オキサゾリジン −２−オン（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃ でアルゴン雰囲気下、注射器によってｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（９． １ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。 その溶液に、注射器で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．０３ｇ、５ ．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で１０ 分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出 した（２００ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂Ｓ Ｏ₄で脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残留物について、溶離液を３０％酢酸 エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を 行った。取得物について、溶離液を２％アセトン／塩化メチレンとするシリカゲ ルでの再度のクロマトグラフィーを行って、生成物を粘稠シロップとして得た。 それを放置したら固化した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ 、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．０５（ｍ、 ３Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．０ ，８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．８５〜０．７（ ｍ、１Ｈ）、０．６〜０．５（ｍ、１Ｈ）、０．３５〜０．２（ｍ、１Ｈ）段階Ｄ：５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキ ソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−フルオロフェニル）− シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝アミド 上記の段階Ｃの生成物とトランス−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）− シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩の反応から、標題化 合物を製造した。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃・０．３Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６５．３５；Ｈ、６．１７；Ｎ、７．８８ 実測値：Ｃ、６５．３８；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．０５ 実施例４３について前述した方法と実質的に同様の手順により、以下の実施例 ４４および４５に記載の化合物を製造した。実施例４４ （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェ ニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル ｝アミド塩酸塩 実施例２５段階Ｅに記載のものと同様の手順により、実施例３５段階Ｄの生成 物と実施例４３段階Ｃの生成物から、標題化合物を製造した。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ 計算値：Ｃ、６０．０４；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．２４ 実測値：Ｃ、５９．７４；Ｈ、５．７６；Ｎ、７．４５ 質量分析：５４４．３（Ｍ＋１）、ＦＡＢ実施例４５ （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニ ル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₂・０．１５ＣＨＣｌ₃ 計算値：Ｃ、６５．５４；Ｈ、５．８７；Ｎ、１０．１４ 実測値：Ｃ、６５．８５；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．１０ 以上の実施例に記載の方法と実質的に同じ手順を用いて、以下の実施例４６〜 ６４に記載の化合物を製造した。実施例４６ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₂・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．８５；Ｈ、５．４８；Ｎ、１０．００ 実測値：Ｃ、５７．８８；Ｈ、５．７９；Ｎ、９．９７実施例４７ （４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（３ Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニ ル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₂ 計算値：Ｃ、６４．４５；Ｈ、５．７７；Ｎ、１２．１２ 実測値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、５．７３；Ｎ、１１．８２実施例４８ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４− ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカル バモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピリジン −２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］− ６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル（製造法が実施例９に記載）６６６ｍｇ （１．１４１ｍｍｏｌ）を含む脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、クロロ トリメチルシラン０．６７６ｍＬ（５．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム ０．８ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に十分な能力のある冷却管を 取り付け、反応混合物を６５℃まで加熱して、３０分間経過させた。次に、反応 混合物をさらに３０分間加熱還流した。１時間後、追加のクロロトリメチルシラ ンおよびヨウ化ナトリウム各５．３３ｍｍｏｌを加え、３時間後に同じ量をさら に追加した。６時間後に、反応が終了した。減圧下に揮発分を全て除去し、残留 物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水の間で分配した。有機相を水およびブライン で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、非晶質固体を得た。その粗生 成物を分取遠心クロマトグラフィー（板厚４ｍｍ、２から２０％メタノール／ク ロロホルムの勾配溶離）によって精製し、分取厚層クロマトグラフィー（板厚１ ｍｍ、溶離液８８：１２：１．２クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニ ウム（体積基準））によって再度精製して、分析的に純粋な標題化合物２１２ｍ ｇ（３４％）を得た。その取得物を、ＨＣｌ（ガス）の酢酸エチル溶液を用いて 塩の形に変換した。 ＨＰＬＣ＝２１５ｎｍおよび２５５ｎｍで純度＞９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：推定構造と一致し、溶媒の存在が確認 される。 ＦＡＢ ＭＳ：５５４（Ｍ⁺＋１） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・２ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５４．４９；Ｈ、５．７４；Ｎ、１０．９６ 実測値：Ｃ、５４．４６；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．６４実施例４９ （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（ ３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．７０；Ｎ、１１．１６ 実測値：Ｃ、５９．０８；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．８７実施例５０ （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５５．７７；Ｈ、５．５６；Ｎ、１０．１６ 実測値：Ｃ、５５．５２；Ｈ、５．６３；Ｎ、１０．０２実施例５１ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フル オロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．２５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ 計算値：Ｃ、５５．９５；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．１６ 実測値：Ｃ、５６．１７；Ｈ、５．５１；Ｎ、７．８１実施例５２ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）− シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・０．１０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．６４；Ｈ、５．４３；Ｎ、７．７６ 実測値：Ｃ、５７．４２；Ｈ、５．２２；Ｎ、７．８８実施例５３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・０．３５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、５．３８；Ｎ、１０．８０ 実測値：Ｃ、６２．８７；Ｈ、５．５３；Ｎ、１０．４２実施例５４ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリドン−３−イル｝アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５９．０７；Ｈ、５．１４；Ｎ、１０．２１ 実測値：Ｃ、５９．３８；Ｈ、５．４２；Ｎ、９．８７実施例５５ （４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキ ソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ −フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩 酸塩 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．４３；Ｈ、５．５９；Ｎ、９．５７ 実測値：Ｃ、５７．１９；Ｈ、５．６８；Ｎ、９．７９実施例５６ （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４− フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ アミド塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．５５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．５７；Ｎ、９．３５ 実測値：Ｃ、５９．８５；Ｈ、５．７７；Ｎ、９．１４実施例５７ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フル オロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシ−１−イル］−（３Ｒ）−ピ ロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．６０Ｈ₂Ｏ・０．３５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．４３ 実測値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、５．８３；Ｎ、８．４５実施例５８ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４− （２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３− イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．１０ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５７．９４；Ｈ、５．６８；Ｎ、８．８９ 実測値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、５．９１；Ｎ、８．９４実施例５９ （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒド ロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・２ＨＣｌ・１．１５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５１．８０；Ｈ、５．４；Ｎ、１０．７９ 実測値：Ｃ、５１．７９；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．８６実施例６０ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４− ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカル バモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カル ボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６０．８０；Ｈ、５．９２；Ｎ、１２．６６ 実測値：Ｃ、６０．７４；Ｈ、５．７２；Ｎ、１３．０５実施例６１ （４Ｓ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジン −１−イル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、５．６８；Ｎ、１２．１４ 実測値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、５．４５；Ｎ、１２．２７実施例６２ （４Ｓ，５Ｓ）−トランス−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミ ド 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃・０．３５Ｈ₂Ｏ・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６４．４４；Ｈ、６．１１；Ｎ、７．７５ 実測値：Ｃ、６４．３９；Ｈ、５．９７；Ｎ、７．７７実施例６３ （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ −４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イ ルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ５₆・２ＨＣｌ 計算値：Ｃ、５０．２６；Ｈ、５．９１；Ｎ、１０．１１ 実測値：Ｃ、５０．２４；Ｈ、５．７２；Ｎ、９．８２実施例６４ （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２− オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸［１−（４−ピリジン−２−イル−シク ロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩 質量分析（ＦＡＢ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃ 計算値： 実測値：４８５（Ｍ＋１）実施例６５ トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ− ３−｛１−［４−（１−オキソピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−３Ｒ −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 段階Ａ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン−８−イル） ピリジン トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−７ −エン−８−イルエステル（２５．４１ｇ、８８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ６６ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で、パラジウムテトラキストリフェニ ルホスフィン（５．０８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２−ピ リジル亜鉛ブロマイドの溶液（０．５Ｎ ＴＨＦ溶液２６４．４ｍＬ、１３２． ２ｍｍｏｌ）を加え、若干の発熱があった。得られた反応混合物を１５分間攪拌 した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍＬを加えることで、反応を停止した。 さらに５分間攪拌した後、分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた 有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に 濃縮した。粗取得物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリ カゲルでのクロマトグラフィーを行って、均一な生成物１４．６ｇ（７６％）を 得た。段階Ｂ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ピリジン ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン− ８−イル）ピリジン１４．６ｇ（６７．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍ Ｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒４．６ｇを加えた。得られた懸濁液につ いて、原料が消費されるまで（１０．５時間）、常温・常圧で水素化を行った。 反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮して、生成物を油状固体として得た。段階Ｃ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ピリジンＮ −オキサイド ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ピリジン３ｇ（１ ３．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４６ｍＬ）溶液を氷冷し、それにメタクロ ロ過安息香酸（５０〜６０％）４．５１ｇ（１４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反 応混合物を撹拌し、４時間かけて室温に戻した。減圧下に反応混合物の容量を約 ７５％だけ減少させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間 で分配した。有機相を分液し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリ ウム）、濃縮して、生成物３ｇを油状物として得た。段階Ｄ：２−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジンＮ−オキサイド ２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル） ピリジンＮ−オキサイド（３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍＬ） 、濃塩酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と混合した。得られた混合物を加熱 して４５℃とし、２４時間経過させた。反応液を冷却して０℃とし、２０％水酸 化ナトリウム溶液によってｐＨを６に調節した。分液を行い、水層を酢酸エチル で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗 浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、生成物１．８ｇを油状物 として得た。段階Ｅ：２−［トランス−４−（３Ｒ−３−アミノピロリジン−１−イル）−シ クロヘキシル］ピリジンＮ−オキサイド ２−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジンＮ−オキサイド（１．８ｇ、９． ４１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノ）−ピロリジン１．７５ｇ（９．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１７．８ ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、氷酢酸３．２３ｍＬ（５６．４ｍｍｏｌ）を 加えた。得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、冷却して０℃とし、固体の水素 化シアノホウ素ナトリウム（総量２９６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を４回の等量 に分けて加えた。反応混合物を０℃でさらに２０分間攪拌した。全ての揮発 分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル２００ｍＬに取った。有機層を１０％ 炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮 して、粗生成物２．８６ｇを油状物として得た。シリカゲルでの分取遠心クロマ トグラフィー（クロロホルム−メタノールの勾配溶離）によって、所望のトラン ス−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イ ル）−シクロヘキシル］−ピリジンＮ−オキサイドを得た。その取得物の一部（ ５４４ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）を０℃で酢酸エチル３００ｍＬに溶かし、Ｈ Ｃｌガスを溶液に１０分間吹き込んだ。反応混合物を１時間かけて室温に戻した 。全ての揮発分を減圧下にロータリーエバポレータにて留去して白色固体を得た 。それを酢酸エチル２００ｍＬに再懸濁させ、１０％炭酸ナトリウム溶液１０ｍ Ｌを加えた。１０分後、分液を行い、有機相を脱水した（硫酸ナトリウム）。水 層を濃縮して乾固させ、残留物をクロロホルム−メタノール混合液（４：１体積 基準）とともに攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル抽出液と合わせた 。合わせた有機抽出液を濃縮し、トルエンとの共沸によって乾燥して、標題化合 物４００ｍｇを黄褐色粉末として得た。段階Ｆ： トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ− ３−｛１−［４−（１−オキソピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−３Ｒ −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ２−［トランス−４−（３Ｒ−３−アミノピロリジン−１−イル）−シクロヘ キシル］ピリジンＮ−オキサイド（３００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）および（ ＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４Ｓ−（３，４−ジフルオロ フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル（５１４ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を、窒 素下、室温で、脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で混合した。溶液を１０分間 攪拌し、追加の（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４Ｓ−（３ ，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル５０ｍｇを加え、攪拌を１ 時間続け た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、シリカゲルでの分取遠心ク ロマトグラフィー（最初に酢酸エチル、次にクロロホルム−メタノールの勾配溶 離：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、１００％／０％から８５％／１５％）によって直接 精製を行って、標題化合物を遊離塩基として得た。そのクロマトグラフィー精製 品を氷冷酢酸エチルに溶かし、その溶液をＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル溶液 で処理することで、塩酸塩を得た。そのようにして、分析的に純粋な標題化合物 をオフホワイト固体として得た。 融点：１９５〜２００℃ 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・２．２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５３．７８；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．５９ 実測値：Ｃ、５３．９４；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．５９％実施例６６ トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［１−（４−ピリジン− ２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６ −メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン 以下の図式に従って、標題化合物を製造した。 段階Ａ： （＋）−ＤＨＰ１７（４．６３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた混合物を９０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧 下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で 中和した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨ を含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、１８および１９ の混合物２．６５ｇ（収率７１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致 した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）段階Ｂ（段階Ａの代替法）： （＋）−ＤＨＰ１７（５．３６ｇ）１７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃ で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨの ＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、１８および１９の混合物２．３５ｇ（収率 ５４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）段階Ｃ： ＧＬＣでの測定で反応が完結するまで、１８および１９の混合物（１．９３ｇ 、７．５９ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェノキシカルボニルクロライド（１．５当 量）とＬＤＡ（１．１当量）中で−７８℃にて反応させることで、標題化合物を 製造した。２０を０．４８８ｇ（収率１５％）得た。¹Ｈ ＮＭＲは、示した構 造と一致した。段階Ｄ： 実施例１段階Ｆに記載の手順を用いて、２０（０．１１９ｇ、０．２８４ｍｍ ｏｌ）から標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₃ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）実施例６７ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］ −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジ ン−５−カルボン酸メチルエステル 段階Ａ：トランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸メチルエステル トランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のメタノー ル（３００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４８時間攪 拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に取り、飽和重炭 酸ナトリウム（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、 硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、トランス−３，４−ジフルオロ ケイ皮酸メチルエステル（１０．７ｇ、５４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体と して得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ５．９）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．９，２．０）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１）、３．８１（ ｓ、３Ｈ）段階Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−（ ３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル ＮａＯＨ（４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を水１７５ｍＬで調製した。オ スミウム酸カリウム・２水和物（４９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をそのＮａＯＨ 溶液３５ｍＬに溶かし、暗ピンク色の均一混合物を得た。１０００ｍＬ丸底フラ スコに、上記で調製した残りのＮａＯＨ溶液、ｎ−プロパノール１３５ｍＬおよ びカルバミン酸ベンジル（９．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を入れた。懸濁液を室温 で３０分間攪拌したところ、混合物はほぼ均一となった。反応フラスコを室温で 水浴に入れ、周囲の明かりを切った。高攪拌しながら、調製したばかりの次亜塩 素酸ｔ−ブチル（１１．２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液をさらに１ ５分間攪拌した。別の２５０ｍＬ丸底フラスコで、トランス−３，４−ジフルオ ロケイ皮酸メチルエステル（６．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）および（ＤＨＱ）₂ ＰＨＡＬ（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール１００ｍＬ中に懸濁 させた。懸濁液を上記反応混合物に加え、残留物を濯いで反応フラスコに入れた （１０ｍＬで２回）。反応液に、上記で調製した オスミウム酸ナトリウム・２水和物を加えた。得られた緑色溶液は、１時間で琥 珀色／褐色になった。メタ重亜硫酸ナトリウム（６６ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を加 え、得られた懸濁液を３時間攪拌してから、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）の 入った分液漏斗に入れ、分液を行った。水層を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ ）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱 水し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体を得た。粗取得物をシリカ（２５％酢酸エ チル／ヘキサン）に通して、カルバミン酸ベンジルを不純物として含有する(２ Ｒ，３Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−(３，４−ジフル オロフェニル)−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを得た。段階Ｃ： （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド ロキシプロピオン酸メチルエステル （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（＞１２ ．２ｇ、最大３３．３ｍｍｏｌ）をエタノール７５０ｍＬに溶かした。フラスコ をパージし、ア ルゴン充填を３回行った。パラジウム炭素（２ｇ、１０重量％）をアルゴン下に 加え、懸濁液について再度、パージおよび３回のアルゴン充填を行った。懸濁液 をパージし、水素を充填し、１６時間攪拌した。葱濁液をパージし、アルゴンを ３回充填し、セライト濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ −３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエ ステルを得た（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ、トランス−３，４−ジフルオロケイ皮 酸メチルエステルから７５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．２６（ｍ、１Ｈ）、７． １５〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、 ２．４８（ｂｓ、２Ｈ）段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ ドロキシプロピオン酸メチルエステル（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒド ロフラン（２５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（８．７５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２．４８ｇ、８． ４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、それを酢酸エチル（２０ ０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に投入した。分液を行い 、有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬで１回）、硫酸マグネ シウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。取得物を２５％酢酸 エチル／ヘキサンとともに塩化メチレンから磨砕して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（ ３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸 メチルエステルを得た。回収した母液をシリカ（５０％酢酸エチル／ヘキサン） に通して、追加の１．１ｇを得た（合計４．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、７５％）。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．２５〜７．２０（ｍ、２ Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝５．１）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３）、３．８９（ｓ、３Ｈ） ＦＡＢＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２５８段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル・３−（４−ニトロフェ ニル）エステル （４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（９１０ｍｇ、３． ５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下で冷却し て−７８℃とし、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５ｍＬ 、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を氷浴で昇温させて０ ℃とし、３０分間攪拌し、その後再度−７８℃に戻した。別のフラスコ中、ｐ− ニトロフェニルクロロホルメート（７１４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をアルゴン 下で脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。 上記で調製したアニオン溶液をカニューレを介してクロロホルメート溶液に加え 、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ｍ Ｌ）を加え、得られた溶液を水（１５０ｍＬで１回）、ブライン（１５０ｍＬで １回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。揮発分を減圧下に除去 し、得られた油状物をジエチルエーテルと磨砕した。得られた淡黄色固体から、 エーテルを２回傾斜法にて除去して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオ ロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエス テル・３−（４−ニトロフェニル）エステル（１．３ｇ、３．１ ｍｍｏｌ、８７％）を得た。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）段階Ｆ：（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３ −｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキ サゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル トランス−２−［４−（３−アミノ−（３Ｒ）−ピロリジン−１−イル）シク ロヘキシル］−５−フルオロ安息香酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．３７ｍ ｍｏｌ）の脱水・脱気Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次に （４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾ リジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル・３−（４−ニトロフェニル）エ ステル（１５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間 攪拌した。減圧下に揮発分を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１０％炭酸 ナトリウム水溶液（１００ｍＬで８回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫 酸マグネシウムで脱水し、濾過し た。減圧下に揮発分を除去し、得られた油状物を加圧シリカゲルクロマトグラフ ィー（２％から５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４− フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カル ボン酸メチルエステルを白色泡状固体として得た。標準的な手順に従って塩酸塩 を得て、それを白色固体として単離した（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５６％ ）。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：７．４６（ｍ、２Ｈ）、７． ３３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．８５，１ ．８３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝３．８４，２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．２０（ｍ、８Ｈ ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₇Ｆ₃・ＨＣｌ・０．１５Ｅｔ₂Ｏ；０．８５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５５．１４；Ｈ、５．４７；Ｎ、６．３１ 実測値：Ｃ、５５．１３；Ｈ、５．４４；Ｎ、６．１６ ＨＰＬＣ保持時間＝９．０８２分、純度＝９６％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ） 実施例６７段階Ｆについて前述の方法と実質的に同様の手順により、実施例６ ８〜７３の化合物を製造した。実施例６８ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１− ｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−オキ ソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₆・Ｆ₃ＣＣＯ₂Ｈ 計算値：Ｃ、５０．７３；Ｈ、４．２６；Ｎ、５．５６ 実測値：Ｃ、５０．３４；Ｈ、４．１３；Ｎ、５．５０実施例６９ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ −３−［１−（４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル］−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₂・２ＨＣｌ・０．９５Ｈ₂Ｏ・０．３ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５２．８５；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．５５ 実測値：Ｃ、５２．８６；Ｈ、５．４５；Ｎ、８．５５実施例７０ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カル ボン酸メチルエステル ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₃・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、５．４８；Ｎ、６．８２ 実測値：Ｃ、５６．５２；Ｈ、５．５０；Ｎ、７．０３実施例７１ （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル エステル ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₂・Ｆ₃ＣＣＯ₂Ｈ・０．６ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５２．３７；Ｈ、４．６１；Ｎ、７．４９ 実測値：Ｃ、５２．３２；Ｈ、４．３７；Ｎ、７．２４実施例７２ （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル エステル ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・０．６５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５６．３０；Ｈ、５．１０；Ｎ、９．０６ 実測値：Ｃ、５６．３３；Ｈ、５．２２；Ｎ、８．８３実施例７３ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジ フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエス テル ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、５．３９；Ｎ、９．３７ 実測値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、５．４２；Ｎ、９．０７実施例７４ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロ キシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミ ド 段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキ シメチル−オキサゾリジン−２−オン （４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサ ゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル［（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、 実施例６７段階Ｄの生成物］のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃とし 、それに水素化ホウ素リチウムの２Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ、０ ．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（ ２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ） を加え、分液を行った。有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで１回）、硫酸マ グネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３， ４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン を白色固体として得た（１８０ｍｇ、 ０．８ｍｍｏｌ、１００％）。 ¹Ｈ ＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．２３〜７．１５（ｍ、２ Ｈ）、７．１０〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．８９（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）、４．３１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６，２．９）、３． ９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８２，２．７５）、３．７０（ｂｄｄ、１Ｈ、Ｊ ＝１２．１，２．２）、３．５３（ｂｓ、１Ｈ）段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラ ヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン （４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチ ル−オキサゾリジン−２−オン（６９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチ レン（３０ｍＬ）溶液に、２，３−ジヒドロピラン（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏ ｌ）およびカンファースルホン酸（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応 混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希 釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ で１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に揮発分を除 去し、 得られた固体を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（１：１から２：１酢酸エチ ル：ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ フェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリ ジン−２−オンを無色油状物として得た（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、８０％ ）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ⁺）段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− ５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−カ ルボン酸４−ニトロフェニルエステル （４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（９１０ｍｇ、２ ．９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液をアルゴン下に冷却 して−７８℃とし、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶 液（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴で昇温させて ０℃とし、４５分間攪拌し、その後再度−７８℃に戻した。一方、別の乾燥フラ スコ中、ｐ− ニトロフェニルクロロホルメート（５８６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下 で脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。上 記で調製したアニオン溶液をカニューレを介してクロロホルメート溶液に加え、 反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ｍＬ ）を加えた。得られた溶液を水（１５０ｍＬで１回）、ブライン（１５０ｍＬで １回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。揮発分を減圧下に除去 して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−カル ボン酸４−ニトロフェニルエステルを黄色泡状物として得た（１．３ｇ、２．８ ｍｍｏｌ、９６％）。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ⁺）段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸{１−［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（ ３Ｒ）−ピロリジン−３−イル}アミド トランス−１−［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシ ル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩（２１０ｍｇ、０．６ ３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（２１９μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次に（４Ｓ，５Ｒ ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフ ェニルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温 で１８時間攪拌し、減圧下に揮発分を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ ）に溶かし、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで８回）、ブライン（１ ００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に揮 発分を除去し、得られた油状物を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（３：１か ら１：０酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−トランス −４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ア ミドを白色泡状物として得た（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、 ４０％）。段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５ −ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４ −（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イ ル｝アミド （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テ トラヒドロピラン−２−イルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イル｝アミド（１５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノー ル（５ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。減圧下に揮発分を除去し、 残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ Ｌで３回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水 し、濾過した。減圧下に揮発分を除去して油状物を得て、それを減圧下にアセト ニトリルおよびＨＣｌ（１Ｎ水溶液）から凍結乾燥して、（４Ｓ，５Ｒ）−トラ ンス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキ ソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ア ミドを得た。 ＨＰＬＣ保持時間＝８．０５分、純度＝９４％ ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ・０．９Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５６．８７；Ｈ、５．８０；Ｎ、７．３７ 実測値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．６６ 実施例７４段階ＥおよびＦについて前述した方法と実質的に同様の手順により 、実施例７５の化合物を製造した。実施例７５ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロ キシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イル｝アミド ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５６．３６；Ｈ、５．８１；Ｎ、７．０４ 実測値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、５．８２；Ｎ、６．７６実施例７６ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピ ロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボ キサミド 実施例６７に記載の手順を行い、次に、アンモニアガスで飽和したクロロホル ムおよびメタノールという溶離系を用いる加圧シリカゲルクロマトグラフィーを 行って、標題化合物を製造した。 ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃ 計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、５．５７；Ｎ、９．９９ 実測値：Ｃ、５９．８４；Ｈ、５．４７；Ｎ、９．８５ 実施例７６について前述した方法と実質的に同様の手順を用いて、実施例７７ 〜７９の化合物を製造した。実施例７７ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₃・０．０５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．５４ 実測値：Ｃ、６１．０７；Ｈ、５．４７；Ｎ、１０．５１実施例７８ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₃ 計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．５６ 実測値：Ｃ、６１．２０；Ｈ、５．６７；Ｎ、１０．４６実施例７９ （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロフェ ニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４ −（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボ キサミド ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．３５ ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、５．２９；Ｎ、１０．９８ 実測値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、４．９０；Ｎ、１０．６５実施例８０ ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロ フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ ピリミジンの混合物 （＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステ ル（４．６３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸 化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９ ０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体 をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層を Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、 濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液） によって精製して、標題化合物の混合物２．６５ｇ（収率７１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例８１ ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロ フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ ピリミジンの混合物 （＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オ キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステ ル（５．３６ｇ、１７．０ ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を 加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶 媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ 水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％Ｎ Ｈ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、標題化合 物の混合物２．３５ｇ（収率５４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一 致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例８２ ４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（４− ニトロフェノキシカルボニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル 実施例８０または実施例８１から得られた混合物（１．９３ｇ、７．５９ｍｍ ｏｌ）を−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、 １．１当量）で２０分間処理し、次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（ １．５当量）のＴＨＦ溶液を一気に加えた。標題化合物０．４８８ｇを収率１５ ％で得た。¹Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。実施例８３ ４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロ フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ ピリミジンの混合物 実施例８０に記載の手順を用いて、４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル ）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５．０ ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。標題化合物の混合物２．０ ｇを、収率５０％で得た。¹Ｈ ＮＭＲは、示した構造と一致した。 ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１） 例えば図式３に従って、実施例８２で得られた生成物とアミノピペリジンとを 反応させることで、本発明の化合物を製造することができる。本発明の化合物は さらに、実施例８２に記載の手順に従って実施例８３の化合物のニトロフェノキ シ誘導体を製造し、次に該誘導体を図式３に従ってアミノピペリジンと反応させ ることで製造することもできる。 前述の実施例および図式に記載の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例８４ トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシ ル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６１３．４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆＝ ６１２．６７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％ 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・１．０ＨＣｌ・０．３ＣＨＣｌ₃および０．３５ Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５７．４５；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．３０ 実測値：Ｃ、５７．４８；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．４０実施例８５ トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘ キシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５００．３ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄＝ ４９９．４５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・１．３５ＨＣｌおよび１．１ Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５９．８３；Ｈ、６．９３；Ｎ、９．５６ 実測値：Ｃ、６０．１７；Ｈ、６．５７；Ｎ、６．２８実施例８６ トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル ］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６０８ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝６０ ７．６５ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ７％ 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・１．０ＨＣｌおよび０．８Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、５．７６；Ｎ、１０．６４ 実測値：Ｃ、５８．４０；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．４２実施例８７ トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−シアノフェニル）−シクロヘキ シル］アゼチジン−３−イルメチル}アミド塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４９５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４９ ４．５４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９７％ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・１．０ＨＣｌおよび０．８５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５９．３６；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．２６ 実測値：Ｃ、５９．４８；Ｈ、５．８４；Ｎ、９．８７実施例８８ （高Ｒｆ）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］アゼ チジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５８４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５８ ３．６３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％ 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・２．０ＨＣｌ、０．５ＣＨＣｌ₃および０．７５ Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５２．１９；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．０９ 実測値：Ｃ、５２．２１；Ｈ、５．８８；Ｎ、９．１２実施例９０ （高Ｒｆ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］ アゼチジン−３−イルメチル｝アミド塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４７１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４７ ０．５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・２．０ＨＣｌ、０．４ＣＨＣｌ₃ および０．４５Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５２．３１；Ｈ、５．６３；Ｎ、８．９７ 実測値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、５．６０；Ｎ、９．１５実施例９１ （低Ｒｆ）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］アゼ チジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５８４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５８ ３．６３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ９％ 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・２．０ＨＣｌおよび２．３５Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、５．８８；Ｎ、１０．０４ 実測値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、５．８３；Ｎ、１０．２０実施例９２ （低Ｒｆ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］ アゼチジン−３−イルメチル｝アミド塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と 一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４７１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４７ ０．５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・２．０ＨＣｌ、０．１５ＣＨＣｌ₃および１．５ Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、５．６８；Ｎ、９．５２ 実測値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、５．６３；Ｎ、９．６４実施例９３ トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル ］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ ミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５９４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５９ ３．６３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・０．３Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、５．６５；Ｎ、１１．６９ 実測値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、５．７５；Ｎ、１１．３９実施例９４ トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノフェニル）−シクロヘキ シル］アゼチジン−３−イル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４８ ０．５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・０．２ＣＨＣｌ₃および０．２ Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、５．４４；Ｎ、１１．４３ 実測値：Ｃ、６３．８５；Ｈ、５．３０；Ｎ、１１．４１実施例９５ トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシ ル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５９９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆＝５９ ８．６４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１ ００％ 元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆ 計算値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．３５ 実測値：Ｃ、６２．１８；Ｈ、５．９６；Ｎ、９．２８実施例９６ トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘ キシル］アゼチジン−３−イル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８６ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ）Ｃ₂₆Ｈ₂₉ Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄＝４８５．５３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄ 計算値：Ｃ、６４．３１；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．６５ 実測値：Ｃ、６４．２８；Ｈ、６．０４；Ｎ、８．６８実施例９７ （低Ｒｆ）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］アゼ チジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５７０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝４６ ６．５７７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅ 計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、６．０４；Ｎ、１１．８８ 実測値：Ｃ、６１．１４；Ｈ、５．９０；Ｎ、１１．８８実施例９８ （低Ｒｆ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］ アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４５７ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝４５ ６．４９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．２ＣＨＣｌ₃および０．４５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６０．０５；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０．７７ 実測値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、５．７７；Ｎ、１０．７９実施例９９ トランス−（４Ｓ）−３−｛１−４−（２−カルボキシメトキシフェニル）シク ロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフ ルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６４１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇＝６４ ０．６９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／ 分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％ 元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇・０．２ＣＨＣｌ₃および０．２５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５９．８２；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．１６ 実測値：Ｃ、５９．８１；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．１３実施例１００ トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−カルボキシメトキシフェニル） −シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５２８ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅＝５２ ７．５７ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・０．３５ＣＨＣｌ₃および０．１ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、５．６１；Ｎ、７．２７ 実測値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、５．７８；Ｎ、７．３７実施例１０１ トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−カルボキシエトキシフェニル）− シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６５５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇＝６５ ４．７１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％ 元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇・０．３ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６２．０６；Ｈ、６．２７；Ｎ、８．２３ 実測値：Ｃ、６１．９１；Ｈ、６．０９；Ｎ、８．２５実施例１０２ トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−カルボキシエトキシフェニル）− シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ−４Ｈ−フロ［３ ，４−ｄ］ピリミジン ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６０９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆＝６０ ８．６４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％ 元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・０．４ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６２．６７；Ｈ、５．８２；Ｎ、８．７０ 実測値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、５．７１；Ｎ、８．８３実施例１０３ トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキ サゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−カルボキシエトキシフェニル） −シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５４２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅＝５４ １．５９ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％ 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・０．３ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６３．８５；Ｈ、６．２８；Ｎ、７．４０ 実測値：Ｃ、６３．５４；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．４３実施例１０４ （ジアステレオマーＡ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−ピリジル）シクロ ヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８７．２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝ ４８６．５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１０５ （ジアステレオマーＢ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−ピリジル）シクロ ヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８７．２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝ ４８６．５１ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１０６ （ジアステレオマーＡ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−シアノフェニル） シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５１１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝５１ ０．５４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏおよび０．２５Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、５．９０；Ｎ、１０．４１ 実測値：Ｃ、６２．５５；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．３６実施例１０７ （ジアステレオマーＢ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−シアノフェニル） シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５１１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝５１ ０．５４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．４Ｈ₂Ｏおよび０．４ Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６２．７５；Ｈ、６．０４；Ｎ、１０．２４ 実測値：Ｃ、６２．７７；Ｈ、５．７１；Ｎ、１０．２３実施例１０８ （ピロリジンでのラセミ体）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）−シ クロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イルカルバモイル｝−４− （３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６００ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆＝５９ ９．６３ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝ １５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９ ５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９ ８％ 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・０．５５Ｈ₂Ｏおよび０．３５Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５９．３４；Ｈ、６．２８；Ｎ、１１．０２ 実測値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．９９；Ｎ、１０．９８実施例１０９ トランス−（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノフェ ニル）−シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチル｝ア ミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５２５．０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝ ５２４．５６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．４０Ｈ₂Ｏおよび１．３０ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５４．８０；Ｈ、５．２４；Ｎ、８．７３ 実測値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、５．２５；Ｎ、８．６７実施例１１０ トランス−（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル） −シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４８ ４．５４ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、６．１４；Ｎ、１１．２７ 実測値：Ｃ、６３．４０；Ｈ、６．００；Ｎ、１１．２４実施例１１１ トランス−（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノフェ ニル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５０９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂８Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝５ ０８．５６ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・０．０５Ｅｔ₂Ｏおよび０．１０ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６５．２７；Ｈ、５．９４；Ｎ、１０．７６ 実測値：Ｃ、６５．３６；Ｈ、６５．３６；Ｎ、１０．７３実施例１１２ トランス−（４±）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル ］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン 酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５６４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄＝５６ ３．６０ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％ 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．１５Ｅｔ₂Ｏおよび０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６２．８６；Ｈ、５．６３；Ｎ、１１．９２ 実測値：Ｃ、６２．８８；Ｈ、５．７４；Ｎ、１１．９９実施例１１３ トランス−（４±）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル ］３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５８０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５７ ９．６０ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％ 元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６１．８１；Ｈ、５．３７；Ｎ、１２．００ 実測値：Ｃ、６１．６１；Ｈ、５．５７；Ｎ、１２．２２実施例１１４ トランス−（４±）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］３− ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフ ルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５４０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄＝５３ ９．５８ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５％ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．０５Ｅｔ₂Ｏおよび０．４５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５９．１７；Ｈ、５．６２；Ｎ、１２．０４ 実測値：Ｃ、５９．１８；Ｈ、５．６２；Ｎ、１２．０４実施例１１５ トランス−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５− メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリ ジル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４８ ４．５４８ｇ／モル） ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝ Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９６．４％実施例１１６ 経口用組成物の具体的な実施態様として、実施例１の化合物１００ｍｇを、十 分に微粉砕したラクトースと製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサ イズＯの硬ゲルカプセルに充填する。実施例１１７ スクリーニングアッセイ：α１ａアドレナリン受容体結合 安定にトランスフェクションしたヒトα１ａ細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４ ０）から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確 認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭトリス−Ｈ Ｃｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｐＭ［^{12 5} Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ａ細胞系から得た膜および徐々に増量する未標識リガン ドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノテ ック（Inotec）９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワツトマン（What man）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で ３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物では、Ｋｉ 値が≦５０ｎＭであることが認められた。実施例１１８ 選択的結合アッセイ 安定にトランスフェクションしたヒトα１ｄおよびα１ｂ細胞系（それぞれ、 ＡＴＣＣ ＣＲＬ１１１３８およびＣＲＬ １１１３９）から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に選択的に結 合する化合物を確認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５ ０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ 、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、それぞれのα１サブタイプ発現プラスミド でトランスフェクションした細胞系から得た膜および徐々に増量する未標識リガ ンドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノ テック９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワットマンＧＦ／Ｃガラス 繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射 能を測定した（Ｋｉ）。 前記の実施例で製造した本発明の化合物は、実施例１２（＜２００ｎＭ）、１ ６（約８００ｎＭ）および２０（不活性）を除いていずれも、実施例１１７に記 載のスクリーニングアッセイによる測定で、α１ａＫｉ値か５０ｎＭ未満である ことが認められた。さらに、それらの化合物はいずれも、実施例１２（約３倍以 上）、１６（約８倍以上）、２０および７８（約３７倍）を除き、前段落に記載 の選択的結合アッセイによる測定で、α１ｂ受容体およびα１ｄ受容体との結合 と比較して、α１ａ 受容体との結合に対して約５０倍以上の選択性を有することが認められた。実施 例８、１２、１４、１６、１９、２０、２１、２４、３０、４０、４７、５０、 ５１、５２、６７、６９、７０、７６、７７および７８の化合物を除く全ての化 合物が、α１ｂ受容体およびα１ｄ受容体と比較して、α１ａ受容体との結合に 対して約１００倍以上の選択性を有していた。実施例１１９ 逆スクリーニング例 １．アッセイの名称： ドーパミンＤ２、Ｄ３、Ｄ４ in vitroスクリーニングアッセイの目的 本アッセイの目的は、ヒトドーパミン受容体Ｄ２、Ｄ３またはＤ４を発現する 細胞への［３Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響する薬剤を除外することにあ る。方法： バントールらの方法（VanTol et al．(1991);Nature（Vol.350）pp.610-613） の変法。 クローナル細胞系で安定に発現した特異的ドーパミン受容体サブタイプを含有 する冷凍ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ／５ｍＭ Ｍｇ、ｐＨ７．４）２ｍＬ中で溶解する。それらの膜 の遠心後（２４４５０ｒｐｍで１５分間）に得られたペレットを、ＥＤＴＡ、Ｍ ｇＣｌ［２］、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ［２］およびアスコルビン酸を含む ５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に懸濁させて、１ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得 る。０．２ｎＭ［３Ｈ］−スピペロンを含む総容量５００μＬ中の膜５０〜７５ μｇを加えることで、アツセイを開始する。１０μＭアポモルヒネを用いて、非 特異的結合を求める。室温で２時間インキュベートした後に、０．３％ＰＥＩに 予め浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターで、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７． ４）を用いて、高速で濾過することで、アッセイを終了する。２．アッセイの名称： セロトニン５ＨＴ１ａアッセイの目的 本アッセイの目的は、クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体への結合に特異的に 影響を与える薬剤を除外することにある。方法： シェレゲルらの方法（Schelegel and Peroutka Biochemical Phar-macology 3 5:1943-1949(1986)）の変法。 クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体を発現する哺乳動物細胞を、氷冷５ｍＭト リス−ＨＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で溶解し、ポリトロン（polyt ron）ホモジナイザーによって均質化する。ホモジネートを１０００×ｇで３０ 分間遠心し、上清を再度３８０００×ｇで３０分間遠心する。結合アッセイでは 、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４ｍＭ ＣａＣｌ₂および１ｍｇ／ｍＬアスコルビン 酸中に０．２５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプ ロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含有させる。１０ μＭプロプラノロールを用いて、非特異的結合を求める。室温で１時間インキュ ベートした後に、ＧＦ／Ｃフィルターで高速濾過することで、アッセイを終了す る。実施例１２０ 機能アッセイ例 以下の機能試験を実施して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する化合物の 特異性を確認し、該化合物の生理活性を求めることができる １．in vitroでのラット、イヌおよびヒトの前立腺ならびにイヌ尿道 体重２５０〜４００ｇの雄スプレーグ・ドーリーラット（Taconic Farms）を 、麻酔下（メトヘキシタール；５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）での頸部脱臼によ って屠殺する。下腹部の切開を行って、前立腺の腹葉を摘出する。雑種イヌから 摘出した各前立腺を、尿道口に沿って長手方向に６〜８個の切片に切り取り、必 要に応じて、氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存してから使用に供する。前立腺 に対して近位のイヌ尿道を約５ｍｍの環状切片に切り取り、該環状切片を切り開 いて、環状筋の収縮測定に用いる。良性前立腺過形成の経尿道的手術から得たヒ ト前立腺片も、必要に応じて氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存する。 ３７℃に暖めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；ＫＣｌ、４．７ｍ Ｍ；ＣａＣｌ₂、２．５ｍＭ；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ₄、１．２ｍＭ ；ＮａＨＣＯ₃、２．０ｍＭ；ブドウ糖、１１ｍＭ］の入ったシャーレに、前記 組織を入れる。過剰の脂質と結合組織を注意深く除去する。組織切片を、４−０ 外科用絹糸を用いてガラス製組織ホルダーに取り付け、３７℃のクレブス緩衝液 の入った５ｍＬジャケット付組織浴に入れ、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を吹き込む。 組織を力変換器 （Statham-Gould）に接続し、１グラム（ラット、ヒト）または１．５グラム（ イヌ）の張力を加え、１時間経過させて組織を平衡状態とする。帯記録紙記録計 （Hewlett-Packard 7700シリーズ）で収縮を記録する。 ３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）および２０μＭ（ヒト）のフェニルエピ ネフリンの単回初回刺激用量後、作働薬に対する累積濃度−応答曲線を得て、組 織を１０分ごとに１時間にわたって洗浄する。浴に媒体または拮抗薬を加え、１ 時間インキュベートして、作働薬に対する別の累積濃度−応答曲線を得る。 ソフトウェア（GraphPad Inplot）を用いて、各群についてのＥＣ₅₀値を計算 する。３種類以上の濃度で試験を行った場合は、シルドプロットからｐＡ２（− ｌｏｇＫｂ）を得た。３種類未満の拮抗薬濃度について試験を行う場合は、下記 式に従ってＫｂ値を計算する。 Ｋｂ＝［Ｂ］／（ｘ−１） 式中、Ｘは、拮抗薬の存在下および非存在Ｆでの作働薬のＥＣ₅₀の比であり、 ［Ｂ］は拮抗薬濃度である。２．麻酔イヌにおける尿道内圧の測定 目的： 良性前立腺過形成によって尿流量の低下が起こるが、それは前立腺の大きさ増 大による尿道前立腺部の受動的物理的閉塞および前立腺収縮による能動的閉塞の 両方が原因となって生じると考えられる。プラゾシンおよびテラゾシンなどのα アドレナリン受容体拮抗薬は、能動的前立腺収縮を防止することで、尿流量を向 上させ、男性における症状を緩和する。しかしながら、それら薬剤は非選択的α １受容体拮抗薬であって、顕著な血管効果も有する。本発明者らは、ヒト前立腺 での支配的サブタイプとしてα１ａ受容体サブタイプを確認していることから、 その受容体を特異的に標的とすることで、血管系に変化を併発することなく、前 立腺収縮を阻害することが可能である。下記のモデルを用いて、麻酔イヌにおけ る尿道内圧および動脈血圧でのアドレナリン介在による変化を測定することで、 選択的αアドレナリン受容体拮抗薬の効力および能力を評価する。目的は、１） 前立腺／尿道の収縮および血管応答を起こすα１受容体サブタイプを確認し、２ ）そのモデルを用いて、新規な選択的αアドレナリン拮抗薬を評価することにあ る。このようにして、 新規および標準的なαアドレナリン拮抗薬を評価することができる。 方法： 本試験では、雄の雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）を用いる。ペントバルビタールナ トリウム（３５ｍｇ／ｋｇの静脈投与と４ｍｇ／ｋｇ／時の静脈注入）によって 、イヌに麻酔を施す。気管内チューブを挿入し、容積式大型動物用換気装置（Ha rvard instruments）を用いて、室内空気で動物の換気を行う。カテーテル（Ｐ Ｅ２４０または２６０）を、大腿動脈から大動脈へ、大腿静脈から大静脈（カテ ーテル２本、各静脈に１本）に取り付けて、それぞれ、動脈血圧の測定および薬 剤投与を行う。陰茎側面から約１／２インチでの恥骨上部切開を行って、尿管、 膀胱および尿道を露出させる。尿管を結紮し、カニューレを取り付けて、尿がビ ーカー内へ自由に流れるようにする。膀胱の円蓋部を収縮させることで、近位お よび遠位の尿道の切開が行いやすいようにする。膀胱頚部で尿道下にアンビリカ ルテープを通し、前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道下に別のアンビリカル テープを置く。膀胱を切開し、マイクロチップ圧変換器（Millar）を尿道内に進 める。膀胱の切開を２−０または ３−０絹糸で縫合して（巾着縫合）、変換器を固定する。変換器の先端を尿道前 立腺部に置き、前立腺を軽く握り、尿道圧に大きい変化があることを見ることで 、ミラーカテーテルの位置を確認する。 α１アドレナリン作働薬であるフェニレフリンを投与して（０．１〜１００μ ｇ／ｋｇの静脈投与；容量０．０５ｍＬ／ｋｇ）、尿道内圧および動脈血圧にお ける変化についての用量−応答曲線を得る。αアドレナリン拮抗薬（または媒体 ）の用量を上昇させながら投与した後に、動脈血圧および尿道内圧に対するフェ ニレフリンの効果を再度評価する。各動物について、４または５種類のフェニレ フリン用量−応答曲線を得る（１種類が対照、３または４種類の用量の拮抗薬ま たは媒体）。動脈血圧および尿道内圧におけるフェニレフリン誘発変化に対する 拮抗薬の相対的能力をシルド解析によって求める。平均曲線の群について、曲線 間で勾配、最低応答および最高応答が一定であるという限定のある４パラメータ 論理式を用いて同時に適合させる（ALLFITソフトウェアを使用）。拮抗薬用量に ついての用量比（対照からの用量−応答曲線の右側シフト）を、個々の曲線につ いてのＥＤ₅₀比として計算する。次に、その用量比を 用いて、シルドプロットを得て、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ（静脈投与）として表現）を 求める。そのＫｂ（フェニレフリン用量−応答曲線の２倍の右側シフトを起こす 拮抗薬用量）を用いて、尿道内圧および動脈血圧におけるフェニレフリン応答の 阻害に関する拮抗薬の相対的能力を比較する。動脈血圧および尿道内圧のＫｂの 比として、相対的選択性を計算する。基底線動脈血圧に対するα１拮抗薬の効果 もモニタリングする。動脈血圧および尿道内圧における変化に対する拮抗薬の相 対的能力を比較することで、全身の血管系にも、尿道内圧土昇の原因となるα受 容体サブタイプが存在するか否かについての示唆が得られる。この方法によれば 、血管系では活性を示さず、フェニレフリンに対する尿道内圧土昇を防止するα １ａアドレナリン受容体拮抗薬の選択性を確認することができる。 以上の明細書の記載では、例示を目的として示した実施例を用いて、本発明の 原理について説明したが、以下の特許請求の範囲およびそれの等価物の範囲内に ある通常の変更、応用および／または修正はいずれも、本発明の実務に含まれる ことは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 487/04 １４０ 487/04 １４０ 491/048 491/048 //(Ｃ０７Ｄ 403/12 (Ｃ０７Ｄ 403/12 207:14 207:14 239:22） 239:22） (Ｃ０７Ｄ 403/12 (Ｃ０７Ｄ 403/12 205:04 205:04 (Ｃ０７Ｄ 403/14 (Ｃ０７Ｄ 403/14 213:02 213:02 (Ｃ０７Ｄ 413/12 (Ｃ０７Ｄ 413/12 263:26） 263:26） (Ｃ０７Ｄ 413/12 (Ｃ０７Ｄ 413/12 (Ｃ０７Ｄ 413/14 (Ｃ０７Ｄ 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ボツク，マーク・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｑは以下のものから選択され； Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロア ルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； Ｊは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶、（ ＣＨ₂）_1-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； Ｒ¹は、末置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ^{1 9} ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、 （ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ （Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル ；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピリジルＮ−オキサイド （Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまた はナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル 、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、 Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、 Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール； イソオキサジアゾール；末置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該 フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ 置換または多置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピ リジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^{1 9} ）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまた はＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シク ロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶ 、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂または（ＣＨ₂）_1-4ＣＮから選択され； Ｒ⁴は、水素、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞ れ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶ま たは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロア ルキルから選択され； Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換または多置換の フェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、 ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹または Ｃ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置 換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニ ル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハ ロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選 択されるものから選択され； Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキ ルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶ま たは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から選択され； Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され； ＷはＯまたはＮＲ¹¹であり； 各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアル キル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され； ＹはＣ−Ｒ⁶またはＮであり； Ｚは水素、酸素または硫黄であり； ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合 Ｒ²⁶は水素であり； ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数であり； ｖは０〜１の整数である。］ ２． 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許 容される塩。 ［式中、 Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置 換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ^{1 9} ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニ ル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル 、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピ ラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の 置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、 ニトロ、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、 ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選 択され； Ｒ⁴は、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（Ｃ Ｈ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶また は（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶また は（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択される。］ ３． 下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に 許容される塩。 ［式中、 Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シク ロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から 選択され； Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択さ れるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、 ピリジルＮ−オキサイド（Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラ ニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル 、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、Ｃ Ｆ₃、シアノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、 Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール； イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換、ジ 置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲ ン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹ ）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶ 、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは末置換、モノ置換 、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであっ て、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アル キルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロア ルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され； Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキ ル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換、ジ置換または トリ置換のフェニルで あって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｏ Ｒ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキ ルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換 のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル 、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロ ゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択さ れ； ｎおよびｔはそれぞれ独立に０〜２の整数である。］ ４． Ｆ記式から選択される構造を有する請求項３に記載の化合物または該化合 物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｑは、下記式のものから選択され； Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フ ェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂ ）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるい は未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであ って、ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイド上の置換基が独立に、ハロゲン、 ＣＦ₃、シアノ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキル から選択されるものから選択され； Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；あるいは未置換 、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、 該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_{0- 2} ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂またはＣ_1-4アルキルから選択される フェニルから選択され； Ｒ⁴は、水素、ＣＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂から選択 され； Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶また は（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃ から選択され； Ｒ⁸およびＲ¹⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶； （ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであっ て、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ 、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され ； Ｒ¹⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃ から選択され； Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂)_0-4ＯＲ⁶また は（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され； Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃ から選択され； ｓは０〜３の整数である。］ ５． 下記のものから選択される請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬 的に許容される塩。 ［式中、 Ｑは下記のものから選択され； Ｒは、水素、ＯＲ⁶またはシアノから選択され； Ａは、Ｃ−Ｒ²¹またはＮまたはＮ→Ｏから選択され； Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフ ェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニ トロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル から選択され； 各Ｘはハロゲンであり； 各Ｒ²¹は独立に、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、ＯＣ_1-4アルキル、ＯＣ Ｆ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂またはＳＯ₂ Ｃ_1-4アルキルから選択され； Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたは（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃ から選択され； ｒは０〜２の整数である。］ ６． Ｑが下記のものから選択され； Ｒが水素、水酸基またはシアノから選択され； Ａが、Ｃ−Ｒ²¹またはＮから選択され； Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ¹⁹であり； Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶であり； ｑが０〜１の整数である、 （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル −シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミドを除く請求項５ に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ７． （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ− フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシ ル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフル オロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； トランス−４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキ シル］−３Ｒ−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキ シル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［ ４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピ ロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２ ，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４− （２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニ ル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサ ゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −３−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピ リジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバ モイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキ シル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル） −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメ チル−３−｛１−［４−（２−メトキシル− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル ｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テト ラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキ シル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４− ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジ ン−３−イルカルバモイル］ −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（ ４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロ リジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２， ３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル− シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル カルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチ ル−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３ Ｒ）−ピロリジン−３−イ ルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキ サゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾ リジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド から選択される請求項６に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される 塩。 ８． ＲがＨまたはＯＨであり； Ｑが下記のものから選択され； Ｒ⁴がＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり； Ｒ⁵がＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり； Ｒ⁹がＨ、ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＣＨ₃ であり； ｑが０〜１の整数である、 （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサ ゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル −シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミドを除く請求項５ に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 ９． （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［ ４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）− シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イル｝−アミド； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［ ４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロ キシ−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボン酸−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチ ルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−ヒドロキ シ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１， ２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリ ジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２− オキソ−３−｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシ ル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テト ラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ− シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ ヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバ モイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバ モイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ リミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］ −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フ ルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ トラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； ５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オ キサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフ ェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イ ル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェ ニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシーシ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（ ３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝ −４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３ ，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカ ルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シク ロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（ ３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキ ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジ ン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリドン−３−イル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オ キソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオ ロ−フェニル）−シクロヘ キシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド； （４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４ −フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル ｝アミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フ ルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシ−１−イル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３， ４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４ −（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド ロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒ ドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５ −カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカ ルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジ ン−１−イル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３， ４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｓ）−トランス−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロ フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ア ミド； （４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキ シ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３− イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ ピリミジ ン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２ −オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸［１−（４−ピリジン−２−イル−シ クロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド； トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−オキソ ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモ イル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル； トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［１−（４−ピリジン −２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］− ６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル ］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリ ジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１ −｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル ］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−オ キソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキ ソ−３−［１−（４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリ ジン−３−イルカルバモイル］−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステ ル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カ ルボン酸メチルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３， ４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチ ルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シ クロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３， ４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチ ルエステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロ ヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエ ステル； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒド ロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ア ミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒド ロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イル｝アミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキ シル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサ ゾリジン−５−カルボキサミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド； （４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロフ ェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝− ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カル ボキサミド から選択される請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩 。 １０． 下記の化合物Ａである請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的 に許容される塩。 １１． 下記の化合物Ｂである請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的 に許容される塩。 １２． 下記の化合物Ｃである請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的 に許容される塩。１３． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成 物。 １４． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせるこ とで製造される医薬組成物。 １５． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを併せて含有する 医薬組成物の製造方法。 １６． さらにテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを含有する請求 項１３に記載の組成物。 １７． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、１型、２型、 １型と２型の両方、あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダク ターゼインヒビターである請求項１６に記載の組成物。 １８． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、２型テストス テロン５−αレダクターゼインヒビターであ る請求項１７に記載の組成物。 １９． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、フィナステリ ドである請求項１８に記載の組成物。 ２０． 良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法で あって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段 階を有する方法。 ２１． 前記化合物がさらに、良性前立腺過形成の緩和に有効な用量で、血圧降 下を起こさない請求項２０に記載の方法。 ２２． 前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用 で投与する請求項２０に記載の方法。 ２３． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターがフィナステリド である請求項２２に記載の方法。 ２４． 良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法で あって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する 段階を有する方法。 ２５． 前記組成物がさらに、治療土有効な量のテストステロン５−αレダクタ ーゼインヒビターを含有する請求項２４に記載の方法。 ２６． 下部尿路組織の弛緩を必要とする患者において該弛緩 を行う方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物 を投与する段階を有する方法。 ２７． 前記化合物がさらに、下部尿路組織の弛緩に有効な用量で、血圧降下を 起こさない請求項２６に記載の方法。 ２８． 前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用 で投与する請求項２６に記載の方法。 ２９． 前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターがフィナステリド である請求項２８に記載の方法。 ３０． α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受性である状態の治療方法で あって、そのような治療を必要とする患者に対して、該状態を治療する上で有効 な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。 ３１． α１ａ拮抗効果を必要とする哺乳動物において該効果を引き出す方法で あって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階 を有する方法。