JP2013533233A - Ccr2のシクロヘキシル−アゼチジニルアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、CH2OC(2〜6)アルケニル、CH2OC(1〜6)アルキル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、
Y1及びY2が、CH又はNであるが、但し、Y1及びY2の両方がNであることはなく、
Zが、O、CH2、S、S(O)、SO2、
R2が、F、NH2、H、又はOHである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、CH2OC(2〜6)アルケニル、CH2OC(1〜6)アルキル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、
Y1及びY2が、CH又はNであるが、但し、Y1及びY2の両方がNであることはなく、
Zが、O、CH2、S、S(O)、SO2、
R2が、F、NH2、H、又はOHである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、CH2OC(2〜6)アルケニル、CH2OC(1〜6)アルキル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、
Y1及びY2が、CHであり、
Zが、O、CH2、S、S(O)、SO2、
R2が、F、NH2、H、又はOHであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、CH2OC(2〜6)アルケニル、CH2OC(1〜6)アルキル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、CH2イミダゾリル、CH2オキサゾリル、CH2イソオキサゾリル、CH2フラニル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、
Y1及びY2が、CHであり、
Zが、O、CH2、
R2が、H又はOHである、
化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容できるそれらの塩類を含む。
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、
Y1及びY2が、CHであり、
Zが、O、CH2、
R1が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、C(5〜6)シクロアルキル、C(2〜6)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、CH2OC(3〜6)アルケニル、CH2OC(1〜4)アルキル、CH2C(O)NH2、CO2C(1〜4)アルキル、−CN、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2OH、OTBS、OH、OC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)アルケニル、NH2、NHBOC、又は
R2が、H又はOHであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、CH2Ph、CH2ピリジル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、
Y1及びY2が、CHであり、
Zが、O、CH2、
R1が、ピリド−3−イル、ピリド−5−イル、ピリド−6−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピラゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、フェニル、シクロヘキシル、C(2〜6)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、CH2OC(3〜6)アルケニル、CH2OC(1〜4)アルキル、CH2C(O)NH2、CO2C(1〜4)アルキル、−CN、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2OH、OTBS、OH、OC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)アルケニル、NH2、NHBOC、又は
R2が、H又はOHであり、
その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜3)アルキル、CH2CF3、CH2CH2OH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CH2Ph、又はSO2CH3であり、
Y1及びY2が、CHであり、
Zが、O、
R1が、ピリド−3−イル、2−メトキシ−ピリド−5−イル、2−メトキシ−ピリド−6−イル、2−エトキシ−ピリド−5−イル、2−メチル−ピリド−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、2−エチル−チアゾール−5−イル、2−イソプロピル−チアゾール−5−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、5−メチル−チアゾール−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、N−1−メチル−ピラゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、N−メチル−イミダゾール−2−イル、フェニル、
用語「アルキル」は、炭素原子が最高12個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高6個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。
本発明は、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は寛解するための方法であって、有効な量の式(I)の化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を目的とする。
更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式(I)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
N−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミン
(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−酢酸
3−[2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−アゼチジン−3−イル−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミドTFA塩
N−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−(1ビシクロヘキシル−4−イル−アゼチジン−3−イル)−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−{3−[2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
N−[1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
(4−{3−[2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−[1−(4−アミノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミドTFA塩
N−[1−(4−エチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−シアノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−プロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−{3−[2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
N−[1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミン
(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−酢酸
3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−アゼチジン−3−イル−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミドTFA塩
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−ピリジン−3−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(2−イソプロピル−チアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−オキサゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
(4−{3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−{3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
N−[1−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン
N−[1−(4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−エトキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−エトキシメチル−シクロヘキサノン
N−[1−(4−エトキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−アリルオキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−アリルオキシメチル−シクロヘキサノン
N−[1−(4−アリルオキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−エトキシ−シクロヘキサノン
N−[1−(4−エトキシ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−アリルオキシ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−アリルオキシ−シクロヘキサノン
N−[1−(4−アリルオキシ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−シアノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−{3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸アミド
4−{3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸
4−{3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸アミド
4−{3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−アゼチジン−3−イル−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−ピリジン−3−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
2−[4−(4−{3−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−フェニル]−アセトアミド
N−[1−(4−シアノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−{3−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
(4−{3−[2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−[1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−アゼチジン−3−イル−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
2−{1−[4−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルアミノ}−N−(1−メチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
2−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルアミノ}−N−(1−メチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インダゾール−3−イル)−アセトアミド
4−(3−{[(1−メチル−5−トリフルオロメトキシ−1H−インダゾール−3−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−アゼチジン−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−[1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルアミノ]−N−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
4−(3−{2−[1−メチル−5−(2,2,2トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセチルアミノ}−アゼチジン−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ベンゾニトリル
N−アゼチジン−3−イル−2−[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミドTFA塩
4−(3−{2−[1−メチル−5−(2,2,2トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセチルアミノ}−アゼチジン−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−{1−[4−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
N−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
2−フルオロ−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル)−ベンゾニトリル
N−アゼチジン−3−イル−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミドTFA塩
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
2−[1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−アセトアミド
N−アゼチジン−3−イル−2−(1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミドTFA塩
2−[1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−アセトアミド
2−[1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−アセトアミド
2−(1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
4−{3−[2−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−[1−エチル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−[1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−アセトアミド
4−(3−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセチルアミノ}−アゼチジン−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
N−(アゼチジン−3−イル)−2−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)アミノ)−アセトアミドTFA塩
4−(3−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセチルアミノ}−アゼチジン−1−イル)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
N−{1−[4−(2−エチル−チアゾール−5−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
N−アゼチジン−3−イル−2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミドTFA塩
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−アセトアミド
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
N−[1−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
2−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−[1−(4−メトキシメチル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−アセトアミド
3−({[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミド
2−(5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミド
3−アミノ−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミド
3−[(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミドTFA塩
3−({[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミド
3−({[1−(4−ヒドロキシ−4−チアゾール−2−イル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸アミド
3−[({1−[4−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミド
3−[({1−[4−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸アミド
3−[({1−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミド
3−({[1−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸アミド
3−({[1−(4−シアノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルアミド
3−({[1−(4−シアノ−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸アミド
4−{3−[2−(1−tert−ブチルカルバモイル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−{3−[2−(1−カルバモイル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
−({[1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸イソプロピルアミド
3−[(アゼチジン−3−イルカルバモイルメチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸イソプロピルアミド
3−({[1−(4−フェニル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸イソプロピルアミド
3−[({1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸イソプロピルアミド
3−({[1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イルカルバモイル]−メチル}−アミノ)−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸イソプロピルアミド
3−{[(1−ビシクロヘキシル−4−イル−アゼチジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−アミノ}−5−トリフルオロメチル−インダゾール−1−カルボン酸イソプロピルアミド
4−{3−[2−(1−アリル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−(1−アリル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
2−(1−アリル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−アゼチジン−3−イル−アセトアミド
4−{3−[2−(1−アリル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−(1−アリル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−(1−ビシクロヘキシル−4−イル−アゼチジン−3−イル)−アセトアミド
2−(1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
N−アゼチジン−3−イル−2−(1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミド
2−(1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
4−{3−[2−(1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−[1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−N−[1−(4−イソプロピル−シクロヘキシル)−アゼチジン−3−イル]−アセトアミド
4−{3−[2−(1−メタンスルホニル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−(1−メタンスルホニル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
N−アゼチジン−3−イル−2−(1−メチルスルホニル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセトアミドTFA塩
4−{3−[2−(1−メタンスルホニル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−アセチルアミノ]−アゼチジン−1−イル}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
2−(1−メタンスルホニル−5−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−3−イルアミノ)−N−{1−[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−アセトアミド
N−({1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
2−フルオロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゾニトリル
N−アゼチジン−3−イル−2−[1−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミドTFA塩
N−({1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イルカルバモイル}−メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−メトキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
2−フルオロ−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−メトキシ−エチル)−ベンゾニトリル
N−アゼチジン−3−イル−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−メトキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミドTFA塩
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−メトキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
N−{1−[4−ヒドロキシ−4−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−シクロヘキシル]−アゼチジン−3−イル}−2−[1−メチル−5−(1,2,2,2−テトラフルオロ−1−メトキシ−エチル)−1H−インダゾール−3−イルアミノ]−アセトアミド
N−(1−((1R,4R)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド
5−クロロ−2−ヨードピリジン
5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
5−クロロ−4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
3−クロロ−2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピリジン
3−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル
5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−アミン
2−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)アミノ)酢酸
tert−ブチル(1−((1r,4r)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)カルバメート
(1r,4r)−4−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1(チアゾール−5−イル)シクロヘキサノール
N−(1−((1R,4R)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−5−イル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド
N−(1−((1R,4S)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド、及び
N−(1−((1R,4R)−4−((R)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)塩化ニコチノイル
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル
1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン
2−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)酢酸
tert−ブチル3−(2−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート
N−(アゼチジン−3−イル)−2−((1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド
N−(1−((1R,4S)−4−((S)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド、及び
N−(1−((1R,4R)−4−((R)−1−ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル)アゼチジン−3−イル)−2−((5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド
1H NMR(MeOH)δ:8.67(s、1H)、8.47(s、1H)、4.45〜4.53(m、1H)、4.00(s、2H)、3.88(s、3H)、3.57〜3.67(m、3H)、2.90〜2.99(m、2H)、2.19〜2.35(m、1H)、1.21〜1.67(m、17H)、0.89〜0.98(m、4H)
1H NMR(MeOH)δ:8.67(s、1H)、8.49(s、1H)、4.44〜4.53(m、1H)、4.00(s、2H)、3.89(s、3H)、3.57〜3.69(m、4H)、3.12〜3.23(m、1H)、2.87〜3.04(m、3H)、2.22〜2.33(m、1H)、1.78〜1.91(m、2H)、1.24(s、22H)、0.94(m、8H)
本発明の化合物は、種々の代表的生物学的試験にかけられた。
ヒト単球細胞系統THP−1細胞をAmerican Type Culture Collection(Manassas、Va.、USA)から得た。37℃の加湿5% CO2雰囲気中で10%のウシ胎児血清を補充したRPMI−1640(RPMI:Roswell Park Memorial Institute Medium−細胞培養増殖培地)でTHP−1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。
C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作成する。hCCR2転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合hCCR2ノックインマウスからの血中総RNAによって確認する。C57BL/6遺伝的背景への戻し交配は、第8世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有する。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、及び30mg/kgにて1日に2回経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ(長さ5cm)を湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトMCP−1(1mg/100ml無菌PBS)又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100% EtOH中で短時間固定した後、Hanker−Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が10%に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。
動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kg bid経口投与する。1時間後、動物に無菌チオグリコレート(25mL/kg、ip、Sigma)を腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート−誘発腹膜炎の阻害率を計算する。
動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg bid)で経口処置する。1時間後、動物に無菌生理食塩中の4μgのMCP−1を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。48時間後、マウスを麻酔溶液(Sleepaway−ペントバルビタールナトリウム)の腹腔内注射により安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄(BAL)を行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数(単球/マクロファージ及びリンパ球を含む)の変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、パーセント阻害が30%に達した場合、有効と見なされる。
脂質からおよそ60%のカロリーを引き出す高脂肪飼料(D−12492、Research Diets Inc.)により、7週齢のマウスを10〜24週間にわたり肥満させる。7週齢までの間、マウスにはカロリーの5%が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。マウスを、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト(3、10、及び30mg/kg bid)により経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をNMR分析装置(Burker MiniSpec)により測定した。3時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン(1.5U/kg)の腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩(17時間)の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖(1g/kg)の経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、マウスをCO2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。
0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の1mgのImject(登録商標)に吸収させた10μgの鶏卵アルブミン(OVA)を腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBS ipを与えた。12、16及び20日目に、OVA−免疫化動物を超音波ネブライザーによる0.5% OVAエアロゾルの10分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にPBSでチャレンジした。OVA感作マウスには、ビヒクル(0.5%Methocel)又はCCR2アンタゴニストを9〜20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与える。デキサメタゾン(5mg/kg)及びモンテルカスト(1mg/kg)を1日1回経口的に与える。21日目の、CCR2化合物の最終投与から2時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し(1mL)、全細胞を計数する。Giemsa染色(Hema Tek 2000)後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント(及び好酸球カウント)の阻害率を計算する。化合物は、阻害が30%に達した場合、有効と見なされる。
Claims (20)
- 式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩:
Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、CH2OC(2〜6)アルケニル、CH2OC(1〜6)アルキル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、C(3〜6)シクロアルキル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、
Y1及びY2が、CH又はNであるが、但し、Y1及びY2の両方がNであることはなく、
Zが、O、CH2、S、S(O)、SO2
R1が、
R2が、F、NH2、H、又はOHである、化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。 - Y1及びY2がCHである、請求項1に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。 - Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、CH2OC(2〜6)アルケニル、CH2OC(1〜6)アルキル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、CH2イミダゾリル、CH2オキサゾリル、CH2イソオキサゾリル、CH2フラニル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、
Zが、O、CH2、
R1が、
R2が、H又はOHである、請求項2に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。 - Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、C(2〜6)アルケニル、C(O)C(1〜6)アルキル、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、
Zが、O、CH2、
R1が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、C(5〜6)シクロアルキル、C(2〜6)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、CH2OC(3〜6)アルケニル、CH2OC(1〜4)アルキル、CH2C(O)NH2、CO2C(1〜4)アルキル、−CN、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2OH、OTBS、OH、OC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)アルケニル、NH2、NHBOC、又は
R2が、H又はOHである、請求項3に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。 - Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜6)アルキル、CH2CF3、C(1〜6)アルキルOH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHC(1〜6)アルキル、CH2Ph、CH2ピリジル、又はSO2C(1〜2)アルキルであり、
Zが、O、CH2、
R1が、ピリド−3−イル、ピリド−5−イル、ピリド−6−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ピラゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、イミダゾール−2−イル、フェニル、シクロヘキシル、C(2〜6)アルキル、C(1〜4)アルキルOH、CH2OC(3〜6)アルケニル、CH2OC(1〜4)アルキル、CH2C(O)NH2、CO2C(1〜4)アルキル、−CN、C(O)NH2、C(O)NHCH2CH2OH、OTBS、OH、OC(1〜4)アルキル、OC(3〜6)アルケニル、NH2、NHBOC、又は
R2が、H又はOHである、請求項4に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。 - Xが、O又はNR3であり、
R3が、H、C(1〜3)アルキル、CH2CF3、CH2CH2OH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CH2Ph、又はSO2CH3であり、
Zが、O、
R1が、ピリド−3−イル、2−メトキシ−ピリド−5−イル、2−メトキシ−ピリド−6−イル、2−エトキシ−ピリド−5−イル、2−メチル−ピリド−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、2−エチル−チアゾール−5−イル、2−イソプロピル−チアゾール−5−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、5−メチル−チアゾール−2−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、N−1−メチル−ピラゾール−4−イル、オキサゾール−2−イル、N−メチル−イミダゾール−2−イル、フェニル、
R2が、H又はOHである、請求項5に記載の化合物、
並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。 - 請求項1に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。
- 請求項13に記載のプロセスにより製造される生成物。
- 請求項15に記載のプロセスにより製造される生成物。
- CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は軽減を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、MCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連し、又はMCP−1発現の上昇若しくはMCP−1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。
- 症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。
- 症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法。
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