CN102933575B

CN102933575B - Ccr2的环己基-氮杂环丁烷基拮抗剂

Info

Publication number: CN102933575B
Application number: CN201180028258.7A
Authority: CN
Inventors: X.张; Z.隋; J.C.兰特
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2010-06-09
Filing date: 2011-06-09
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2031-06-09
Also published as: CA2801909A1; AU2011264799A1; US20110306592A1; BR112012031470A2; JP2013533233A; TW201211027A; AR081652A1; ES2543908T3; EP2580208A1; US8436023B2; MX2012014454A; WO2011156554A8; WO2011156554A1; KR101771117B1; JP5937580B2; EP2580208B1; NZ603728A; CN102933575A; AU2011264799B2; KR20130119899A

Abstract

本发明包括式(I)的化合物。其中：R¹、R²、X和Z如说明书中所限定。本发明还包括预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

Description

CCR2的环己基-氮杂环丁烷基拮抗剂

技术领域

本发明涉及取代的环己基氮杂环丁烷化合物、其药物组合物及其使用方法，所述取代的环己基氮杂环丁烷化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地，本文公开的CCR2拮抗剂可用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病。

背景技术

CCR2为GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)并且通过单核细胞和记忆型T-淋巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂类激酶(PI-3激酶活)。

趋化性细胞因子(即趋化因子)为相对低级的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。可根据第一高度保守的半胱氨酸和第二高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数来将趋化因子家族分成四个亚家族。

单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)为CC趋化因子亚家族(其中CC表示具有相邻的第一和第二半胱氨酸的亚家族)的成员，并且与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移(即趋化性)。MCP-1也通过心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。

在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供多种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一半胱氨酸和第二半胱氨酸之间有一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE₂和LTB₄)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。

慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合能抑制炎性应答。MCP-1与CCR2之间的相互作用已在炎性疾病病理中暗示(参见Rollins B J，Monocyte chemoattractant protein 1：apotential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease，Mol.Med.Today(单核细胞化学引诱物蛋白质1：在炎性疾病中单核细胞募集的可能的调节因子，今日分子医学))，1996，2：198；和Dawson J等人，Targetingmonocyte chemoattractant protein-1signaling in disease(在疾病中靶向单核细胞化学引诱物蛋白质-1信号转导)，Expert Opin.Ther.Targets，2003年2月7日(1)：35-48)，所述炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病性并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周疾病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体肿瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。

单核细胞迁移被MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，所述拮抗剂已被证实可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均表明显著减少了单核细胞向炎性病变处的浸润。此外，此类KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉粥样硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克隆氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数量减少相关的剂量治疗期间得到了改善。

MCP-1已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-1还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其它趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正反馈回路。

仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。

将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。

发明内容

本发明涉及式(I)的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐：

式(I)

其中：

X为O或NR³；

其中R₃为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、C_(2-6)烯基、CH₂OC_(2-6)烯基、CH₂OC_(1-6)烷基、C(O)C_(1-6)烷基、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、SONH₂、CH₂Ph、CH₂杂芳基、CH₂杂环基、CH₂环烷基、C_(3-6)环烷基、或SO₂C_(1-2)烷基；其中所述杂芳基、杂环基、或环烷基可任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自：F、OCH₃、CH₃和OH；

Y¹和Y²为CH或N，前提条件是，Y¹和Y²不能都是N；

Z为O、CH₂、S、S(O)、SO₂、或直键；其中

R_a独立地选自：H、OH、F、CH₃、CF₃、OCF₃和OCH₃；

R¹为吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、异噻唑基、3-H-噻唑-2-酮基、苯并噁唑基、呋喃基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CH₂C(O)NH₂、CO₂C(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂或NHBOC、或吡啶酮基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、异噻唑基、3-H-噻唑-2-酮基、苯并噁唑基、呋喃基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、或吡啶酮基可任选地被两个取代基取代，所述两个取代基独立地选自：CH₂C(O)NH₂、C_(1-4)烷氧基、OC_(3-6)环烷基、OCH₂CF₃、OCH₂Ph、F、CN、Cl、OCF₃、CF₃、CH₂CN、C_(1-4)烷基、CH₂CF₃、N(C_(1-4)烷基)₂、C_(1-4)烷基OH、Si(CH₃)₃、-C≡CH、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、吡咯烷基、OH、NH₂、NHCN、CO₂H、CONH₂、NHCO₂C_(1-4)烷基、N(SO₂CH₃)₂、NHSO₂CH₃、NHC(O)CF₃、NHC_(1-4)烷基、NHCO₂H、NHCO₂C_(1-4)烷基、NHCOC_(1-4)烷基、NHCONH₂、NHCONHC_(1-4)烷基和Br；

R²为F、NH₂、H、或OH。

具体实施方式

式(I)

其中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、C_(2-6)烯基、CH₂OC_(2-6)烯基、CH₂OC_(1-6)烷基、C(O)C_(1-6)烷基、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、SONH₂、CH₂Ph、CH₂杂芳基、CH₂杂环基、CH₂环烷基、C_(3-6)环烷基、或SO₂C_(1-2)烷基；其中所述杂芳基、杂环基、或环烷基可任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自：F、OCH₃、CH₃和OH；

Y¹和Y²为CH或N，前提条件是，Y¹和Y²不能都是N；

Z为O、CH₂、S、S(O)、SO₂、或直键；其中

R_a独立地选自：H、OH、F、CH₃、CF₃、OCF₃和OCH₃；

R¹为吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、异噻唑基、3-H-噻唑-2-酮基、苯并噁唑基、呋喃基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CH₂C(O)NH₂、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂或NHBOC或吡啶酮基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、异噻唑基、3-H-噻唑-2-酮基、苯并噁唑基、呋喃基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、或吡啶酮基可任选地被两个取代基取代，所述两个取代基独立地选自：CH₂C(O)NH₂、C_(1-4)烷氧基、OC_(3-6)环烷基、OCH₂CF₃、OCH₂Ph、F、CN、Cl、OCF₃、CF₃、CH₂CN、C_(1-4)烷基、CH₂CF₃、N(C_(1-4)烷基)₂、C_(1-4)烷基OH、Si(CH₃)₃、-C≡CH、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、吡咯烷基、OH、NH₂、NHCN、CO₂H、CONH₂、NHCO₂C_(1-4)烷基、N(SO₂CH₃)₂、NHSO₂CH₃、NHC(O)CF₃、NHC_(1-4)烷基、NHCO₂H、NHCO₂C_(1-4)烷基、NHCOC_(1-4)烷基、NHCONH₂、NHCONHC_(1-4)烷基和Br；

R²为F、NH₂、H、或OH。

在本发明的另一个实施例中：

X为O或NR³；

Y¹和Y²为CH；

Z为O、CH₂、S、S(O)、SO₂、或直键；其中

R_a独立地选自：H、OH、F、CH₃、CF₃、OCF₃和OCH₃；

R¹为吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、异噻唑基、3-H-噻唑-2-酮基、苯并噁唑基、呋喃基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CH₂C(O)NH₂、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂或NHBOC、或吡啶酮基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、异噻唑基、3-H-噻唑-2-酮基、苯并噁唑基、呋喃基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、或吡啶酮基可任选地被两个取代基取代，所述两个取代基独立地选自：CH₂C(O)NH₂、C_(1-4)烷氧基、OC_(3-6)环烷基、OCH₂CF₃、OCH₂Ph、F、CN、Cl、OCF₃、CF₃、CH₂CN、C_(1-4)烷基、CH₂CF₃、N(C_(1-4)烷基)₂、C_(1-4)烷基OH、Si(CH₃)₃、-C≡CH、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、吡咯烷基、OH、NH₂、NHCN、CO₂H、CONH₂、NHCO₂C_(1-4)烷基、N(SO₂CH₃)₂、NHSO₂CH₃、NHC(O)CF₃、NHC_(1-4)烷基、NHCO₂H、NHCO₂C_(1-4)烷基、NHCOC_(1-4)烷基、NHCONH₂、NHCONHC_(1-4)烷基和Br；

R²为F、NH₂、H、或OH；

以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施例中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、C_(2-6)烯基、CH₂OC_(2-6)烯基、CH₂OC_(1-6)烷基、C(O)C_(1-6)烷基、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、SONH₂、CH₂Ph、CH₂吡啶基、CH₂吡咯基、CH₂嘧啶基、CH₂哒嗪基、CH₂咪唑基、CH₂噁唑基、CH₂异噁唑基、CH₂呋喃基、或SO₂C_(1-2)烷基；

Y¹和Y²为CH；

Z为O、CH₂、或直键；其中R_a和R_b独立地选自：H、OH、F和OCH₃；

R¹为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、异噻唑基、[1，2，4]噁二唑基、[1，3，4]噻二唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CH₂C(O)NH₂、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂或NHBOC、或其中所述吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯基、C_(4- ₇₎环烷基或C_(1-6)烷基可任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：OC_(3-6)环烷基、OCH₂CF₃、OCH₂Ph、C_(1-3)烷基、OH、C_(1-3)烷氧基、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂“C(O)NH₂、或CH₂C(O)NH₂；

R²为H、或OH；

以及它们的溶剂化物、水合物、互变异构体和药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施例中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、C_(2-6)烯基、C(O)C_(1-6)烷基、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、SONH₂、CH₂Ph、CH₂吡啶基、CH₂吡咯基、CH₂嘧啶基、CH₂哒嗪基、或SO₂C_(1-2)烷基；

Y¹和Y²为CH；

Z为O、CH₂、或直键；

R¹为吡啶基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、苯基、C_(5-6)环烷基、C_(2-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CH₂C(O)NH₂、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂、NHBOC、或其中所述吡啶基、噻唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、苯基、或C_(5-6)环烷基可任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷氧基、N(CH₃)₂、或CH₂C(O)NH₂；

R²为H、或OH；

以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施例中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、CH₂CH＝CH₂、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、CH₂Ph、CH₂吡啶基、或SO₂C_(1-2)烷基；

Y¹和Y²为CH；

Z为O、CH₂、

或直键；

R¹为吡啶-3-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑-4-基、噁唑-2-基、咪唑-2-基、苯基、环己基、C_(2-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CH₂C(O)NH₂、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂、NHBOC、或其中所述吡啶-3-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑-4-基、噁唑-2-基、咪唑-2-基、苯基、或环己基可任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷氧基、N(CH₃)₂、或CH₂C(O)NH₂；

R²为H、或OH。

在本发明的另一个实施例中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-3)烷基、CH₂CF₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH＝CH₂、CONH₂、CONHC(CH₃)₃、CONHCH(CH₃)₂、CH₂Ph或SO₂CH₃；

Y¹和Y²为CH；

Z为O、或直键；

R¹为吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-6-基、2-乙氧基-吡啶-5-基、2-甲基-吡啶-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、2-乙基-噻唑-5-基、2-异丙基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、5-甲基-噻唑-2-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、N-1-甲基-吡唑-4-基、噁唑-2-基、N-甲基-咪唑-2-基、苯基、N，N-二甲基氨基-苯-3-基、环己基、C_(2-3)烷基、CH₂OH、CH₂OCH₂CH＝CH₂、CH₂OCH₂CH₃、CH₂OCH₃、CH₂C(O)NH₂、CO₂CH₂CH₃、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTB S、OH、OCH₂CH₃、OCH₂CH＝CH₂、NH₂、NHBOC或

R²为H、或OH；

以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，所述化合物选自：

在另一个实施方案中，本发明涉及一种化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，所述化合物选自：

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其通过混合包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体而制得。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备药物组合物的方法，其包括将式(I)的化合物和药学上可接受的载体混合。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括在还原剂的存在下使式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应以提供式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过上述方法制得的产物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括在还原剂的存在下使式(XX)的化合物与式(X)的化合物反应以提供式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种通过上述方法制得的产物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关，或为伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用有效量的权利要求1的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、眼科障碍、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病性并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、体重过重、肥胖症、肥胖症相关的胰岛素抵抗、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性酿脓(staphyloccocia)、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周疾病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体肿瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病，以及膀胱癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用有效量的式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病变、肥胖症、肥胖症相关的胰岛素抵抗、代谢综合征、哮喘和过敏性哮喘，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗疾病的方法，所述疾病选自II型糖尿病、肥胖症和哮喘，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物，所述化合物为实施例#1-106中任一个的极性较低的异构体。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物，所述化合物为实施例#20的极性较低的异构体。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种由实施例1至实施例106中任一个的方法制得的产物。

定义

除非另外指明，术语“烷基”是指最多12个碳原子(优选最多6个碳原子)的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。

术语“C_(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基、或指基中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，包含a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C_(1-4)表示包含1、2、3或4个碳原子的基。

术语“环烷基”是指通过将一个氢原子从单环碳原子移除而衍生的饱和的或部分不饱和的单环或二环烃环基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。附加的实例包括C_(3-8)环烷基、C_(5-8)环烷基、C_(3-12)环烷基、C_(3-20)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。

术语“杂环基”是指饱和的或部分不饱和的单环环烷基环基团，其中1至3个环碳原子被选自N、O或S的杂原子置换。所述杂原子可以任何允许的氧化态存在。所述基团可衍生自从碳或氮原子上氢原子的移除。典型的杂环基团包括(但不限于)2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、六氢-1，4-二氮杂卓基等。

术语“杂芳族”或“杂芳基”是指5至7元单环或8至10元二环芳环体系，所述二环芳环体系包含一至四个选自N、O或S的杂原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。实例包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。

术语“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。

对于在医学中使用，本发明的化合物的盐是指非毒性的“药学上可接受的盐”。FDA批准的药学上可接受的盐形式(参见国际药物杂志(International J.Pharm.)1986，33，201-217；药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，1977，1月，66(1)，第1页)包括药学上可接受的酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐。

在本说明书通篇中，化合物被描述为通常通过硅胶柱来分离，但还可使用制备型薄层色谱法或高压或低压液相色谱法。公认的是，当通过硅胶型分离介质洗脱化合物时，极性最小的化合物在极性较大的化合物之前洗脱。因此，术语“极性较小的异构体”是指将首先从硅胶型分离介质洗脱的异构体。

缩写

在本专利申请说明书以及整个专利申请中，可能使用如下缩写。

BOC或Boc 叔丁氧基羰基

Bu 丁基

DAST 二乙氨基三氟化硫

DCC 二环己基碳二亚胺

DCM 二氯甲烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDCI 1-乙基-3-(3′-二甲基氨丙基)碳二亚胺

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

DIPEA 二异丙基乙胺

HOBt 羟基苯并三唑

IPA 异丙醇

LAH 氢化锂铝

LDA 二异丙基胺锂

Me 甲基

NMP N-甲基吡咯烷

OAc 醋酸盐

PdCl₂(dppf) [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

Ph 苯基

iPr 异丙基

PyBrop 三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐

RT或rt 室温

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

Ts 甲苯磺酸盐

药学上可接受的酸式/阴离子盐包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

药学上可接受的碱性/阳离子盐包括而不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH₃、NH₄OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。

使用方法

本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要所述方法的受试者施用有效量的式(I)的化合物或它们的形式、组合物或药物。

式(I)的化合物可用的CCR2介导的综合征、障碍或疾病的实例包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、眼科障碍、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、体重过重、肥胖症、肥胖症相关的胰岛素抵抗、代谢综合征、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周疾病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、多发性硬化症、肾小球肾炎、实体肿瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌以及慢性神经炎性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、缺血性中风、脊髓损伤、神经挫伤和外伤性脑损伤)。

对于本发明方法，术语“施用”意指通过使用式(I)的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。该方法包括在治疗期间以不同的次数施用有效量的化合物、化合物形式、组合物或药物、或以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。

术语“受试者”是指患者，其可以是已作为治疗、观察或实验的对象的动物，通常为哺乳动物(通常为人)。在本发明的一个方面，受试者为有发展与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的风险(或易于发生所述发展)，或为具有伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。

术语“治疗上的有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。

术语“葡萄膜炎”通常指涉及眼的任何炎性疾病。葡萄膜炎可以基于眼中存在炎症的部位而划分为以下临床上不同的亚型(百分比对应于已知符合这些类型的患者)：前部(51％)、中部(13％)、后部(20％)或全葡萄膜炎(16％)，并且根据病程，划分为急性(16％)、复发性(26％)或慢性(58％)。尽管进行积极治疗，但患有前葡萄膜炎的那些患者(·19％)最终会发展成不能恢复的视力损伤例如单侧盲(9％)、双侧盲(2％)或单侧或双侧视力受损(8％)。大多数葡萄膜炎案例为特发性的，但已知的原因包括感染(例如弓形体病、细胞巨化病毒等)或作为全身性炎性障碍和/或自身免疫障碍的一部分发展(例如幼年型类风湿性关节炎、HLA-B27相关的脊椎关节病、类肉瘤等)。(HLA-B27：人类白细胞抗原B*27-为由在染色体6上的主要组织相容性复合体(MHC)中的B基因组编码的I类表面抗原，并将微生物抗原提供至T细胞。HLA-B27与某一组被称为血清反应阴性脊椎关节病变的自身免疫疾病密切相关。)

当用作CCR2抑制剂时，本发明化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内、优选在约0.5mg至约5g之间的有效剂量，以每日一次或一日多次施用。施用的剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。

对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与受治的特定受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要调节剂量至合适的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可存在个例，即较高或较低剂量范围是有益的，这也在本发明的范围内。

可将式(I)的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。还可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、有机碱盐例如二环己胺盐以及氨基酸例如精氨酸的盐。也可将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。

本发明的药物组合物可通过任何能实现其预期目的的方式施用。实例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径施用。作为另外一种选择或同时地，可通过口服途径施用。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。

本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与任何本发明化合物混合而制备的药物组合物。本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产物，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产物。

多晶型物和溶剂化物

此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。另外，化合物可例如与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一种或多种溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时分离。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。

本发明旨在包括在其范围内的本发明化合物的多晶型物和溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将涵盖使用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物用于治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但这将明显包括在本发明的范围内。

在另一个实施方案中，本发明涉及如实例或式(I)中所述的用作药物的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及如式(I)的实例中所述的化合物制备用于治疗与升高的或不适当的CCR2活性相关的疾病的药物的用途。

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，这种前药将为所述化合物的功能衍生物，其可易于在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或用可能没有具体公开、但在施用给患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在“Design ofProdrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。

如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与具有旋光活性的酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另外一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。

在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如在如下文献中描述的那些保护基团：Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，1991。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。

一般反应方案

本发明的代表性化合物可根据下文所述的一般合成方法合成。式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案仅意在给出本发明的实例并且绝无意于限制本发明。

式(I)的化合物可根据方案1中所概述的方法制备。

方案1

方案1示出了可得到式(I)的化合物的合成路线。在约100℃至约150℃范围内的温度下，在诸如IPA、n-BuOH或t-BuOH的有机溶剂中使市售的肼(II)与合适的取代的氟苄腈(III)反应以得到相应的氨基-吲唑(IV)。

在25℃至约60℃范围内的温度下，在诸如MeOH、EtOH或IPA的有机溶剂中使用催化量的酸(如乙酸、三氟乙酸或甲酸)，在诸如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃的还原试剂的存在下使氨基-吲唑(IV)与水合乙醛酸(V)反应以得到相应的酸(VI)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的有机溶剂中，在诸如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC的偶联试剂的存在下使酸(VI)与市售胺(VII)反应以得到相应的氮杂环丁烷(VIII)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷的有机溶剂中用酸(如1N HCl、1N H₂SO₄或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷(VIII)以得到胺(IX)。

在0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF的有机溶剂中使用或不使用分子筛，在诸如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉的有机碱中，在诸如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃的还原试剂的存在下使胺(IX)与合适取代的酮(X)反应以得到相应的氮杂环丁烷(I)。

作为另外一种选择，式(IV)的化合物可根据方案2中概述的方法制得。

方案2

在约100℃至约150℃范围内的温度下，在诸如IPA、n-BuOH或t-BuOH的有机溶剂中使市售的肼与合适取代的氟苄腈(III)反应以得到相应的氨基-吲唑(XI)。

在110℃至约180℃的温度下，在诸如甲苯、二甲苯或氯苯的有机溶剂中或不使用任何溶剂(纯的)使氨基-吲唑(XI)与市售异苯并呋喃-1，3-二酮(XII)反应以得到相应的吲唑(XIII)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如DCM、二氯甲烷或DMF的有机溶剂中，在诸如TEA、DIPEA或吡啶的有机碱的存在下使吲唑(XIII)与市售试剂(XIV)反应以得到相应的吲唑(XV)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如THF、二氧杂环己烷或二氯甲烷的有机溶剂中用肼处理吲唑(XV)以得到相应的吲唑(IV)。

作为另外一种选择，式(I)的化合物可根据方案3中概述的方法制得。

方案3

在约80℃至约120℃范围内的温度下，在诸如DMF、DMSO或NMP的有机溶剂中，在诸如t-BuOK、t-BuONa或n-BuOK的有机碱的存在下使市售N-羟基-乙酰胺(XVI)与合适的取代的氟苄腈(III)反应以得到相应的氨基-苯并异噁唑(XVII)。

在25℃至约60℃范围内的温度下，在诸如MeOH、EtOH或IPA的有机溶剂中使用催化量的酸(如乙酸、三氟乙酸或甲酸)，在诸如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃的还原试剂的存在下使氨基-苯并异噁唑(XVII)与水合乙醛酸(V)反应以得到相应的酸(XVIII)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如THF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的有机溶剂中，在诸如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC的偶联试剂的存在下使酸(XVIII)与市售胺(VII)反应以得到相应的氮杂环丁烷(XIX)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷的有机溶剂中用酸(如1N HCl、1N H₂SO₄或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷(XIX)以得到胺(XX)。

在0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF的有机溶剂中使用或不使用分子筛，在诸如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉的有机碱中，在诸如NaBH₄、NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃的还原试剂的存在下使胺(XX)与合适取代的酮(X)反应以得到相应的氮杂环丁烷(I)。

式(I)的化合物可衍生自酮(XXI)。(XXI)的制备在方案4中概述。

方案4

在约-78℃至约0℃范围内的温度下，在诸如醚、THF或二氧杂环己烷的有机溶剂中，在诸如n-BuLi、i-PrMgBr或i-PrMgCl的有机金属试剂的存在下使市售芳基卤或芳基烷烃R¹Lv*(其中R¹在式(I)中定义，且Lv*为H或卤素)与市售的酮(XXII)反应以得到相应的缩酮(XXIII)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如丙酮、乙腈或THF的有机溶剂中用酸(如1N HCl或1N H₂SO₄)处理缩酮(XXIII)以得到相应的酮(XXI)。

式(I)的化合物可衍生自酮(XXIV)。(XXIV)的制备在方案5中概述。

方案5

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如醚、THF或二氧杂环己烷的有机溶剂中用诸如伯吉斯试剂(Burgess’reagent)的脱水剂处理缩酮(XXIII)以得到相应的烯烃(XXV)。

在约25℃至约50℃范围内的温度下，在诸如甲醇的有机溶剂中用通过5-10％Pd/C催化的压力为5至50pis的氢气处理烯烃(XXV)以得到相应的烷烃(XXVI)。

在约0℃至约25℃范围内的温度下，在诸如丙酮、乙腈或THF的有机溶剂中用1N HCl或1N H₂SO₄处理烷烃(XXVI)以得到相应的酮(XXIV)。

作为另外一种选择，化合物(XXV)可根据方案6中概述的方法制得。

方案6

在约80℃至约120℃范围内的温度下，在诸如甲苯、二氧杂环己烷或THF的有机溶剂中，在催化剂(如Pd(Ph₃P)₄、PdCl₂(Ph₃P)₂或PdCl₂(dppf))和碱(如2N Na₂CO₃或K₂CO₃)的存在下使市售芳基硼酸(XXVII)(其中R¹如式(I)中定义)与根据Pearson，W.等人，J.Org.Chem.(有机化学杂志)2004，69，9109-9122的工序制得的乙烯基三氟甲烷磺酸酯(XXIII)反应以得到相应的烯烃(XXV)。

作为另外一种选择，在约80℃至约120℃范围内的温度下，在诸如甲苯、二氧杂环氧己烷或THF的有机溶剂中，在催化剂(如Pd(Ph₃P)₄、PdCl₂(Ph₃P)₂或PdCl₂(dppf))和碱(如2N Na₂CO₃或K₂CO₃)的存在下使市售芳基或杂芳基卤化物R¹Lv*与根据Birch，A.M.等人，PCT国际申请2006，WO 2006064189制得的乙烯基硼酸酯(XXIX)反应以得到相应的烯烃(XXV)。

实施例

本发明的代表性化合物可根据下文所述的一般合成方法合成。式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。以下实施例仅意在表示本发明的实施例，而绝无意于限制本发明。

实施例1

N-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基胺

将DMF(20mL)中的2-氟-5-三氟-苄腈(Matrix，5g，26.4mmol)、N-羟基-乙酰胺(Aldrich，2.9g，39.7mmol)和K₂CO₃(5.48g，39.7mmol)在80℃下加热过夜。使反应在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯提取含水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯2∶1)提纯而提供作为白色固体的标题化合物(4.1g，76.7％)。

MS：203(MH⁺)。

步骤B

(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酸

用数滴AcOH处理在MeOH(10mL)中的5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基胺(2.5g，12.4mmol)和水合乙醛酸一水合物(Aldrich，1.14g，12.4mmol)并在80℃下加热30min。然后将所述反应冷却至室温，一次性加入NaBCNH₃(Aldrich，1.17g，18.6mmol)，将所得溶液在室温下搅拌另外2小时。除去溶剂，残余物在醚与1N NaOH之间分配。然后用1N HCl将含水层酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到作为白色固体的标题化合物。MS：261(MH⁺)。

步骤C

3-[2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁烷-1- 羧酸叔丁酯

在室温下在DCM(20mL)中将(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酸(2.6g，9.99mmol)、3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.72g，9.99mmol)、EDCI(2.3g，12.0mmol)、HOBt(1.62g，12.0mmol)搅拌4小时。随后使反应物在DCM和水之间分配。用DCM提取含水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯1∶1)提纯而提供作为白色泡沫的标题化合物。

MS：415(MH⁺)。

步骤D

N-氮杂环丁烷-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺 TFA盐

在室温下在DCM(5mL)和TFA(5mL)中将3-[2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)搅拌1小时。除去溶剂，然后冻干过夜以得到作为无色油的标题化合物。

MS：315(MH⁺)。

步骤E

向在DCM(10mL)中的N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异唑-3-基氨基)-乙酰胺(100mg，0.318mmol)和4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己酮(69mg，0.318mmol)的溶液中加入TEA(55μL，0.382mmol)，将所得溶液在RT下搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.382mmol)，使反应在RT下搅拌过夜。将反应溶解至DCM/IPA(3∶1)溶液中并用饱和NaHCO₃洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，在真空下浓缩，并使用MeOH(B)中的EtOAc(A)和7N NH₃(100％A至在A中10％B)通过柱色谱提纯以得到作为白色固体的如上产物。

来自硅胶柱的极性较低的异构体在体外进行测试，如实施例107所述。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.90(s，1H)，7.75(d，J＝10.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60-6.85(m，3H)，6.33-6.50(m，1H)，5.90(br.s.，2H)，5.42-5.53(m，1H)，5.35(br.s.，1H)，4.51-4.64(m，1H)，4.10(d，J＝5.3Hz，2H)，3.53-3.65(m，2H)，2.80-2.96(m，2H)，2.43(t，J＝11.6Hz，1H)，2.32(br.s.，1H)，2.16-2.26(m，1H)，1.95-2.06(m，1H)，1.72-1.85(m，3H)，1.70(br.s.，2H)，1.64(br.s.，3H)，1.42-1.57(m，5H)，1.31(br.s.，3H)，1.25(br.s.，4H)。

实施例2

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例1，步骤D中制得)和4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.27(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.77-7.89(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，4.51(t，J＝7.1Hz，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.90(s，3H)，3.67(t，J＝7.7Hz，2H)，3.26-3.37(m，3H)，2.99(t，J＝7.7Hz，2H)，2.33-2.43(m，1H)，2.20(t，J＝10.1Hz，2H)，1.81-1.93(m，2H)，1.56(d，J＝14.1Hz，2H)，1.33-1.46(m，2H)

实施例3

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d] 异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，J＝6.5Hz，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.11(s，2H)，3.60(t，J＝7.7Hz，2H)，3.12(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34(br.s.，1H)，1.85(m，4H)，1.70(m，2H)，1.55(m，2H)。

实施例4

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d] 异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.20(s，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70(d，J＝3.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.05(s，2H)，3.65(t，J＝7.7Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40(m，3H)，1.85(m，4H)，1.65(m，2H)，1.50(m，2H)。

实施例5

N-(1-二环己基-4-基-氮杂环丁-3-基)-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和二环己基-4-酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.23(s，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.49(t，J＝7.1Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.58-3.72(m，3H)，2.92-3.06(m，2H)，1.84(d，J＝10.9Hz，3H)，1.59-1.79(m，10H)，1.16-1.30(m，5H)，0.91-1.06(m，9H)

实施例6

4-{3-[2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1- 基}-环己烷羧酸乙酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例1，步骤D中制得)和4-氧杂-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.22(s，1H)，7.85(d，J＝10.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，4.48(quin，J＝7.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63(t，J＝7.8Hz，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51(t，J＝4.9Hz，1H)，2.14-2.27(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，1.46-1.67(m，5H)，1.20-1.38(m，6H)。

实施例7

N-[1-(4-异丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑- 3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-异丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.23(s，1H)，7.85(d，J＝10.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.02(s，2H)，3.53-3.76(m，2H)，3.34(s，22H)，2.92(s，2H)，2.26(br.s.，1H)，1.49(br.s.，6H)，1.42(br.s.，4H)，1.36(s，3H)，1.09(br.s.，2H)，0.88(s，8H)

实施例8

N-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用在实施例]的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例1，步骤D中制得)和4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.87(s，1H)，7.69(dd，J＝1.4，8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.91(t，J＝5.3Hz，1H)，4.54(d，J＝7.1Hz，1H)，4.08(d，J＝5.6Hz，2H)，3.71-3.91(m，1H)，3.57(t，J＝7.5Hz，2H)，2.99(dd，J＝5.4，8.0Hz，2H)，1.96(td，J＝4.0，8.3Hz，3H)，1.66(dd，J＝4.5，9.3Hz，2H)，1.20-1.50(m，7H)，0.68-0.92(m，10H)，-0.13-0.14(m，7H)。

实施例9

N-[1-(4-羟基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3- 基氨基)-乙酰胺

向在THF(2mL)中的N-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(5-三氟-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例8中制得，20mg，0.033mmol)的溶液中加入1N HCl(200μL)并在RT下搅拌1.5小时。反应用1N NaOH猝灭至pH＝10，然后用EtOAc提取，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到标题产物。

¹H NMR(400MHz，MeOH)δ：7.63-7.70(m，2H)，7.57(dd，J＝3.4，5.7Hz，2H)，7.46(s，1H)，5.61(dd，J＝2.0，6.1Hz，1H)，5.54(dd，J＝2.0，6.1Hz，1H)，5.40(dd，J＝2.0，5.8Hz，1H)，4.30(t，J＝7.1Hz，1H)，4.12-4.21(m，5H)，3.77-3.89(m，8H)，2.43(d，J＝8.3Hz，1H)，1.93-2.04(m，4H)，1.83-1.92(m，5H)，1.73-1.82(m，7H)，1.18-1.43(m，21H)，0.80-0.98(m，17H)

实施例10

(4-{3-[2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例1，步骤D中制得)和(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.89(s，1H)，7.65-7.77(m，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.3Hz，1H)，5.88(t，J＝5.3Hz，1H)，4.47-4.60(m，1H)，4.38(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00-4.17(m，3H)，3.59(t，J＝7.5Hz，3H)，3.02(dd，J＝5.4，8.0Hz，2H)，1.91-2.03(m，5H)，1.70-1.82(m，3H)，1.40-1.49(m，14H)，1.03-1.14(m，5H)。

实施例11

N-[1-(4-氨基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3- 基氨基)-乙酰胺TFA盐

在室温下在DCM(2L)中用TFA(100μL)处理(4-{3-[2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-acetyl氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(如在实施例10中制得，50mg)1小时。除去溶剂以得到作为TFA盐的产物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.21(s，1H)，7.86(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，4.36(s，4H)，4.05(s，2H)，3.05-3.17(m，1H)，2.16(d，J＝9.6Hz，4H)，1.45(br.s.，3H)，1.28(s，4H)。

实施例12

N-[1-(4-乙基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3- 基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-乙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.22(s，1H)，7.78-7.92(m，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50(t，J＝7.1Hz，1H)，3.64(t，J＝7.7Hz，2H)，2.96(t，J＝7.7Hz，2H)，2.22(br.s.，1H)，1.40-1.50(m，7H)，1.22-1.37(m，4H)，0.89(t，J＝7.2Hz，4H)。

实施例13

N-[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3- 基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-氰基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

LC-MS：422(MH⁺)。

实施例14

N-[1-(4-丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3- 基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由(N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-正丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

LC-MS：439(MH⁺)。

实施例15

N-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.80(s，1H)，7.51(s，2H)，6.82(s，1H)，6.72(s，2H)，5.89(s，2H)，4.61(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05-4.14(m，3H)，4.04(s，2H)，3.54-3.68(m，2H)，2.98(br.s.，1H)，2.00-2.06(m，1H)，1.97(s，3H)，1.76-1.89(m，3H)，1.57-1.76(m，6H)。

实施例16

4-{3-[2-(5-三氟甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例1，步骤D中制得)和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：485(MH⁺)。

实施例17

N-[1-(4-异丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如实施例1，步骤D中制得)和4-异丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.78(s，1H)，7.49(s，2H)，4.50(t，J＝7.2Hz，1H)，3.57-3.71(m，2H)，2.94(dd，J＝7.1，8.3Hz，2H)，2.26(t，J＝3.8Hz，1H)，1.29-1.58(m，10H)，1.01-1.15(m，1H)，0.88(d，J＝6.6Hz，7H)。

实施例18

N-{1-4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺

将IPA(10mL)中的2-氟-5-三氟甲基-苄腈(基体，6.5g，34.4mmol)和甲基肼(Aldrich，2.72mL，51.6mmol)加热至回流2小时。除去溶剂而提供作为白色固体的标题化合物。

MS：216(MH⁺)。

步骤B

(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酸

使用实施例1的步骤B中所述的工序，由1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺(如在之前步骤中制得)和水合乙醛酸的还原胺化制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.10(s，1H)，7.55(d，J＝6.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，4.15(d，J＝2.0Hz，2H)，3.85(s，3H)。

步骤C

3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁烷-1- 羧酸叔丁酯

使用实施例的步骤C所述的工序，由(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酸(如在之前步骤中制得)和3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的EDCI偶合制得作为白色泡沫的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.95(s，1H)，7.41(d，J＝6.5Hz，1H)，7.28(d，J＝6.5Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.68(s，3H)，1.28(s，9H)。

步骤D

N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA 盐

使用实施例1的步骤D中所述的工序，由3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的TFA处理制得作为无色油的标题化合物。

MS：328(MH⁺)。

步骤E

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在之前步骤中制得)和4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.69(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，4.36(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.70(s，3H)，3.50(t，J＝7.7Hz，2H)，3.21(s，1H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.16-2.28(m，1H)，1.97-2.09(m，2H)，1.69(d，J＝6.3Hz，2H)，1.39(d，J＝10.1Hz，2H)，1.22(br.s.，2H)。

实施例19

N-[1-(4-羟基-4-吡啶-3-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-吡啶-3-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.75(s，1H)，8.38(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，J＝6.5Hz，1H)，7.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.40(m，1H)，4.55(m，1H)，4.05(s，2H)，3.85(s，3H)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.18(m，2H)，1.95(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(m，2H)。

实施例20

N-{1-[4-(3-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基- 5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-(3-二甲基氨基-苯基)-4-羟基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.96(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝4.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝10.1Hz，1H)，4.37(t，J＝7.1Hz，1H)，3.94(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.69(s，3H)，3.51(t，J＝7.7Hz，2H)，2.85(t，J＝7.7Hz，2H)，2.23(t，J＝3.5Hz，1H)，2.01-2.16(m，2H)，1.88(br.s.，1H)，1.79(s，4H)，1.57-1.76(m，2H)，1.32-1.43(m，2H)，1.17-1.28(m，2H)。

实施例21

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.90(s，1H)，8.11(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，J＝6.5Hz，1H)，7.45(d，J＝6.5Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.05(s，2H)，3.90(s，3H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15(m，1H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.30(m，2H)，1.92(m，2H)，1.75(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例22

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51(s，1H)，7.38(d，J＝6.0Hz，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.01(s，2H)，3.81(s，3H)，3.62(t，J＝5.0Hz，2H)，3.02(t，J＝5.0Hz，2H)，2.38(m，3H)，1.80(m，2H)，1.70(m，2H)，1.45(m，2H)。

实施例23

N-{1-[4-(2-乙基-噻唑-5-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5- 三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-(2-乙基-噻唑-5-基)-4-羟基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.27(s，1H)，7.44-7.59(m，2H)，7.42(s，1H)，4.39(quin，J＝7.2Hz，1H)，3.96(q，J＝7.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.50-3.59(m，2H)，3.01(t，J＝7.8Hz，2H)，2.85(q，J＝7.6Hz，3H)，2.25(dt，J＝7.3，3.7Hz，1H)，2.00-2.14(m，3H)，1.66-1.77(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，5H)。

实施例24

N-{1-[4-羟基-4-(2-异丙基-噻唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-(2-异丙基-噻唑-5-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.15(s，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.42(d，J＝6.0Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.05(s，2H)，3.90(s，3H)，3.58(m，2H)，3.15(m，2H)，2.75(m，1H)，2.25(m，2H)，1.98(m，2H)，1.80(m，2H)，1.35(m，2H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)。

实施例25

N-{1-[4-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.10(s，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.79(s，1H)，4.48(m，1H)，4.01(s，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.49(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40(m，2H)，2.28(m，1H)，1.80(m，2H)，1.72(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例26

N-[1-(4-羟基-4-噁唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-噁唑-2-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

实施例27

N-{1-[4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.21(s，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.58(s，1H)，4.46(m，1H)，3.98(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.42(m，2H)，2.25(m，1H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(m，2H)。

实施例28

N-{1-[4-羟基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5- 三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.20(s，1H)，8.13(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.2Hz，1H)，4.55(m，1H)，3.83(s，3H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.42(m，2H)。

实施例29

N-[1-(4-羟基-4-苯基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H- 吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-苯基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.15(s，1H)，8.04(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.4Hz，1H)，7.54(t，J＝6.8Hz，1H)，7.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.26(m，2H)，7.15(d，J＝5.8Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.96(d，J＝6.8Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.05(d，J＝3.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.60(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H)。

实施例30

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(1-甲基-5- 三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.60(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，J＝6，5Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.62(m，1H)，7.53(d，J＝6.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.10(d，J＝6.8Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.00(d，J＝6.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.55(m，4H)。

实施例31

(4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.95(s，1H)，7.55(d，J＝6.5Hz，1H)，7.23(d，J＝6.5Hz，1H)，5.25(br，s，1H)，4.95(br，s，1H)，4.65(m，1H)，4.45(m，1H)，4.10(s，2H)，3.85(s，3H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.15(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)，1.45(s，9H)。

实施例32

4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己烷羧酸乙酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：482(MH⁺)。

实施例33

N-[1-(4-羟甲基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑- 3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

4-羟甲基-环己酮

在甲苯(100mL)中的4-氧代-环己烷羧酸乙酯(Aldrich，6.1g，35.8mmol)、乙二醇(3.34g，53.8mmol)、pTSA(123mg，0.717mmol)在Dean-Stark中回流，直至不观察到水。所得溶液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到作为无色固体的1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。

在0℃下在THF(15mL)中的1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(5.7g，26.6mmol)用LAH(在THF中1N，32mL，32mmol)逐滴处理30min。然后将反应缓慢暖至室温，用MeOH(～0.5mL)猝灭并过滤通过Celite垫以得到(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲醇，其随后在室温下在丙酮(10mL)中用1N HCl(5mL)处理2小时。除去溶剂，然后使溶液在乙酸乙酯与饱和NaHCO₃之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯4∶1)提纯而提供作为无色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.95(s，4H)，3.48(d，J＝5.6Hz，2H)，1.68(m，4H)，1.52(m，2H)，1.23(m，2H)。

步骤B

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-羟甲基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.10(s，1H)，7.61(d，J＝7.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.02(s，2H)，3.85(s，3H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45(d，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.02(t，J＝6.5Hz，2H)，2.38(m，1H)，1.95(M，2H)，1.45(M，4H)，1.32(M，2H)。

实施例34

N-[1-(4-乙氧基甲基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H- 吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

4-乙氧基甲基-环己酮

在0℃下在DMF(3mL)中的(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲醇(来自实施例33，765mg，4.44mmol)用NaH(Aldrich，在矿物油中60％，355mg，8.88mmol)处理，之后用EtI(Aldrich，0.7mL，8.88mmol)处理。所得溶液缓慢暖至室温达2小时并在60℃下加热另外30min。然后溶液在乙酸乙酯与饱和NH₄Cl之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料在室温下用1N HCl(2mL)和丙酮(6mL)处理2小时。除去溶剂，然后使溶液在乙酸乙酯与饱和NaHCO₃之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯5∶1)提纯而提供作为无色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(d，J＝5.0Hz，2H)，2.41(m，4H)，2.08(m，4H)，1.49(m，4H)，1.21(t，J＝6.0Hz，2H)。

步骤B

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-乙氧基甲基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：468(MH⁺)。

实施例35

N-[1-(4-烯丙氧基甲基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基- 1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

4-烯丙氧基甲基-环己酮

使用实施例34中所述的工序，由(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲醇和烯丙基溴(Aldrich)的反应，之后进行脱保护制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.91(m，1H)，5.35(d，J＝9.5Hz，1H)，5.21(d，J＝7.5Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.32(d，J＝5.5Hz，2H)，2.42(m，4H)，2.15(m，3H)，1.52(m，2H)。

步骤B

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-烯丙氧基甲基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.90(s，1H)，7.61(s，br，1H)，7.54(d，J＝6.5Hz，1H)，7.25(d，J＝6.5Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.38(m，1H)，5.27(d，J＝9.5Hz，1H)，5.18(d，J＝9.5Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.10(d，J＝2.5Hz，2H)，3.95(d，J＝3.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.63(t，J＝7.5Hz，2H)，3.30(d，J＝4.5Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.35(m，1H)，1.75(m，1H)，1.48(m，7H)。

实施例36

N-[1-(4-乙氧基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑- 3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

4-乙氧基-环己酮

使用实施例34中所述的工序，由1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇和EtI(Aldrich)的反应，之后进行脱保护制得作为白色固体的标题化合物。

MS：143(MH⁺)。

步骤B

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-乙氧基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.95(s，1H)，7.52(d，J＝6.5Hz，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.10(s，2H)，4.08(m，1H)，3.92(s，3H)，3.62(m，1H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，3.45(q，J＝6.5Hz，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.46(m，4H)，1.23(t，J＝6.5Hz，3H)。

实施例37

N-[1-(4-烯丙氧基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

4-烯丙氧基-环己酮

使用实施例34中所述的工序，由1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇和烯丙基溴(Aldrich)的反应，之后进行脱保护制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.95(m，1H)，5.38(d，J＝10.2Hz，1H)，5.249d，J＝7.6Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.72(m，1H)，2.62(m，2H)，2.32(m，2H)，2.18(m，2H)，1.93(m，2H)。

步骤B

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-烯丙氧基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.95(s，1H)，7.52(d，J＝6.5Hz，1H)，7.23(d，J＝6.0Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.25(d，J＝10.0Hz，1H)，5.15(t，J＝4.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.10(t，J＝6.5Hz，2H)，4.01(m，1H)，3.95(s，2H)，3.85(s，3H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，4H)，1.41(m，2H)。

实施例38

N-[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3- 基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例18，步骤D中制得)和4-氰基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.12(s，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.43(d，J＝6.0Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.01(s，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.20(m，2H)，1.85(m，4H)，1.38(m，2H)。

实施例39

4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己烷羧酸酰胺

步骤A

4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己烷羧酸

在室温下用氢氧化锂一水合物(87mg，1.93mmol)处理在THF(2mL)、MeOH(2mL)和蒸馏水(2mL)中的4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯(来自实施例32，350mg，0.773mmol)1小时。将反应混合物酸化至pH＝5，并用DCM∶IPA(3∶1)溶剂提取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到作为无色固体的标题化合物。

MS：454(MH⁺)。

步骤B

在DCM(5mL)中的4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸(如在之前步骤中制得，100mg，0.22mmol)、EDCI(Aldrich，65mg，0.33mmol)、HOBt(Aldrich，45mg，0.33mmol)和在THF中的氨(1N，Aldrich，0.5mL)在室温下搅拌过夜。除去溶剂，使用DCM：在MeOH中的7N NH₃(10∶1)作为洗脱液通过硅胶柱色谱提纯残余物以得到作为白色固体的标题化合物。

MS：453(MH⁺)。

实施例40

4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己烷羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺

使用在实施例39中所述的工序，由4-{3-[2-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸(如在实施例39，步骤A中制得)和2-氨基乙醇的EDCI偶合制得标题化合物。

MS：497(MH⁺)。

实施例41

N-[1-(4-羟基-4-吡啶-3-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例18(A至D)中所述的工序，由肼和2-氟-5-三氟甲基-苄腈制得作为无色油的标题化合物。

MS：314(MH⁺)。

步骤B

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在之前步骤中制得)和4-羟基-4-吡啶-3-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.70(s，1H)，8.45(d，J＝7.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.61(d，J＝5.7Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.06(s，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.25(m，2H)，1.95(m，2H)，1.67(m，2H)，1.55(m，2H)。

实施例42

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.90(s，1H0，8.15(s，1H)，7.82(s，1H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.05(s，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，3.15(m，1H0，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.25(m，2H)，1.90(m，2H)，1.82(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例43

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.60(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.05(s，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55(s，2H)，2.45(s，1H)，2.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.55(m，2H)，1.45(m，2H)。

实施例44

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.25(d，J＝4.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，7.54(d，J＝6.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝6.0Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.98(s，2H)，3.90(s，3H)，3.64(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.21(m，2H)，1.90(m，2H)，1.55(m，2H)，1.40(m，2H)。

实施例45

N-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.11(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，2H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，6.72(d，J＝6.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.62(d，J＝6.2Hz，1H)，5.92(s，2H)，4.53(m，1H)，4.01(s，2H)，3.88(s，3H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.18(m，2H)，1.85(m，2H)，1.45(m，2H)，1.25(m，2H)。

实施例46

N-{1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(5-三氟甲基- 1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：503(MH⁺)。

实施例47

2-[4-(4-{3-[2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1- 基}-环己基)-苯基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和2-[4-(4-氧代-环己基)-苯基]-乙酰胺的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ8.11(s，1H)，8.05(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝6.5Hz，1H)，7.10(s，4H)，4.55(m，1H)，4.01(s，2H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55(m，1H)，2.35(m，1H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)。

实施例48

N-[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)- 乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-氰基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.11(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.06(s，2H)，3.66(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.1Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.30(m，2H)，2.05(m，1H)，1.78(m，2H)，1.65(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例49

N-[1-(4-甲氧基甲基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3- 基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-甲氧基甲基-环己酮(根据在实施例34中所述的工序，用碘甲烷替换碘乙烷)的反应制得作为白色固体的标题化合物。

分离来自硅胶柱的极性较低的异构体并通过NMR进行表征。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.15(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.05(s，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.30(d，J＝7.0Hz，2H)，3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.30(m，3H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)。

实施例50

4-{3-[2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.15(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44(d，J＝6.5Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.15(q，J＝8.5Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.25(m，1H)，2.08(m，2H)，1.62(m，4H)，1.35(m，2H)，1.259t，J＝8.5Hz，3H)。

实施例51

(4-{3-[2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}- 环己基)-氨基甲酸叔丁酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.15(s，1H)，7.56(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝6.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.42(m，1H)，4.02(s，2H)，3.70(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(br，s，1H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22(m，1H)，1.72(m，2H)，1.58(m，4H)，1.49(s，9H)，1.35(m，2H)。

实施例52

N-[1-(4-异丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-异丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.16(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝6.0Hz，1H)，4.02(，2H)，3.78(t，J＝5.5Hz，3H)，3.15(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.50(m，8H)，1.15(m，1H)，0.90(d，J＝8.5Hz，6H)。

实施例53

N-{1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-(5-三氟甲基- 1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺和1-(4-氧代-环己基)-1H-吡啶-2-酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：489(MH⁺)。

实施例54

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

步骤A

N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

根据实施例18(A至D)中所述的工序，由甲基肼和2-氟-5-三氟甲氧基-苄腈制得作为无色油的标题化合物。

MS：344(MH⁺)。

步骤B

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在之前步骤中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.14(s，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.62(s，1H)，7.52(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.18(d，J＝6.2Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.05(d，J＝6.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.50(t，J＝7.0Hz，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.30(m，2H)，1.81(m，2H)，1.68(m，2H)，1.48(m，2H)。

实施例55

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例54，步骤A中制得)和4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.95(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15(d，J＝6.3Hz，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.66(t，J＝6.5Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.00(s，2H)，3.87(s，3H)，3.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(t，J＝7.0Hz，2H)，2.35(s，br，1H)，2.25(m，2H)，1.90(m，2H)，1.82(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例56

2-{1-[4-(2-乙基-噻唑-5-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基}-N-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-(5-乙基-噻唑-2-基)-4-羟基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.65(s，1H)，7.55(d，J＝5.6Hz，2H)，7.37(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，4.45-4.53(m，1H)，4.39(quin，J＝7.1Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.83(s，3H)，3.63(q，J＝7.1Hz，3H)，2.99(q，J＝7.4Hz，3H)，3.00(q，J＝7.6Hz，3H)，2.92(t，J＝7.7Hz，2H)，2.27-2.36(m，2H)，2.13-2.26(m，4H)，2.03(d，J＝1.8Hz，2H)，1.94(s，2H)，1.69-1.89(m，7H)，1.36(td，J＝7.6，3.8Hz，7H)。

实施例57

2-{1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基}-N-(1- 甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.27(dd，J＝5.8，2.5Hz，1H)，7.75-7.96(m，1H)，7.66(s，1H)，7.37(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.3，6.1Hz，1H)，4.52(t，J＝7.1Hz，1H)，4.43(t，J＝7.1Hz，1H)，4.03-4.21(m，1H)，4.00(s，2H)，3.90(s，4H)，3.83(s，2H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，3.33(s，4H)，2.99(t，J＝7.6Hz，1H)，2.91(t，J＝7.7Hz，1H)，2.37(br.s.，1H)，2.20(d，J＝10.4Hz，2H)，1.95(s，2H)，1.88(d，J＝10.1Hz，2H)，1.57(d，J＝13.4Hz，3H)，1.39(d，J＝7.3Hz，3H)。

实施例58

4-(3-{[(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-氮杂环丁-1-基)-环己烷羧酸乙酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.65(s，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.21-7.31(m，1H)，4.48(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.08-4.18(m，3H)，3.99(s，2H)，3.82(s，3H)，3.56-3.69(m，3H)，3.28-3.38(m，3H)，2.94-3.03(m，2H)，2.92(d，J＝7.1Hz，1H)，2.46-2.57(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，2.03(d，J＝1.8Hz，3H)，1.94(d，J＝7.3Hz，2H)，1.46-1.64(m，6H)，1.23-1.29(m，5H)

实施例59

2-[1-(4-异丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基]-N-(1-甲基-5-三氟甲氧基- 1H-吲唑-3-基)-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺(如在实施例41，步骤A中制得)和4-异丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20-7.32(m，1H)，4.46-4.58(m，1H)，4.41(t，J＝7.2Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.83(s，3H)，3.51-3.70(m，4H)，2.94(d，J＝1.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.8Hz，1H)，2.25(br.s.，2H)，1.94(s，2H)，1.31-1.60(m，16H)，0.89(t，J＝6.9Hz，11H)。

实施例60

4-(3-{2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰基氨基}-氮杂环丁-1-基)-环己烷羧酸乙酯

步骤A

2-氟-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苄腈

在室温下用TMSCF₃(4.77g，33.5mmol)处理在THF(10mL)中的2-氟-5-甲酰基-苄腈(5g，33.5mmol)和CsF(51mg，0.335mmol)2小时。然后用4N HCl(5mL)处理所述反应并在室温下搅拌30min。除去溶剂，使残余物在乙醚和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯3∶1)提纯而提供作为无色固体的标题化合物(4.5g，61％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.5Hz，1H)，5.10(q，J＝6.0Hz，1H)。

步骤B

N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐

通过按照实施例18(A至D)所述的顺序，由原料肼和2-氟-5-(2，2，2-氟-1-羟基-乙基)-苄腈制得作为无色油的标题化合物。

MS：358(MH⁺)。

步骤C

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在之前步骤中制得)和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.72(s，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，4.98(q，J＝7.1Hz，1H)，4.36(t，J＝6.9Hz，1H)，4.27(d，J＝17.4Hz，1H)，4.00(qd，J＝7.1，2.7Hz，5H)，3.87(s，2H)，3.69(s，3H)，3.54(t，J＝7.8Hz，2H)，3.48(t，J＝7.7Hz，3H)，2.77-2.93(m，4H)，2.38(t，J＝4.9Hz，2H)，2.11-2.17(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.85-1.97(m，6H)，1.35-1.50(m，6H)，1.07-1.16(m，9H)。

实施例61

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例60，步骤B中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79(s，1H)，7.55(d，J＝7.1Hz，1H)，7.29(d，J＝7.1Hz，1H)，5.10(m，1H)，4.51(m，1H)，4.03(s，2H)，3.81(s，3H)，3.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.20(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，1.35(m，2H)。

实施例62

N-{1-[4-(2-乙基-噻唑-5-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-[1-甲基-5- (2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例60，步骤B中制得)和4-(2-乙基-噻唑-5-基)-4-羟基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

实施例63

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-[1-甲基-5- (2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例60，步骤B中制得)和4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90(t，J＝6.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.48(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，5.10(q，J＝7.5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.05(s，2H)，3.80(s，3H)，3.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.42(m，1H)，2.20(m，2H)，1.95(m，2H)，1.60(m，2H)，1.45(m，2H)。

实施例64

N-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-[1-甲基- 5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例60，步骤B中制得)和4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.86(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75-6.83(m，1H)，6.60-6.74(m，2H)，5.79-5.93(m，2H)，5.11(d，J＝7.1Hz，1H)，4.54(d，J＝7.1Hz，1H)，4.03-4.17(m，1H)，4.01(s，2H)，3.82(s，3H)，3.69(t，J＝6.6Hz，3H)，2.95-3.10(m，2H)，2.42(d，J＝7.3Hz，3H)，1.95(s，4H)，1.65-1.84(m，5H)，1.47-1.62(m，6H)。

实施例65

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2- 四氟-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

步骤A

2-氟-5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-苄腈

在-78℃下用DAST(Aldrich，1.12mL，9.13mmol)处理在DCM(5mL)中的2-氟-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苄腈(1g，4.56mmol)2小时。反应用饱和NaHCO₃猝灭，并用DCM提取。有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯4∶1)提纯而提供作为无色固体的标题化合物(1.01g，100％)。

MS：222(MH⁺)。

步骤B

N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐

通过按照实施例18(A至D)所述的顺序，由原料肼和2-氟-5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-苄腈制得作为无色油的标题化合物。

MS：360(MH⁺)。

步骤C

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在之前步骤中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.90(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05(m，0.5H)，6.95(m，0.5H)，4.52(m，1H)，4.01(s，2H)，3.88(s，3H)，3.60(m，2H)，3.05(m，2H)，2.38(m，1H)，2.20(m，2H)，1.80(m，2H)，1.73(m，2H)，1.40(m，2H)。

实施例66

N-[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2- 四氟-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例65，步骤B中制得)和4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.14(s，1H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.63(s，1H)，7.53(t，J＝6.8Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.18(d，J＝6.2Hz，1H)，7.01(m，0.5H)，6.92(m，0.5H)，4.53(m，1H)，4.02(d，J＝3.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.50(t，J＝7.0Hz，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.75(m，2H)，1.62(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例67

2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-[1-(4-羟基-4-噻唑-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-乙酰胺

步骤A

N-氮杂环丁-3-基-2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA 盐

通过按照实施例18(A至D)所述的工序，由原料肼和2-氟-5-(1，2，2，2-四氟-乙基)-苄腈制得作为无色油的标题化合物。

MS：342(MH⁺)。

步骤B

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在之前步骤中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.90(s，1H)，8.10(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.25(t，J＝4.5Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.65(t，J＝5.0Hz，2H)，3.00(t，J＝5.0Hz，2H)，2.35(m，1H)，2.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.40(t，J＝6.5Hz，3H)，1.38(m，2H)。

实施例68

2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例67，步骤A中制得)和4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.75(s，1H)，7.67(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J＝6.5Hz，1H)，7.34(d，J＝6.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.75(t，J＝6.5Hz，2H)，3.10(t，J＝6.5Hz，2H)，2.45(m，3H)，1.85(m，2H)，1.60(m，2H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25(m，2H)。

实施例69

2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-{1-[4-羟基-4-(2-甲基-噻唑- 5-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例67，步骤A中制得)和4-羟基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.45(s，1H)，8.15(d，J＝5.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.25(q，J＝7.5Hz，2H)，4.01(s，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.32(s，3H)，2.02(m，2H)，1.80(m，4H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25(m，2H)。

实施例70

4-{3-[2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己烷羧酸乙酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例67，步骤A中制得)和4-氧杂-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.11(s，1H)，7.56(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.25(q，J＝8.0Hz，2H)，4.14(q，J＝7.5Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.62(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(t，J＝7.4Hz，2H)，2.51(m，1H)，2.20(m，1H)，2.05(m，2H)，1.56(m，4H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。

实施例71

2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-[1-(4-异丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐(如在实施例67，步骤A中制得)和4-异丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.10(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.25(q，J＝8.0Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.50(t，J＝7.4Hz，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，2.21(m，1H)，1.40(m，8H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，1.10(m，1H)，0.85(t，J＝7.0Hz，6H)。

实施例72

4-(3-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰基氨基}-氮杂环丁-1-基)-环己烷羧酸乙酯

步骤A

N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)氨基)乙酰胺TFA盐

通过按照实施例18(A至D)所述的顺序，由原料(2，2，2-三氟-乙基)-肼和2-氟-5-三氟甲基苄腈制得作为无色油的标题化合物。

MS：382(MH⁺)。

步骤B

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)氨基)乙酰胺TFA盐(如在之前步骤中制得)和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：7.95(s，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，5.12(q，J＝9.5Hz，2H)，4.48(m，1H)，4.21(s，2H)，4.12(q，J＝10.0Hz，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.20(m，2H)，2.10(m，1H)，1.70(m，4H)，1.35(m，2H)，1.28(t，J＝9.5Hz，3H)。

实施例73

N-{1-[4-(2-乙基-噻唑-5-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-[1-(2，2，2- 三氟-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-(2，2，2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)氨基)乙酰胺TFA盐(如在实施例72，步骤A中制得)和4-(2-乙基-噻唑-5-基)-4-羟基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：605(MH⁺)。

实施例74

2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-N-{1-[4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-乙酰胺

步骤A

N-氮杂环丁-3-基-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐

通过按照实施例18(A至D)所述的顺序，由原料2-肼基-乙醇和2-氟-5-三氟甲基苄腈制得作为无色油的标题化合物。

MS：358(MH⁺)。

步骤B

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在之前步骤中制得)和4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.20-7.39(m，1H)，3.97-4.07(m，1H)，2.12-2.32(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，1.76-1.89(m，1H)，1.65(dd，J＝3.4，13.4Hz，2H)，1.56(d，J＝13.0Hz，2H)。

实施例75

2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-N-{1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA(如在实施例74，步骤A中制得)和4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，4.44(d，J＝4.9Hz，1H)，4.25-4.34(m，2H)，3.98-4.08(m，3H)，3.86-3.98(m，4H)，2.10-2.27(m，2H)，1.95(td，J＝2.2，12.8Hz，4H)，1.75-1.91(m，4H)，1.68(br.s.，3H)，1.54(d，J＝16.6Hz，1H)。

实施例76

2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-N-[1-(4-羟基-4-噻唑- 2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例74，步骤A中制得)和4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.91(s，1H)，8.10(s，1H)，7.85(s，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.25(d，J＝4.0Hz，2H)，4.05(d，J＝3.5Hz，2H)，3.90(d，J＝4.5Hz，2H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.05(d，J＝7.0Hz，2H)，2.38(m，1H)，2.25(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.38(m，2H)。

实施例77

2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-N-{1-[4-羟基-4-(5-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例74，步骤A中制得)和4-羟基-4-(5-甲基-噻唑-2-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.10(s，1H)，7.55(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.489m，1H)，4.31(t，J＝4.5Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.89(t，J＝5.5Hz，2H)，3.58(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.40(m，3H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.48(m，2H)。

实施例78

N-[1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例74，步骤A中制得)和4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：560(MH⁺)。

实施例79

2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-N-[1-(4-甲氧基甲基- 环己基)-氮杂环丁-3-基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-(2-羟基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐(如在实施例74，步骤A中制得)和4-甲氧基甲基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

分离来自硅胶柱的极性较低的异构体并通过NMR进行表征。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.05(s，1H)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.85(d，J＝6.0Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.38(s，3H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.75(m，2H)，1.40(m，6H0，1.02(m，1H)。

实施例80

3-({[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}- 氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺

步骤A

2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮

将密封管中的二氧杂环己烷(10mL)中的异苯并呋喃-1，3-二酮(4.24g，28.6mmol)和5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺(5.76g，28.6mmol)在100℃下加热过夜。除去溶剂以得到粗产物。

MS：332(MH⁺)。

步骤B

3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯酰胺

在室温下用异氰酸叔丁酯(513mg，5.18mmol)处理在DMF(5mL)中的2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(1.56g，4.71mmol)过夜。使反应在乙酸乙酯与水之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料。通过硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯2∶1)的提纯提供作为无色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.61(d，J＝6.0Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.90(m，2H)，7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，1.52(s，9H)。

步骤C

3-氨基-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺

3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁酯在室温下用肼(315mg，9.84mmol)处理在THF(5mL)中的酰胺(1.41g，3.28mmol)达30min。除去溶剂，使用1∶1的己烷和乙酸乙酯通过硅胶柱色谱提纯残余物而提供作为白色固体的标题化合物。

MS：301(MH⁺)。

步骤D

3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺TFA盐

由3-氨基-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺和水合乙醛酸的还原胺化，随后进行如实施例17(B至D)所述的EDCI偶合和TFA脱保护，从而制得作为无色油的标题化合物。

MS：413(MH⁺)。

步骤E

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺TFA盐和4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(d，J＝6.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.23(d，J＝6.0Hz，1H)，6.15(s，br，1H)，4.55(m，1H)，4.15(s，2H)，3.48(t，J＝7.8Hz，2H)，3.15(t，J＝7.8Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.05(m，2H)，1.98(m，2H)，1.78(m，2H)，1.55(m，2H)，1.45(s，9H)。

实施例81

3-({[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}- 氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸酰胺

将密封管中的TFA(2mL)中的3-({[1-(4-羟基-4-噻唑-2-基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺(如实施例80中所制得，150mg，0.25mmol)在80℃下加热6小时。除去TFA，使残余物在DCM与饱和NaHCO₃之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到粗料，所述粗料通过硅胶柱(DCM：在MeOH中7N NH₃9∶1)提纯而提供作为白色固体的标题化合物(36mg，27％)。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.38(d，J＝6.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.48(s，1H)，4.45(m，1H)，4.05(d，J＝3.1Hz，2H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，3.02(t，J＝5.0Hz，2H)，2.32(m，3H)，1.75(m，2H)，1.70(m，2H)，1.45(m，2H)。

实施例82

3-[({1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺TFA盐(如在实施例81，步骤D中制得)和4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4-羟基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.32(d，J＝6.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.85(m，2H)，7.75(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝7.0Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.32(q，J＝8.5Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.20(m，2H)，1.90(m，4H)，1.51(s，9H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例83

3-[({1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸酰胺

使用实施例81中所述的工序，由使用TFA的3-[({1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-4-羟基-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺(如实施例82中所制得)的脱保护制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，2H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝7.0Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10(d，J＝2.5Hz，2H)，3.75(m，2H)，2.95(m，2H)，2.75(m，1H)，2.20(m，2H)，1.95(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)。

实施例84

3-[({1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺TFA盐(如在实施例81，步骤D中制得)和4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：625(MH⁺)。

实施例85

3-({[1-(4-羟基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸酰胺

使用实施例81中所述的工序，由使用TFA的3-[({1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺(如实施例84中所制得)的脱保护制得作为白色固体的标题化合物。

MS：455(MH⁺)。

实施例86

3-({[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺TFA盐(如在实施例81，步骤D中制得)和4-氰基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：520(MH⁺)。

实施例87

3-({[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸酰胺

使用实施例81中所述的工序，由使用TFA的3-({[1-(4-氰基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺(如实施例86中所制得)的脱保护制得作为白色固体的标题化合物。

MS：464(MH⁺)。

实施例88

4-{3-[2-(1-叔丁基氨基甲酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酰胺TFA盐(如在实施例81，步骤D中制得)和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：567(MH⁺)。

实施例89

4-{3-[2-(1-氨基甲酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯

使用实施例81中所述的工序，由使用TFA的4-{3-[2-(1-叔丁基氨基甲酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯(如在实施例88中所制得)的脱保护制得作为白色固体的标题化合物。

MS：511(MH⁺)。

实施例90

-({[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺

步骤A

3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺

根据实施例80(A至D)中所述的工序，用异氰酸异丙酯代替异氰酸叔丁酯，制得作为无色油的标题化合物。

MS：399(MH⁺)。

步骤B

3-({[1-(4-苯基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺和4-苯基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.32(d，J＝6.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.75(d，J＝6.5Hz，1H)，7.25(m，4H)，7.12(m，1H)，4.67(m，1H)，4.11(s，2H)，4.05(m，1H)，3.95(m，2H)，3.33(m，2H)，2.80(br，s，1H)，2.61(m，1H)，1.80(m，4H)，1.55(m，4H)，1.28(d，J＝5.5Hz，6H)。

实施例91

3-[({1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺(如在实施例90，步骤A中制得)和4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.28(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.11(s，2H)，3.90(s，3H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，2.96(t，J＝6.5Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.40(m，1H)，1.90(m，6H)，1.55(m，2H)，1.32(d，J＝4.5Hz，2H)，1.21(d，J＝4.5Hz，2H)。

实施例92

3-({[1-(4-异丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺(如在实施例90，步骤A中制得)和4-异丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.10(s，1H0，7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.04(s，2H)，3.75(t，J＝6.5Hz，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，3.19(m，1H)，2.55(m，1H)，2.22(m，2H)，1.90(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(d，J＝7.5Hz，6H)，1.40(m，2H)，1.38(d，J＝7.0Hz，6H)。

实施例93

3-{[(1-二环己基-4-基-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由3-[(氮杂环丁-3-基氨基甲酰基甲基)-氨基]-5-三氟甲基-吲唑-1-羧酸异丙基酰胺(如在实施例90，步骤A中制得)和二环己基-4-酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.88(br，s，1H)，8.38(d，J＝6.5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.71(d，J＝6.5Hz，1H)，6.78(d，J＝6.0Hz，1H)，6.10(br，s，1H)，4.78(m，1H)，4.20(s，2H)，3.69(m，2H)，3.10(m，2H)，2.70(m，1H)，2.05(m，1H)，1.80(m，14H)，1.55(m，2H)，1.30(d，J＝4.5Hz，6H)，1.20(m，6H)。

实施例94

4-{3-[2-(1-烯丙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯

步骤A

2-(1-烯丙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮

将丙酮(10mL)中的2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(500mg，1.51mmol)、K₂CO₃(313mg，2.26mmol)和烯丙基溴(365mg，3.02mmol)加热至回流过夜。过滤反应，浓缩残余物，并使用己烷∶乙酸乙酯2∶1通过硅胶柱色谱提纯而得到作为白色固体的标题化合物。

MS：372(MH⁺)。

步骤B

2-(1-烯丙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-氮杂环丁-3-基-乙酰胺

使用实施例80(C-D)中所述的顺序，由2-(1-烯丙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮制得作为无色油的标题化合物。

MS：354(MH⁺)。

步骤C

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由2-(1-烯丙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-氮杂环丁-3-基-乙酰胺和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.15(s，1H0，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，5.98(m，1H)，5.15(d，J＝9.5Hz，1H)，5.05(m，J＝11.5Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.15(m，1H)，4.12(q，J＝8.5Hz，2H)，4.05(s，2H)，3.58(t，J＝7.0Hz，3H)，3.00(t，J＝7.0Hz，3H)，2.50(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05(m，2H)，1.54(m，4H)，1.30(m，2H)，1.25(t，J＝8.5Hz，3H)。

实施例95

2-(1-烯丙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-(1-二环己基-4-基-氮杂环丁-3-基)-乙酰胺

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由2-(1-烯丙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-氮杂环丁-3-基-乙酰胺和二环己基-4-酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.11(s，1H)，7.55(d，J＝6.5Hz，1H)，7.42(d，J＝6.5Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.18(d，J＝7.5Hz，1H)，5.08(d，J＝9.2Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.02(s，2H)，3.65(m，2H)，3.61(t，J＝5.8Hz，2H)，3.02(t，J＝5.8Hz，2H)，1.80(m，6H)，1.50-0.90(m，14H)。

实施例96

2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-{1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-乙酰胺

步骤A

N-氮杂环丁-3-基-2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺

使用实施例80(A-D)中所述的顺序，由2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮制得作为中间体的作为无色油的标题化合物。

MS：404(MH⁺)。

步骤B

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺和4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.11(s，1H)，7.72(t，J＝5.6Hz，1H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.45(d，J＝6.7Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.18(m，3H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.44(m，1H)，4.02(s，2H)，3.95(s，3H)，3.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.42(m，2H)，2.32(m，1H)，1.81(m，2H)，1.57(m，3H)，1.35(m，2H)。

实施例97

4-{3-[2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁- 1-基}-环己烷羧酸乙酯

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.15(s，1H)，7.53(d，J＝6.5Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.19(d，J＝6.0Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.46(m，1H)，4.15(q，J＝6.5Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.52(t，J＝8.5Hz，2H)，2.90(t，J＝8.5Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.15(m，1H)，2.03(m，2H)，1.55(m，4H)，1.32(m，2H)，1.25(t，J＝8.5Hz，3H)。

实施例98

2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-[1-(4-异丙基-环己基)-氮杂环丁-3-基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺和4-异丙基-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.15(s，1H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(m，4H)，7.16(d，J＝6.5Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.48(m，1H)，4.01(s，2H)，3.56(t，J＝7.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.35(m，8H)，1.10(m，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，2H)。

实施例99

4-{3-[2-(1-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁-1-基}-环己烷羧酸乙酯

步骤A

2-(1-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮

在0℃下用MsCl(182mg，1.59mmol)处理在DCM(5mL)中的2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(350mg，1.06mmol)、TEA(0.3mL，2.12mmol)2小时。除去溶剂，使用己烷∶乙酸乙酯1∶1通过硅胶柱色谱提纯残余物以得到作为白色固体的标题化合物(305mg，69％)。

MS：410(MH⁺)。

步骤B

N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺 TFA盐

使用实施例80(A-D)中所述的顺序，由2-(1-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮制得作为中间体的作为无色油的标题化合物。

MS：392(MH⁺)。

步骤C

使用在实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐和4-氧代-环己烷羧酸乙酯的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：546(MH⁺)。

实施例100

2-(1-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-N-{1-[4-(6-甲氧基-吡啶- 3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-乙酰胺

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-(1-甲磺酰基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基氨基)-乙酰胺TFA盐和4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

MS：581(MH⁺)。

实施例101

N-({1-[4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基氨基甲酰基}-甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺

步骤A

2-氟-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈

向2-氟-5-羟基-苄腈(Alfa Aesar，137mg，1.0mmol)的溶液中加入2-碘代-1，1，1，-三氟乙烷(117L，1.2mmol)和在DMF(20mL)中的碳酸钾(165mg，1.2mmol)并在RT下搅拌24小时。反应溶解于EtOAc中，用水洗涤三次，合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。使用己烷∶乙酸乙酯5∶1通过硅胶柱色谱提纯残余物以得到作为白色固体的标题化合物(105mg，48％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.26(s，1H)，7.18(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.8，6.1Hz，1H)，4.35(q，J＝8.5Hz，2H)。

步骤B

N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐

使用实施例80(A-D)中所述的顺序，由2-氟-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈制得作为中间体的作为无色油的标题化合物。

MS：358(MH⁺)。

步骤C

使用实施例1的步骤E中所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐和4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₄-MeOH)δ：8.54-8.62(m，2H)，7.73-7.96(m，3H)，7.49-7.62(m，2H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.60(q，J＝8.3Hz，2H)，4.48(s，1H)，4.09(d，J＝7.1Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝7.7Hz，2H)，2.50(s，8H)，2.11-2.28(m，5H)，1.97-2.11(m，4H)，1.74-1.92(m，4H)，1.48-1.72(m，7H)，1.34-1.48(m，2H)。

实施例102

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

步骤A

2-氟-5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-苄腈

在室温下用Dess-Martin试剂(4.84g，11.4mmol)处理在DCM(20mL)中的2-氟-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苄腈(1g，4.6mmol)过夜。使反应物在DCM和水之间分配。含水层用DCM提取两次。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到粗中间体，然后将所述粗中间体溶解于DCM(5mL)中并在-78℃下用DAST(0.91mL，6.91mmol)处理2小时。将反应暖至室温并搅拌过夜。使溶液在DCM与饱和NaHCO₃之间分配。含水层用DCM提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到粗产物，所述粗产物使用己烷∶乙酸乙酯4∶1通过硅胶柱色谱提纯以得到作为无色固体的标题化合物(2步～31％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.21(t，J＝5.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.5，3.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.7，2.5Hz，1H)，3.21(s，3H)。

MS：252(MH⁺)。

步骤B

N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-3- 基氨基]-乙酰胺TFA盐

使用实施例80(A-D)中所述的顺序，由2-氟-5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-苄腈制得作为中间体的作为无色油的标题化合物。

MS：390(MH⁺)。

步骤C

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐和4-羟基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.29(br.s.，2H)，7.79(s，1H)，7.72(br.s.，2H)，7.48(s，2H)，7.26-7.36(m，10H)，6.72(s，2H)，4.65(br.s.，1H)，4.47(s，1H)，3.92(s，6H)，3.87(s，5H)，3.62(br.s.，3H)，3.40(s，5H)，2.86(br.s.，3H)，1.58(br.s.，7H)，1.41(br.s.，4H)，1.18-1.30(m，8H)。

实施例103

N-{1-[4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己基]-氮杂环丁-3-基}-2-[1-甲基-5- (1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺

使用实施例1的步骤E所述的工序，由N-氮杂环丁-3-基-2-[1-甲基-5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吲唑-3-基氨基]-乙酰胺TFA盐和4-羟基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-环己酮的反应制得作为白色固体的标题化合物。

LC-MS：579(MH⁺)。

实施例104

N-(1-((1R，4R)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁-3-基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)乙酰胺

步骤A

5-氯-2-碘吡啶

在100-mL圆底烧瓶中在CH₃CN(20mL)中的2-溴-5-氯吡啶(1g，5.21mmol，1.00当量)和NaI(2.3g，15.33mmol，3.00当量)在搅拌下用氯三甲基硅烷(570mg，5.23mmol，1.00当量)逐滴处理。反应混合物在回流下搅拌过夜。然后通过加入50mL氢氧化钠(aq，2N)猝灭反应。所得溶液用2×20mL乙酸乙酯提取。合并的有机层用50mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1∶40)在硅胶柱上通过色谱提纯残余物以得到作为黄色固体的5-氯-2-碘吡啶。

步骤B

5-氯-2-(三氟甲基)吡啶

在用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的10-mL密封管中放置KF(53mg，0.91mmol，1.10当量)在NMP(3mL)中的溶液、CuI(175mg，0.92mmol，1.10当量)、三甲基(三氟甲基)硅烷(119mg，0.84mmol，1.00当量)和5-氯-2-碘吡啶(如在之前步骤中制得，200mg，0.84mmol，1.00当量)。反应混合物在60℃下搅拌过夜。然后通过加入20mL氨(12％)猝灭反应。所得溶液用2×20mL乙酸乙酯提取。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到作为黄色油的5-氯-2-(三氟甲基)吡啶。

步骤C

5-氯-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶

在用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的100-mL 3颈圆底烧瓶中，放置5-氯-2-(三氟甲基)吡啶(如在之前步骤中制得，5g，27.62mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。在-78℃下在搅拌下逐滴加入LDA(3g，28.04mmol，1.05当量，作为THF溶液)。所得溶液在-78℃下搅拌30min。在-78℃下逐滴加入I₂(7.4g，29.13mmol，1.05当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌另外2h，用15mL Na₂S₂O₃(1M)猝灭并用100mL水稀释。所得混合物用3×50mL醚提取。合并的有机层用50ml盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(0∶1)在硅胶柱上通过色谱提纯残余物，从而产生作为白色固体的5-氯-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶。

步骤D

3-氯-2-碘-6-(三氟甲基)吡啶

在用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的100-mL 3颈圆底烧瓶中，放置5-氯-4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(如在之前步骤中制得，2g，6.51mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。之后在-78℃下在搅拌下逐滴加入LDA(730mg，6.82mmol，1.05当量，作为THF溶液)。所得溶液在-78℃下搅拌2h。然后通过加入5mL水猝灭反应，并用100mL DCM稀释。所得溶液用50mL盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱液通过硅胶柱提纯残余物，从而产生作为黄色固体的3-氯-2-碘-6-(三氟甲基)吡啶。

步骤E

3-氯-6-(三氟甲基)2-氰基吡啶

在用氮气惰性气氛吹扫并保持氮气惰性气氛的10-mL密封管中，放置3-氯-2-碘-6-(三氟甲基)吡啶(如在之前步骤中制得，4.0g，13.03mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液、Zn(CN)₂(1.2g，10.34mmol，0.80当量)和Pd(PPh₃)₄(0.8g，0.69mmol，0.05当量)。反应溶液在110℃下搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩，并使用乙酸乙酯/石油醚(1∶100)通过硅胶柱色谱提纯。标题化合物作为黄色油获得。

步骤F

5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-胺

在50mL圆底烧瓶中，放置3-氯-6-(三氟甲基)2-氰基吡啶(如在之前步骤中制得，200mg，0.97mmol，1.00当量)在乙醇(15mL)中的溶液和NH₂NH₂.H₂O(145mg，2.90mmol，3.00当量)。反应混合物在90℃下搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩，并使用二氯甲烷/甲醇(100∶1)通过硅胶柱色谱提纯以得到作为黄色固体的5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-胺。LC-MS-(ES，m/z)203[M+H]

步骤G

2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)氨基)乙酸

在50-mL圆底烧瓶中，放置5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-胺(如在之前步骤中制得，50mg，0.25mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液、2-乙醛酸(在水中80％)(27.6mg，0.37mmol，1.20当量)和NaBH₃CN(105mg，0.50mmol，2.00当量)。反应混合物在室温下搅拌2h，然后在真空下浓缩以得到作为黄色固体的2-(5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)乙酸。LC-MS-(ES，m/z)261[M+H]⁺

步骤H

叔丁基(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸酯

用NaBH(OAc)₃(1.33g，6.28mmol)处理4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己酮(412mg，2.09mmol)和叔丁基氮杂环丁-3-基氨基甲酸酯(30mg，2.09mmol)在DCM(30mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。混合物在真空下浓缩，残余物通过快速色谱(硅胶，5-20％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)提纯，标题异构体在少量异构体之前洗脱。

¹H NMR(乙腈-d₃)δ：8.72(s，1H)，7.71(s，1H)，5.62(br.s.，1H)，3.99-4.13(m，1H)，3.49(s，2H)，3.35-3.45(m，1H)，2.72(s，2H)，2.16(s，6H)，1.70-1.80(m，2H)，1.58-1.70(m，2H)，1.39(s，11H)

步骤I

(1r，4r)-4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-1-(噻唑-5-基)环己醇

在室温下向叔丁基(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸酯(如在之前步骤中制得，366mg，1.04mmol)在干燥DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(1mL，13.1mmol)。在环境温度下搅拌过夜之后，反应混合物在真空下浓缩。用醚磨碎残余物，之后滗析上清液并在高真空下干燥残余物，提供作为白色泡沫的产物双-TFA盐。

MS：254(MH⁺)

步骤J

在50-mL圆底烧瓶中，放置2-(5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基氨基)乙酸(如在步骤G中制得，50mg，0.19mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液、(1r，4r)-4-(3-氨基氮杂环丁-1-基)-1-(噻唑-5-基)环己醇2，2，2-三氟乙酸(如在之前步骤中制得，70.8mg，0.19mmol，1.00当量)、EDCI(48mg，0.25mmol，1.30当量)、HOBt(34mg，0.25mmol，1.30当量)和TEA(58mg，0.57mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用100mL DCM稀释，用50mL盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩。粗产物使用如下条件(1#-Waters 2767-1)通过制备-HPLC提纯：柱，SunFire Prep C18，5um，19*100mm；流动相，在0.05％NH₄HCO₃和CH₃CN中的水(在28min内5％直至31.5％，在2min内直至100％，在2min内降至5％；检测器，UV254nm。标题产物作为黄色固体获得，LC-MS(ES，m/z)496[M+H]⁺。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.897(s，1H)，7.936-7.906(d，J＝9Hz，1H)，7.819(s，1H)，7.727-7.697(d，J＝9Hz，1H)，4.504-4.458(t，J＝6.9Hz，1H)，4.084(s，2H)，3.652-3.601(t，2H)，3.012-2.962(t，2H)，2.334-2.174(m，3H)，1.879-1.718(m，4H)，1.346-1.315(t，J＝3Hz，2H)。

实施例105和106

N-(1-((1R，4S)-4-((S)-1-羟丙基)环己基)氮杂环丁-3-基)-2-((5-(三氟甲基)- 1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酰胺

以及

N-(1-((1R，4R)-4-((R)-1-羟丙基)环己基)氮杂环丁-3-基)-2-((5-(三氟甲基)- 1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酰胺

实施例105 实施例106

步骤A

2-氯-5-(三氟甲基)烟酰氯

在搅拌下向2-氯-5-(三氟甲基)烟酸(1.147g，4.83mmol)在DCM(20mL)中的悬浮体中逐滴加入乙二酰氯(630μL，7.35mmol)。加入一滴DMF，反应混合物在40℃下搅拌1小时。在真空下浓缩反应混合物，产生作为棕色油的标题化合物。

¹H NMR(氯仿-d)δ：8.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.58(d，1H)

步骤B

2-氯-5-(三氟甲基)因酰胺

用2-氯-5-(三氟甲基)烟酰氯(如在之前步骤中制得，1.18g，4.8mmol)在二氧杂环己烷中的溶液处理氨在水中的冰冷溶液。在冰浴温度下搅拌1小时之后，所得沉淀溶解于乙酸乙酯中，有机提取物用无水硫酸钠干燥。在真空下浓缩，之后在高真空下干燥，提供作为白色固体的产物。¹H NMR(氯仿-d)δ：8.76(d，J＝1.7Hz，1H)，8.50(d，J＝2.2Hz，1H)，6.46-6.96(br s，1H)，6.13(br s，1H)

步骤C

2-氯-5-(三氟甲基)3-氰基吡啶

向2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺(如在之前步骤中制得，788mg，3.51mmol)在干燥DCM中的溶液中加入TEA(1.1mL，7.89mmol)。在氩气下冷却至0℃之后，逐滴加入三氟乙酸酐(0.54mL，3.88mmol)。在0℃下搅拌1.5小时之后，引入DCM(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液。移出有机层并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱(硅胶，DCM)提纯而提供作为棕褐色固体的产物。

¹H NMR(氯仿-d)δ：8.87(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25(d，1H)

步骤D

1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺

用MeNH₂NH₂(100μL，2.05mmol)处理在50-mL圆底烧瓶中的2-氯-5-(三氟甲基)3-氰基吡啶(如在之前步骤中制得，342mg，1.65mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。反应混合物在90℃下搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。使用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶柱上通过色谱法提纯残余物以得到作为黄色固体的标题化合物。

¹H NMR(氯仿-d)δ：8.69(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，4.24(br.s.，2H)，3.97(s，3H)；LC-MS(ES，m/z)217[M+H]⁺

步骤E

2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酸

在50-mL圆底烧瓶中，放置1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(如在之前步骤中制得，284mg，1.31mmol)在MeOH(20mL)的溶液、2-乙醛酸(184mg，1.577mmol)和NaBH₃CN(86mg，1.37mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。所得混合物在真空下浓缩。在快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)之后，标题化合物作为黄色固体分离。

¹H NMR(MeOD)δ：8.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.50(s，1H)，4.09(s，2H)，3.88(s，3H)；LC-MS(ES，m/z)275[M+H]⁺

步骤F

叔丁基3-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-pyrazolo[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯

在50-mL圆底烧瓶中，放置2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酸(如在之前步骤中制得，134mg，0.49mmol)，之后放置DCM(20mL)、叔丁基3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(104mg，0.60mmol)、EDCI(104mg，0.54mmol)和HOBt(75mg，0.49mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。所得残余物通过快速色谱(硅胶，0-20％MeOH/乙酸乙酯)提纯而提供具有足以进行下一步的纯度的标题化合物。

步骤G

N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基) 氨基)乙酰胺

向包含在DCM(10mL)中的叔丁基3-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(如在之前步骤中制得，67mg，0.156mmol)的50-mL圆底烧瓶中加入TFA(.02mL，2.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。在高真空下干燥残余物，产生作为黄色胶状物(TFA盐)的粗N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酰胺。

步骤H

以及

在包含N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)乙酰胺(如在之前步骤中制得，79mg，0.118mmol)的50-mL圆底烧瓶中加入4-(1-羟丙基)环己酮(29mg，0.186mmol)、TEA(0.02mL，0.143mmol)和NaBH(OAc)₃(75mg，0.354mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将NaHCO₃的饱和溶液加入残余物中，混合物用乙酸乙酯提取。浓缩有机层，之后提纯残余物(硅胶，0-10％7N NH₃-MeOH/乙酸乙酯)，产生顺式(第一洗脱)和反式(第二洗脱)异构体。

LC-MS(ES，m/z)455[M+H]⁺

顺式：

¹H NMR(MeOH)δ：8.67(s，1H)，8.47(s，1H)，4.45-4.53(m，1H)，4.00(s，2H)，3.88(s，3H)，3.57-3.67(m，3H)，2.90-2.99(m，2H)，2.19-2.35(m，1H)，1.21-1.67(m，17H)，0.89-0.98(m，4H)

反式：

¹H NMR(MeOH)δ：8.67(s，1H)，8.49(s，1H)，4.44-4.53(m，1H)，4.00(s，2H)，3.89(s，3H)，3.57-3.69(m，4H)，3.12-3.23(m，1H)，2.87-3.04(m，3H)，2.22-2.33(m，1H)，1.78-1.91(m，2H)，1.24(s，22H)，0.94(m，8H)

实施例107：体外生物学数据

让本发明化合物经受多种代表性的生物学测试。

这些测试的结果旨在以非限制性的方式说明本发明。

THP-1细胞中的MCP-1受体结合测定

人单核细胞系THP-1细胞从美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection，Manassas，Va.，USA)获得。使THP-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640(RPMI：Roswell Park Memorial Institute Medium-细胞培养生长培养基)中在加湿的5％CO₂气氛中在37℃下生长。将细胞密度维持在0.5×10⁶个细胞/mL。

在30℃下将THP-1细胞与0.5nM¹²⁵I标记的MCP-1(马萨诸塞州波士顿，珀金埃尔默生命科学公司(Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，Mass.))在不同浓度的未标记的MCP-1(明尼苏达州明尼阿波利斯，R & D系统公司(R & D Systems，Minneapolis，Minn.))或测试化合物的存在下在96孔板中益气孵育2小时。随后将细胞收获至滤板上，干燥，并将20μL的Microscint 20加入每个孔。将平板在TopCount NXT，微板闪烁&发光计数器(马萨诸塞州波士顿，珀金埃尔默生命科学公司(Perkin-Elmer LifeSciences，Inc.Boston，Mass.))中计数。从所有值减去空白值(仅有缓冲液)并将药物处理值与溶媒处理值进行比较。将1μM冷MCP-1用于非特异性结合。

表1列出了针对本发明的测试化合物获得的抑制MCP-1与CCR2结合的IC₅₀值。如果对于某些化合物未获得IC₅₀值，则在25μM的测试浓度下给出百分比抑制值。

表1：MCP-1结合的抑制IC ₅₀

实施例	CCR2结合(nM)
		1	36
2	23
		3	31
4	31
		5	330
6	29
		7	170
8	7,700
		9	770
10	750
		11	2,900
12	390
		13	450
14	360
		15	10
16	71
		17	750
18	9.4
		19	56
20	4.8
		21	28
22	13
		23	180
24	5.3
		25	200
26	146
		27	1,400
28	19
		29	19
30	7.5
		31	76
32	13
		33	44
34	27

35	23
		36	228
37	136
		38	150
39	380
		40	300
41	31
		42	16
43	5.8
		44	16
45	6.6
		46	13
47	12
		48	430
49	无数据
		50	27
51	87
		52	370
53	63
		54	35
55	42
		56	27
57	60
		58	45
59	340
		60	2,090
61	1,700
		62	1,500
63	3,400
		64	300
65	100
		66	37
67	8.4
		68	51
69	8.6
		70	15
71	730
		72	230
73	160
		74	55
75	32
		76	29
77	31
		78	21
79	无数据
		80	75

81	29
		82	34
83	22
		84	870
85	530
		86	750
87	520
		88	360
89	56
		90	29
91	14
		92	1,600
93	3,100
		94	53
95	3,600
		96	270
97	170
		98	5,900
99	230
		100	3,700
101	1,100
		102	33
103	22
		104	230
105	330
		106	330

实施例108：动物。

利用注射进C57BL/6小鼠中的靶向129Sv/Evbrd胚胎干细胞克隆产生小鼠CCR2敲除/人CCR2敲入小鼠。hCCR2转录物的表达通过在来自纯合hCCR2敲入小鼠的脾脏和血液全RNA上进行的定量反转录聚合酶链式反应来进行确认。向C57BL/6遗传背景的回交继续进行到第八代。转基因小鼠在无特异性病原体、温控的设施中饲养，所述设施维持12小时光照/12小时黑暗的周期。小鼠自由饮水进食。实验工序根据动物管理的机构标准进行，并由机构的动物管理和使用委员会批准。

实施例109：鼠科动物体内细胞迁移分析。

动物以3、10和30mg/kg每日两次口服给予介质或CCR2拮抗剂。将动物进行麻醉和剖腹手术。将小肠的远端襻(distal loop)(5cm长)轻轻从腹腔取出至湿润消毒纱布上。将合成的人MCP-1(1mg/100mL无菌PBS)或单独的PBS逐滴施用至取出的肠襻的绒毛膜上。将缝线结设置到肠系膜中以标记处理的区域的末端。二十四小时后，处死动物，并移出该肠节段及相邻区域。沿肠系膜边界打开组织，钉平并移除粘膜。剩余的肌肉层在100％EtOH中稍作固定，然后使用Hanker-Yates试剂染色以检测包含髓过氧化物酶的免疫细胞。在以10mg/kg，一日两次经口施用时，如果与溶媒处理动物相比细胞迁移的抑制达到30％，则认为化合物是有效的。

实施例110：小鼠中巯基乙酸盐(Thiolycollate)诱导的腹膜炎

每日两次以3、10、30和100mg/kg向动物经口给予溶媒或CCR2拮抗剂。在一小时后，给动物腹腔内注射无菌巯基乙酸盐(25mL/kg，腹膜内，Sigma)以诱导腹膜炎。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在72小时时间点后，用10mL的无菌盐水灌洗腹腔。使用显微镜进行腹腔灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(Hema Tek 2000)后利用细胞离心涂片器(cytospin)分析进行细胞区别。通过比较CCR2拮抗剂处理小鼠与溶媒处理小鼠的白细胞数变化，计算对巯基乙酸盐诱导的腹膜炎的抑制百分比。

实施例111：MCP-1-诱导的单核细胞向小鼠气道的募集。

以每日两次以3、10和30mg/kg用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物。一小时后，将动物鼻内给予在无菌盐水中的4μg MCP-1。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在48小时后，通过腹膜内注射麻醉溶液(Sleepaway-戊巴比妥钠)对小鼠实施安乐死。使用1.4ml包含3mM EDTA的冰冷PBS进行整个支气管肺泡灌洗(BAL)。使用显微镜进行BAL灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(Hema Tek 2000)后利用细胞离心涂片器分析进行细胞区别。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的总白细胞计数(包括单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞)的变化来计算抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。

实施例112：小鼠中高脂肪饮食诱导的肥胖症和胰岛素抗性。

在7周龄动物中通过从脂质(D-12492；Research Diets Inc.)获得大约60％卡路里的高脂肪饮食10-24周来诱导肥胖症。在7周龄之前，给动物喂养标准颗粒食物，其中5％的卡路里作为脂肪提供。将肥胖动物以体重和脂肪量随机化。以3、10和30mg/kg每日两次口用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理肥胖动物。监测体重和食物摄入和空腹血糖水平。通过NMR分析器(Burker MiniSpec)来确定体重指数。在禁食3小时的动物中进行胰岛素耐受性测试。在腹膜内弹丸式注射重组人胰岛素(1.5U/kg)之后，使用血糖测计仪在注射之前和在注射后15、30、45、60、90和120分钟测量血糖浓度。在过夜(17小时)禁食之后进行葡萄糖耐受性测试。在经口给予溶于水的葡萄糖(1g/kg)之前和之后15、30、60、90、120分钟测量血糖浓度。通过完备的实验室动物监测系统监测能量消耗分析。在用溶媒或CCR2拮抗剂处理40天之后，通过CO₂窒息处死动物。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的体重变化，计算体重减少的百分比。

实施例113：过敏性哮喘的小鼠模型。

通过在第0天和第5天腹膜内注射在100μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中吸收至1mg的10μg鸡蛋清蛋白(OVA)而使动物敏化。对照动物腹膜内接受PBS。在第12、16和20天，利用超声雾化器通过吸入0.5％OVA气雾剂10分钟来攻击OVA免疫动物。对照动物以类似方式用PBS来攻击。OVA敏化动物从第9-20天每天两次且在第21天每天一次(处死前2小时)，以3、10、30mg/kg经口接受溶媒(0.5％Methocel)或CCR2拮抗剂。每天一次经口给予地塞米松(5mg/kg)和孟鲁斯特(1mg/kg)。在21天，在最后一次给予CCR2化合物后2小时，用Buxco全身体积描记术测量对气雾化乙酰甲胆碱的支气管反应性。在第21天，处死动物。收集支气管肺泡罐洗液(1mL)，并对总细胞进行计数。在Giemsa染色(Hema Tek 2000)后用细胞离心涂片器分析来确定嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞的数量。通过将化合物处理小鼠与溶媒处理小鼠相比来计算对总BAL白细胞计数(和嗜酸性粒细胞计数)的抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。

尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实施例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims

1.一种式(I)的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐：

式(I)

其中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、C_(2-6)烯基、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、CH₂Ph或SO₂C_(1-2)烷基；

Y¹和Y²为CH或N，前提条件是，Y¹和Y²不能都是N；

Z为O、S、、、、、或直键；其中R_a和R_b为H；

R¹为吡啶基、噻唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、苯基、异噻唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂、NHBOC、或吡啶酮基；其中所述吡啶基、噻唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、苯基、异噻唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、或吡啶酮基可任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自：CH₂C(O)NH₂、C_(1-4)烷氧基、C_(1-4)烷基、N(C_(1-4)烷基)₂、OH；

R²为F、NH₂、H、或OH。

2.根据权利要求1所述的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，其中

Y¹和Y²为CH。

3.根据权利要求2所述的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，其中：

X为O或NR³；

Z为O、、、、或直键；其中R_a和R_b为H；

R¹为吡啶基、噻唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、苯基、异噻唑基、C_(4-7)环烷基、C_(1-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂或NHBOC、或；其中所述吡啶基、噻唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、苯基、C_(4-7)环烷基或C_(1-6)烷基可任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：C_(1-3)烷基、OH、C_(1-3)烷氧基、N(CH₃)₂或CH₂C(O)NH₂；

R²为H、或OH。

4. 根据权利要求3所述的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，其中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、C_(2-6)烯基、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、CH₂Ph、或SO₂C_(1-2)烷基；

Z为O、、、、或直键；

R¹为吡啶基、噻唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、唑基、咪唑基、苯基、C_(5-6)环烷基、C_(2-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂、NHBOC、或；其中所述吡啶基、噻唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑基、唑基、咪唑基、苯基、或C_(5-6)环烷基可任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷氧基、N(CH₃)₂、或CH₂C(O)NH₂；

R²为H、或OH。

5.根据权利要求4所述的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，其中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-6)烷基、CH₂CF₃、C_(1-6)烷基OH、CH₂CH=CH₂、CONH₂、CONHC_(1-6)烷基、CH₂Ph或SO₂C_(1-2)烷基；

Z为O、、、、或直键；

R¹为吡啶-3-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑-4-基、唑-2-基、咪唑-2-基、苯基、环己基、C_(2-6)烷基、C_(1-4)烷基OH、CH₂OC_(3-6)烯基、CH₂OC_(1-4)烷基、CO₂C_(1-4)烷基、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)烯基、NH₂、NHBOC、或；其中所述吡啶-3-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吡唑-4-基、唑-2-基、咪唑-2-基、苯基、或环己基可任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：C_(1-3)烷基、C_(1-3)烷氧基、N(CH₃)₂、或CH₂C(O)NH₂；

R²为H、或OH。

6. 根据权利要求5所述的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，其中：

X为O或NR³；

其中R³为：H、C_(1-3)烷基、CH₂CF₃、CH₂CH₂OH、CH₂CH=CH₂、CONH₂、CONHC(CH₃)₃、CONHCH(CH₃)₂、CH₂Ph、或SO₂CH₃；

Z为O、、、、、或直键；

R¹为吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-6-基、2-乙氧基-吡啶-5-基、2-甲基-吡啶-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、2-乙基-噻唑-5-基、2-异丙基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、5-甲基-噻唑-2-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、N-1-甲基-吡唑-4-基、唑-2-基、N-甲基-咪唑-2-基、苯基、、N,N-二甲基氨基-苯-3-基、环己基、C_(2-3)烷基、CH₂OH、CH₂OCH₂CH=CH₂、CH₂OCH₂CH₃、CH₂OCH₃、CO₂CH₂CH₃、-CN、C(O)NH₂、C(O)NHCH₂CH₂OH、OTBS、OH、OCH₂CH₃、OCH₂CH=CH₂、NH₂、NHBOC、或；

R²为H、或OH。

7. 一种化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，所述化合物选自：

。

8. 根据权利要求7所述的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，所述化合物选自：

。

9. 根据权利要求7所述的化合物、以及它们的互变异构体和药学上可接受的盐，所述化合物选自：

10. 一种药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。

11. 一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合来制备。

12. 一种用于制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合。

13.一种用于制备权利要求1的式(I)的化合物的方法，包括在还原剂的存在下使式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应以提供式(I)的化合物。

14.一种由权利要求13的方法制备的如权利要求1中所述的式(I)的化合物。

15. 一种用于制备权利要求1的式(I)的化合物的方法，包括在还原剂的存在下使式(XX)的化合物与式(X)的化合物反应以提供式(I)的化合物。

16. 一种由权利要求15的方法制备的如权利要求1中所述的式(I)的化合物。

17. 治疗有效量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病。

18. 有效量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关，或为伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症。

19. 有效量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、眼科障碍、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性并发症、体重过重、肥胖症、肥胖症相关的胰岛素抵抗、代谢综合征、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性酿脓、白内障手术后炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体肿瘤和癌症。

20. 根据权利要求19所述的用途，其中所述糖尿病性并发症选自糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病；所述哮喘为过敏性哮喘；所述牙周疾病选自牙周炎、齿龈疾病；所述血管狭窄为再狭窄；所述实体肿瘤和癌症选自膀胱癌、乳癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌。

21. 根据权利要求20所述的用途，其中所述糖尿病性视网膜病是糖尿病性视网膜炎；所述齿龈疾病是齿龈炎。

22.根据权利要求19所述的用途，其中所述实体肿瘤选自恶性骨髓瘤、何杰金氏病。

23.根据权利要求19所述的用途，其中所述癌症选自慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、恶性骨髓瘤、何杰金氏病。

24. 根据权利要求22或23所述的用途，其中所述恶性骨髓瘤是多发性骨髓瘤。

25.治疗有效量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自：I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性并发症、肥胖症、肥胖症相关的胰岛素抵抗、代谢综合征、哮喘。

26. 根据权利要求25所述的用途，其中所述糖尿病性并发症选自糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性微血管病变；所述哮喘是过敏性哮喘。

27. 根据权利要求26所述的用途，其中所述糖尿病性视网膜病是糖尿病性视网膜炎。