KR20080027864A - Ｎ-(헤테로아릴)-1-헤테로아릴알킬-1ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체, 그의 제법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 X1, X2, X3, X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴 기를 나타내며, 상기 아릴은 임의로 치환되고; W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서질소 원자에 결합되는 하기 화학식 II의 융합 비시클릭기를 나타내고; A가 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며; A의 탄소 원자(들)는 임의로 치환되고; n이 1, 2 또는 3이고; Y가 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내는 것인, 염기 또는 산 부가 염 형태, 뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112008004717821-PCT00045
[화학식 II]
Figure 112008004717821-PCT00046
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그들의 치료적 용도에 관한 것이다.
N-(헤테로아릴)-1-헤테로아릴알킬-1H-인돌-2-카르복스아미드 유도체, TRPV1 수용체, 길항제 활성

Description

Ｎ-(헤테로아릴)-1-헤테로아릴알킬-1Ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체, 그의 제법 및 용도 {N-(HETEROARYL)-1-HETEROARYLALKYL-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND USE THEREOF}
본 발명은 TRPV1 (또는 VR1) 유형의 수용체에 대하여 시험관 내 및 생체 내 길항제 활성을 나타내는 N-(헤테로아릴)-1-헤테로아릴알킬-1H-인돌-2-카르복스아미드로부터 유도된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 주제는 하기 화학식 I에 해당하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 주제는 특히 의약 또는 제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 해당한다.
Figure 112008004717821-PCT00001
식 중,
X1, X2, X3 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴 기를 나타내며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
W는 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;
Figure 112008004717821-PCT00002
A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;
A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Y는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, SH, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬 렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;
R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에서,
- 헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 황 원자(들)는 산화된 형태 (S(O) 또는 S(O)2)일 수 있고;
- 헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 질소 원자(들)는 산화된 형태 (N- 옥시드)일 수 있다.
본 발명의 문맥상, 언급할 수 있는 W 기의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기가 포함된다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은,
X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, 또는 C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은,
X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 또는 NR1R2 기 (여기서 R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 디메틸아민기를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은,
X2가 수소 원자가 아닌 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은,
W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
Figure 112008004717821-PCT00003
W는 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테 트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기로부터 선택되며;
상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것인 화합물로 이루어진다.
제4 하위군의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은,
W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
Figure 112008004717821-PCT00004
W는 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴 기로부터 선택되고/되거나;
A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸로 임의로 치환되고/되거나;
A의 질소 원자(들)는 R7으로 임의로 치환되며, R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
제5 하위군의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은,
W가 벤즈이미다졸-5-일 및 인돌-5-일 기로부터 선택되고/되거나;
A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸로 임의로 치환되고/되거나;
A의 질소 원자(들)는 R7으로 임의로 치환되며, R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
제4 하위군의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은,
W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
Figure 112008004717821-PCT00005
W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고/되거나;
A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, C3-C7-시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;
A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 또는 C3-C7-시클로알킬-C1- C3-알킬렌기, 예를 들어 시클로프로필메틸을 나타냄)으로 임의로 치환되는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은,
n이 1 또는 2인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은,
Y가 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴 또는 퀴놀릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, NR1R2 또는 아릴-C1-C6-알킬렌, 예를 들어 벤질로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은,
Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 아릴-C1-C6-알킬렌기, 예를 들어 벤질, 또는 NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제11 하위군의 화합물은,
W가 벤즈이미다졸릴기를 나타내며, 상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되고;
Y가 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 피리딜기를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제12 하위군의 화합물은,
X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 또는 NR1R2 (R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 디메틸아민기를 나타내고;
W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
Figure 112008004717821-PCT00006
W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고;
A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, C3-C7-시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;
A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌기, 예를 들어 시클로프로필메틸을 나타냄)으로 임의로 치환되고/되거나;
n이 1 또는 2이고/이거나;
Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 아릴-C1-C6-알킬렌기, 예를 들어 벤질, 또는 NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제13 하위군의 화합물은,
X1 및 X4가 각각 수소 원자를 나타내고;
X2 및 X3가, 둘 중 하나는 수소 원자를 나타내지만, 나머지는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 tert-부틸기, C1-C6-플루오로알 킬, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 또는 NR1R2 (R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 디메틸아민기로부터 선택되는 기를 나타내는 것이고;
W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
Figure 112008004717821-PCT00007
W는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 기로부터 선택되고;
A의 탄소 원자는 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸로 임의로 치환되고/되거나;
A의 질소 원자(들)는 R7으로 임의로 치환되며, R7은 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내고;
n이 1이고;
Y가 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐 기를 나타내며; 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 또는 NR1R2로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것인 화합물로 이루어진다.
X1, X2, X3, X4, W, n 및 Y가 모두 상기 하위군의 화합물에서 정의된 바와 같 은 화합물이 제14 하위군을 형성한다.
본 발명의 문맥상, 다음의 의미를 사용한다:
- Ct-Cz (여기서 t 및 z는 1 내지 7의 값을 취할 수 있음): t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬, 예를 들어 C1-C3는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬임;
- 알킬: 포화, 선형 또는 분지형 지방족 기. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기가 포함된다;
- 알킬렌: 포화, 선형 또는 분지형 2가 알킬기, 예를 들어 C1 -3-알킬렌기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소계 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄;
- 시클로알킬: 시클릭 탄소계 기. 언급할 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기가 포함된다;
- 플루오로알킬: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기;
- 알콕시: -O-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 플루오로알콕시: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕시기;
- 티오알킬: -S-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 아릴: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급할 수 있는 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸 기가 포함된다;
- 헤테로아릴: O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유 하는 5- 내지 10-원 방향족 시클릭기. 언급할 수 있는 예로는 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴녹살리닐 기가 포함된다;
- 헤테로사이클: O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 5- 내지 7-원 시클릭기;
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- "옥소"는 "=O"를 의미한다;
- "티오"는 "=S"를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 그들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산-부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가 염은 본 발명의 일부를 구성한다.
상기 염은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태일 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
이하의 본문 중에서, "이탈기"라는 용어는 전자 쌍을 잃고 헤테로결합을 깸으로써 분자로부터 쉽게 분리될 수 있는 기를 의미한다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 도중에 또 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그들의 제조를 위한 참조문헌은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 제공된다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112008004717821-PCT00008
반응식 1에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 X1, X2, X3 및 X4가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B가 C1-C6-알콕시기를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물을 Y 및 n이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, GP가 이탈기 또는 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 시판되거나, 문헌 (예를 들어 문헌 [D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186]; [T.M. Williams J. Med . Chem . 1993, 36 (9), 1291]; JP 2001151771A2)에 기재된 다수의 방법에 따라 제조된다.
화학식 III의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고, GP가 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 상기 반응은 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 수행할 수 있다 (n = 1: 문헌 [Kolasa T., Bioorg . Med . Chem. 1997, 5 (3) 507], n = 2: 문헌 [Abramovitch R., Synth . Commun., 1995, 25 (1), 1]).
화학식 III의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고, GP가 히드록실기를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 화학식 IV의 화합물은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 용액으로서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 반응물의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다 (문헌 [O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28]).
이어서, 화학식 I의 화합물은 환류 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 앞서 수득한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 W가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물의 아미드와 반응시켜 수득한다. 화학식 V의 화합물의 아미드는 화학식 V의 아민에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 처리를 통해서 제조한다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 시아노기 또는 아릴을 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 이탈기, 예를 들어 브롬을 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물에 대하여 수행되고, 금속, 예컨대 팔라듐으로 촉매화되는 커플링 반응을 통해서 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 C(O)NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 시아노기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 -S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 C1-C6-티오알킬기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물의 산화에 의해서 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어, 환원 후 아실화 또는 술포닐화에 의해서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 니트로기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화 학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 염기, 포스핀 및 팔라듐계 촉매의 존재 하에 각각 아민, 아미드 또는 술폰아미드와의 커플링 반응을 통해서 X1, X2, X3 및/또는 X4가, 예를 들어, 브롬 원자를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 SO2NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은, 문헌 [Pharmazie 1990, 45, 346]에 기재된 것과 유사한 방법을 통해서, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 수득할 수 있다.
R7이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 팔라듐계 촉매의 존재 하에 수소화에 의해서, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해서, 예를 들어, R7이 페닐메틸기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있다.
이하의 본문 중에서, 화학식 III의 화합물은 시판되거나, 문헌 (문헌 [Carling R.W. et al J. Med . Chem. 2004 (47), 1807 - 1822] 또는 [Russel M.G.N. et al. J. Med . Chem. 2005 (48), 1367 - 1383])에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 입수가능하다. 화합물 V 및 다른 반응물은, 그들의 제조 방식이 기재되지 않은 경우에는, 시판되거나 문헌 (예를 들어 WO 03/049 702 또는 WO 03/068 749)에 기재되어 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 또한 화학식 IV1 -35 또는 V1 -6의 화 합물이다. 상기 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한, 더욱 일반적으로는 치료 화합물의 제조에서의 중간체로서 유용하다.
Figure 112008004717821-PCT00009
표 1에 나열된 인돌 (IV1 -35)은 모두 반응식 1에 기재된 방법 중 하나에 따라서 제조하였다.
하기 표 1은 본 발명에 따른 화학식 IV1 -35의 선택된 화합물의 화학적 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서,
- "m.p." 난은 생성물의 융점을 섭씨 (℃)로 제공하고;
- 생성물을 비결정질 고체 또는 오일의 형태로 분리한 경우에는, 상기 난에서 그들은 아래에 상술하는 그들의 질량 ([MH]+) 또는 그들의 NMR 데이터 (NMR)를 특징으로 하며;
- t-Bu는 tert-부틸기를 나타내고, Me는 메틸기를 나타내며, Et는 에틸기를 나타낸다.
Figure 112008004717821-PCT00010
Figure 112008004717821-PCT00011
* 생성물 IV21은 크로마토그래피에 의한 분리 후, 생성물 94, 95 및 96 (실험 섹션 참조)을 얻기 위하여, 반응식 1에 기재된 I의 나머지 합성에 추가의 정제 없이 사용되는 세 가지 이성질체의 혼합물 형태로 수득되었다.
표 1의 선택된 화합물에 대한 NMR 데이터를 아래에 나타낸다.
Figure 112008004717821-PCT00012
아민 (V1 -6)은 반응식 2에 기재된 합성 경로에 따라서 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 기를 나타낸다.
4-니트로-1,2-페닐렌디아민 (VI) 및 화학식 Z2-CO2H (식 중, Z2는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 기를 나타냄)의 카르복실산과 같은 반응물을 사용하여 사이클화하여 벤즈이미다졸 (VII)을 형성한다. 이때, 상기 생성물은, 예를 들어 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 화학식 Z1-GP (식 중, GP는 반응식 1에서와 같이 정의되고, Z1은 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌 기를 나타냄)의 화합물과의 반응에 의해서 Z1 기로 치환될 수 있다. 이때, 생성된 벤즈이미다졸 (VIII) 혼합물은 환원에 의해서, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소-상-팔라듐의 존재 하에 촉매적 수소화에 의해서 또는 당업자에게 공지된, 니트로기를 아민으로 환원시키는 임의의 다른 방법에 따라서 아민 (V1 -6)으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008004717821-PCT00013
아민 (V1 -6)은 표 2a 및 2b에 나열되어 있다. 상기 아민 중 하나의 제조 방식의 설명은 실험 섹션에서 상술한다.
Figure 112008004717821-PCT00014
Figure 112008004717821-PCT00015
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 단지 예시할 뿐이다. 실시예로서 제공되는 화합물의 번호는 표 3에 제공되는 것들을 가리킨다. 원소 미세분석, LC-MS 분석 (질량 분광법과 결합된 액체 크로마토그래피), IR 스펙트럼 또는 NMR 스펙트럼으로, 수득한 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 1 (화합물 3)
N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
1.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
1 g (4.73 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.24 g (4.2 mmol)의 4-브 로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)을 추가로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 1.24 g (4.2 mmol)의 4-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 100 ml의 빙수 및 100 ml의 에틸 에테르의 용액에 부었다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 100 ml의 에틸 에테르로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.65 g의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
1.2 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1) (화합물 3)
1.26 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 10 ml의 무수 톨루엔 중 0.18 g (1.21 mmol)의 5-아미노-1-메틸-1H-인돌 (문헌 [I.T. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104])의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.3 g (1.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음에 붓고, 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하 에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.35 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.
융점 (염기): 204 - 205℃
생성된 고체를 30 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 디옥산 중 염화수소 4N 용액 0.26 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 이소프로판올 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.33 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
융점 (1HCl): 258 - 260℃
Figure 112008004717821-PCT00016
실시예 2 (화합물 4)
N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2)
2.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
1 g (4.73 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.24 g (4.8 mmol)의 3-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키 고, 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.38 g (9.45 mmol)을 추가로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 1.24 g (4.8 mmol)의 3-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 58시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 100 ml의 빙수 및 100 ml의 에틸 에테르의 용액에 부었다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 100 ml의 에틸 에테르로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.5 g의 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
m.p. = 104 - 105℃
2.2 N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2) (화합물 4)
4.1 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 10 ml의 무수 톨루엔 중 0.414 g (2.82 mmol)의 5-아미노-1-메틸-1H-벤즈이미다졸 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 2.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.7 g (2.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 100 g의 얼음 및 50 ml의 디클로로메탄에 부었다. 현탁액을 수득하였고, 이것을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하였다. 잔류물을 알루미나에서 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 0.36 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.
생성된 고체를 30 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 디옥산 중 염화수소 4N 용액 0.55 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 이소프로판올 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.36 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
융점 (2HCl): 268 - 270℃
Figure 112008004717821-PCT00017
실시예 3 (화합물 6)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2)
3.1. 에틸 5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
1 g (4.08 mmol)의 에틸 5-t-부틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.33 g (8.15 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.06 g (4.08 mmol)의 4-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 10 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 0.33 g (8.15 mmol)을 추가로 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 1.06 g (4.08 mmol)의 4-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 100 ml의 빙수 및 70 ml의 에틸 에테르의 용액에 부었다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 50 ml의 에틸 에테르로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.7 g의 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
3.2 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2) (화합물 6)
0.9 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 20 ml의 무수 톨루엔 중 0.24 g (1.43 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (WO 2002059110) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 3.1에서 수득한 에틸 5-t-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.4 g (1.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 150 g의 얼음 및 70 ml의 디클로로메탄에 부었다. 수성상을 분리해내고, 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 0.4 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.
m.p. (염기): 270 - 272℃
생성된 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물 30 ml에 녹이고, 디옥 산 중 염산 4N 용액 0.5 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.22 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
융점 (2HCl): 295 - 300℃
Figure 112008004717821-PCT00018
실시예 4 (화합물 7)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2) (화합물 7)
1 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 20 ml의 무수 톨루엔 중 0.27 g (1.61 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (WO 02059110) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 실시예 1의 제1 단계에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.4 g (1.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음에 붓고, 30 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/아세톤)로 정제하였다. 0.46 g의 고체를 수득하였고, 이것을 감압 하에 건조시켰다.
융점 (염기): 249 - 250℃
생성된 고체를 30 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 디옥산 중 염화수소 4N 용액 0.26 ml를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 이소프로판올 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 0.33 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
융점 (2HCl): 285 - 287℃
Figure 112008004717821-PCT00019
실시예 5 (화합물 11)
N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드
5.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
10 ml의 테트라히드로푸란 중 0.365 g (1.44 mmol)의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 용액을 30 ml의 테트라히드로푸란 중 0.2 g (0.97 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트, 0.178 g (1.45 mmol)의 2-(피리드-3-일)에탄올 및 0.36 ml (1.44 mmol)의 트리부틸포스핀 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 50 ml의 시클로헥산에 녹였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 여과액을 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하였다. 0.125 g의 예상 생성물을 수득하였다.
5.2 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 11)
0.54 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 0℃에서 아르곤 하에 5 ml의 무수 톨루엔 중 0.7 g (0.478 mmol)의 5-아미노-1-메틸-1H-인돌 (문헌 [I.T. Forbes, J. Med . Chem. 1993, 36 (8), 1104])의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 단계 5.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.125 g (0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 5시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 50 g의 얼음, 10 ml의 1N 염산 및 30 ml의 에틸 아세테이트에 부었다. 유기상을 분리해내고, 15 ml의 1N 수산화나트륨을 수성상에 첨가하였고, 이것을 추가로 30 ml의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 15 ml의 이소프로필 에테르에 녹이고, 불용성 물질을 여과해낸 후, 감압 하에 건조시켰다. 그리하여 50 mg의 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
융점 (염기): 188 - 189℃
Figure 112008004717821-PCT00020
실시예 6 (화합물 94, 95 및 96)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 94)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(5,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 95)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,5-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 96)
6.1. (클로로메틸)디메틸피라진 (세 가지 이성질체의 혼합물)
7.6 g (32.74 mmol)의 트리클로로이소시아누르산을 1시간에 걸쳐서 820 ml의 디클로로에탄 중 10 g의 트리메틸피라진 (81.85 mmol) 용액 (환류 하에 유지됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 20℃로 냉각시키고, 추가로 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 200 ml의 에틸 에테르에 녹이고, 재여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 9.6 g의 메틸디메틸피라진 클로라이드를 혼합물 형태로 회수하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6.2. 에틸 5-플루오로-1-[(디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV21의 혼합물)
5 g (24.13 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 200 ml의 디메틸포름아미드 중 60％ 수소화나트륨 1.45 g (36.2 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서, 이어서 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 이전 단계에서 수득한 메틸디메틸피라진 클로라이드의 혼합물 9.45 g (60.33 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반한 후, 200 ml의 물 및 200 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 100 ml의 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물, 50 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다.
세 가지 예상 이성질체 (IV21)의 혼합물 1.1 g을 수득하였고, 이 생성물을 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
6.3. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 94)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(5,6-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 95)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3,5-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 96)
2.57 ml의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을 아르곤 하에 20 ml의 무수 톨루엔 중 0.568 g (3.53 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 (WO 02059110) 용액에 첨가하였다. 15분 후, 이전 단계에서 수득한 에틸 5-플루오로- 1-[(디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 1.05 g (3.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음에 붓고, 100 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 50 ml의 물 및 50 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피 (용리액: 에탄올/헵탄/트리에틸아민)로 정제하였다.
다음을 분리하였다:
- 고체 형태의 이성질체 94 0.59 g
융점: 269 - 275℃
Figure 112008004717821-PCT00021
- 고체 형태의 이성질체 95 0.139 g
융점: 226 - 228℃
Figure 112008004717821-PCT00022
- 고체 형태의 이성질체 96 0.51 g
융점: 266 - 269℃
Figure 112008004717821-PCT00023
실시예 7 (화합물 32)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]- 1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 32)
7.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV14)
실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 2 g (9.65 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 1.55 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV14)를 분리하였다.
[MH]+ = 300
7.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 32)
실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.5 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV14)로부터 출발하여 0.2 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 32)를 분리하였다.
융점: 239 - 240℃
Figure 112008004717821-PCT00024
실시예 8 (화합물 37)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 37)
8.1. 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV17)
실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 2 g (9.65 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 1.2 g의 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV17)를 분리하였다.
[MH]+ = 313
8.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 37)
실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.51 g의 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV17)로부터 출발하여 0.48 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 37)를 분리하였다.
융점: 213 - 215℃
Figure 112008004717821-PCT00025
실시예 9 (화합물 67)
N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 67)
9.1. 에틸 5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV35)
실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 3.3 g (15.93 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 2.6 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV35)를 분리하였다.
[MH]+ = 300
9.2. N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 67)
실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.5 g의 에틸 5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV35)로부터 출발하여 0.41 g의 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-플루오로-1-[(피리미드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 67)를 분리하였다.
융점: 199 - 200℃
Figure 112008004717821-PCT00026
실시예 10 (화합물 68)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 68)
10.1. 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV22)
실시예 6.2에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 3.3 g (15.93 mmol)의 에틸 5-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트로부터 출발하여 0.32 g의 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV22)를 분리하였다.
[MH]+ = 314
10.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 68)
실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.38 g의 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV22)로부터 출발하여 0.28 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 68)를 분리하였다.
융점: 244 - 249℃
Figure 112008004717821-PCT00027
실시예 11 (화합물 24)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 24)
11.1. 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV27)
50 ml의 톨루엔 중 1.47 g (5.83 mmol)의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 용액을 50 ml의 톨루엔 중 1 g (3.89 mmol)의 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트, 0.63 g (5.83 mmol)의 4-피리딜카르비놀 및 1.46 ml (5.83 mmol)의 트리부틸포스핀 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 실리카 칼럼에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하였다. 1.05 g의 예상 생성물을 수득하였다.
Figure 112008004717821-PCT00028
11.2. N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 24)
실시예 6.3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라서, 0.5 g의 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (화합물 IV27)로부터 출발하여 0.65 g의 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 24)를 분리하였다.
융점: 250 - 251℃
Figure 112008004717821-PCT00029
실시예 12 (화합물 91)
N-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 91)
12.1. 2-시클로프로필-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
기재된 방법 (WO 96/04270)과 유사하게, 77 ml (0.979 mol)의 시클로프로판카르복실산 중 5 g (32.65 mmol)의 4-니트로-1,2-페닐렌디아민 용액을 14시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 150 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 탄산수소나트륨에 녹였다. 유기상을 100 ml의 물에 이어서 50 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 6.5 g의 갈색 오일을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
12.2. 2-시클로프로필-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 및 2-시클로프로필-1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸
20 ml의 테트라히드로푸란 중 이전 단계에서 수득한 2-시클로프로필-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 6.5 g (32 mmol)의 용액을, 아르곤 하에 실온에서, 150 ml의 테트라히드로푸란 중 2.6 g의 수소화나트륨 (63.98 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반한 후, 2.2 ml (35.2 mmol)의 요오 드화메틸을 첨가하였다. 추가로 48시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 실리카 칼럼에서 직접 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하였다. 그리하여 4.5 g의 예상하던 이성질체 혼합물을 고체 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
12.3. 2-시클로프로필-1-메틸-5-아미노-1H-벤즈이미다졸 (화합물 V2) 및 2-시클로프로필-1-메틸-6-아미노-1H-벤즈이미다졸 (화합물 V5)
15 g의 암모늄 포르메이트 (0.236 mol)를 20℃에서 교반되는 50 ml의 에탄올 중 0.3 g의 10％ 탄소-상-팔라듐의 현탁액에 첨가하였다. 제1 반응기를 제2 반응기에 연결시키고, 여기서는 20℃에서 130 ml의 에탄올 중 이전 단계에서 수득한 2-시클로프로필-1-메틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸 및 2-시클로프로필-1-메틸-6-니트로-1H-벤즈이미다졸의 혼합물 4.5 g (20.7 mmol) 및 0.4 g의 10％ 탄소-상-팔라듐의 현탁액을 격렬하게 교반하였다.
20℃에서 48시간 동안 교반한 후, 15 g (0.236 mol)의 암모늄 포르메이트, 0.3 g의 10％ 탄소-상-팔라듐 및 50 ml의 에탄올을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 추가로 24시간 동안 교반한 후, 셀라이트 플러그를 통해서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4 g의 오일을 얻었고, 이것을 HPLC로 정제하였다.
다음을 분리하였다:
- 1.1 g의 생성물 V2
Figure 112008004717821-PCT00030
- 0.92 g의 생성물 V5
Figure 112008004717821-PCT00031
12.4. N-(2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복스아미드 (화합물 91)
톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2N 용액 1.26 ml를 0℃에서 아르곤 하에 교반되는 70 ml의 톨루엔 중 0.376 g (2.01 mmol)의 2-시클로프로필-1-메틸-5-아미노-1H-벤즈이미다졸 (V2) 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 15분 동안 유지한 후, 냉각시킨 다음, 단계 1.1에서 수득한 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트 0.5 g (1.68 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 교반한 후, 냉각시켰다. 15 ml의 물에 이어서 25 ml의 1N 염산 용액을 첨가하였다. 생성된 용액의 pH를, 진한 수산화나트륨을 첨가하여, pH > 8이 되게 하였다. 고체를 여과해내고, 200 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물에 녹였다. 유기상을 분리해내고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)하여 0.3 g의 예상 생성물 91을 얻었다.
m.p. = 260 - 261℃
Figure 112008004717821-PCT00032
하기 표 3은 본 발명에 따른 화학식 I의 선택된 화합물의 화학적 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서,
- "m.p." 난은 생성물의 융점을 섭씨 (℃)로 제공하고;
- "염/염기" 난에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내지만, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비는 (산/염기) 비이고;
- t-Bu는 tert-부틸기를 나타내고, Me는 메틸기를 나타낸다.
Figure 112008004717821-PCT00033
Figure 112008004717821-PCT00034
Figure 112008004717821-PCT00035
Figure 112008004717821-PCT00036
Figure 112008004717821-PCT00037
본 발명의 화합물을, 치료 활성을 갖는 물질로서의 그들의 가치를 입증하는 시험관 내 및 생체 내 약리학적 시험에 적용시켰다.
본 발명의 화합물은 또한, 양호한 생체 내 활성을 제공하는 수 용해도 특징을 나타내었다.
래트 DRG 에 대한 캡사이신으로 유도된 전류의 억제 시험
- 래트 배근 신경절 (DRG) 세포의 일차 배양:
DRG의 뉴런은 자연상태에서 TRPV1 수용체를 발현한다.
신생 래트 DRG의 일차 배양물을 1일령 래트를 사용하여 제조하였다. 간략하게는, 절제 후, 신경절을 트립신처리하고, 세포를 기계적 분쇄에 의해서 파쇄시켰다. 세포를 10％ 소 태아 혈청, 25 mM KCl, 2 mM 글루타민, 100 ㎍/ml 겐타마이신 및 50 ng/ml의 NGF를 함유하는 이글(Eagle) 기본 배양 배지에 재현탁시킨 후, 라미닌으로 코팅한 유리 슬라이드에 놓고 (슬라이드 당 0.25 × 106개의 세포), 이어서, 이것을 코닝(Corning) 12-웰 접시에 두었다. 세포를 5％ CO2 및 95％ 공기를 함유하는 가습 대기 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 시토신 β-D-아라비노시드 (1 μM)를 배양 48시간 후에 첨가하여 비-신경성 세포의 성장을 막았다. 슬라이드를 배양 7-10일 후에 패치-클램프 연구용 실험 챔버로 옮겼다.
- 전기생리학:
세포 조직표본을 함유하는 측정 챔버 (부피 800 ㎕)를 호프만(Hoffman) 렌즈 (뉴욕 소재의 모듈레이션 콘트라스트(Modulation Contrast))가 장착된 도립 현미경 (올림푸스(Olympus) IMT2)의 플랫폼에 놓고, 400× 배율로 관찰하였다. 챔버는 8개의 주입구가 있으며, 폴리에틸렌 튜브 (개구 500 ㎛)로 이루어진 그의 유일한 배출구가 연구 중인 세포로부터 3 mm 미만에 위치하는 것인 용액 분배기를 사용하여 지속적으로 중력-유입 (2.5 ml/min)시켰다. 패치-클램프 기술의 "전세포" 구조를 사용하였다. 보로실리케이트-유리 피펫 (저항 5-10 MOhm)을 3D 압전 미세조작기 (벌리(Burleigh), PC1000)를 이용하여 세포에 대었다. 전체 전류 (막전위 설정 -60 mV)를 피클램프8(Pclamp8) 소프트웨어 (캘리포니아 포스터시 소재의 액슨 인스트루먼츠(Axon Instruments))를 구동 중인 PC에 연결된 액소패치(Axopatch) 1D 증폭기 (액슨 인스트루먼츠)로 기록하였다. 전류 좌표를 지면에 기록하고, 동시에 디지털화 (샘플링 주파수 15 내지 25 Hz)하여, PC의 하드 드라이브에 입력하였다.
300 nM 캡사이신 용액의 적용은 DRG 세포 (전압 설정 -70 mV)에 들어오는 양전류를 유도하였다. 수용체의 탈감작을 최소화시키기 위해서, 캡사이신의 두 적용 사이에 1분의 최소 간격을 관찰하였다. 대조 기간 (캡사이신 반응 단독의 안정화) 후, 시험 화합물을 4 내지 5분의 시간 동안 주어진 농도 (10 nM 또는 1 nM의 농도)로 단독 적용하였고, 그동안 (최대 억제를 얻기 위한) 여러 가지 캡사이신 + 화합물 시험을 수행하였다. 결과는 대조 캡사이신 반응의 억제 백분율로서 표현하였다.
캡사이신 반응 (300 nM)의 억제 백분율은 10 nM 내지 0.1 nM의 농도에서 시험한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에서 20％ 내지 100％였다 (표 4의 예 참조).
따라서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 유형의 수용체의 효과적인 시험관 내 길항제이다.
화합물 번호 DRG 패치로서의 억제％
6 80％ (3 nM)
마우스 각막 자극 시험
캡사이신의 자극적 성질은 각막에서 쉽게 평가되는데, 이는 상기 장기가 C 섬유로 가장 조밀하게 신경이 발달된 장기 중 하나이기 때문이다. 이러한 정황상, 예비 실험으로부터, 매우 소량의 캡사이신 (160 μM의 농도 2 ㎕)을 동물의 각막 표면에 적용하여 자극과 연관된 일정 개수의 상동적 행동 특성을 이끌어 내었으며, 이것들은 탐지가 용이하였다. 이들 중에서, 눈 깜박거리기, 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르기, 양쪽 앞발로 안면 문지르기, 뒷발로 같은 쪽 안면 긁기가 주목되었다. 상기 행동의 지속시간은 관찰 중 2분을 넘기지 않았고, 그 후 동물은 그의 평상시의 활동을 되찾았다. 이러한 측면은 더욱이 역시 정상이다. 마우스는 털을 곧추세우고 구석에 은둔하지 않았고, 관찰가능한 어떠한 고통의 기미도 나타내지 않았다. 상기 투여량에서 캡사이신의 작용 지속시간은 2분 미만이라고 결론지을 수 있다.
방법의 개요:
일련의 실험의 원리는 본 발명의 화합물이 소정량의 캡사이신으로 유도된 행동 반응에 영향을 미칠 수 있는지의 여부를 측정하는 것이다. 캡사이신을 처음에 DMSO 중 25 mM로 희석시키고, 최종 사용을 위해서는, 생리식염수 중 10％로 트윈(Tween) 80에 희석시켰다. 대조 연구로부터, 이러한 조건 하에서는 용매의 효과는 없는 것으로 나타났다.
실제로, 시험 생성물은 경구 투여되며, 약물동력학적 데이터에 따라 지체 (사전처리 시간: t)한 후, 동물에게 앞서 나타낸 바와 같이 제조한 160 μM 캡사이신 용액 2 ㎕를 안구 점적으로 투여하였다. 점적 후 2분의 관찰 동안, 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르는 횟수를 기록하였다.
주어진 동물에서, 보호 백분율은 다음과 같이 계산하였다:
P = 100 - ((관찰된 긁는 행동의 횟수/용매로 처리한 군에서 긁는 행동의 평균 횟수) × 100)
상기 보호 백분율은 각 군의 동물 (n = 본 발명의 화합물로 시험한 동물의 수)에 대하여 평균하였다.
1 mg/kg (po)의 투약량으로 사용한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에 대해 상기 모델에서 평가한 보호 백분율은 20％ 내지 100％였다 (표 5에서 선택된 예 참조):
화합물 번호 ％ P - (t) 1 mg / kg ( po )
6 24％ - (1시간)
3 44％ - (1시간)
상기 시험의 결과는 본 발명의 대부분의 활성 화합물이 TRPV1 수용체의 자극에 의해서 유도되는 효과를 차단시킨다는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약의 제조, 특히 TRPV1 수용체가 연관된 병리상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 다르게는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 특히 통증 및 염증, 만성 통증, 신경병증 통증 (외상-관련, 당뇨성, 대사성, 감염증-관련 또는 독성 통증, 또는 항암 또는 의원성 치료에 의해서 유발된 통증), (골)관절염성 통증, 류마티스성 통증, 섬유근육통, 요통, 암-관련 통증, 안면 신경통, 두통, 편두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 교창 또는 곤충 교창, 포진후 신경통, 근육통, 포획 신경 (중추 및/또는 말초), 척주 및/또는 뇌 외상, (척주 및/또는 뇌의) 허혈, 신경변성, (척주 및/또는 뇌의) 출혈성 뇌졸중 및 뇌졸중 후 통증의 예방 및/또는 치료에 치료적 용도가 있다.
본 발명의 화합물은 비뇨기 장애, 예컨대 방광의 과다활동, 방광 과다반사, 방광 불안정, 실금, 급박성 배뇨, 요실금, 방광염, 신염성 선통, 골반 과민 및 골반 통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부인과 장애, 예를 들어 여성외음부통 및 자궁관염 또는 월경통과 연관된 통증의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하는데 사용할 수 있다.
상기 생성물은 또한 위장 장애, 예컨대 위식도 역류 장애, 위 궤양, 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 대장염, IBS, 크론(Crohn) 질환, 췌장염, 식도염 및 쓸개급통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 생성물은 호흡기 장애, 예컨대 천식, 기침, COPD, 기관지수축 및 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 상기 생성물은 또한 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효 투약량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라서, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 표면, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 앞서 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여, 제약적 표준 부형제와의 혼합물로서, 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적당한 단위 투여 형태로는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 표면, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 표면 도포를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기의 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단위 형태를 투약하되, 생약 형태에 따라서, 체중 1 kg 당 0.001 내지 30 mg의 활성 성분이 매일 투여되도록 투약한다.
더 높거나 더 낮은 투약량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 상기의 투약량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상의 관례에 따르면, 각 환자에게 적당한 투약량은 투여 방식, 체중 및 상기 환자의 반응에 따라서 의사가 결정한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 투약량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 앞서 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I에 해당하는 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 112008004717821-PCT00038
    식 중,
    X1, X2, X3 및 X4는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴 기를 나타내며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    W는 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;
    Figure 112008004717821-PCT00039
    A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;
    A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
    A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Y는 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, SH, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-플루오로알콕시, 니트로 또는 시아노 기로 부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;
    R5는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;
    R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3- C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O2)- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴 기를 나타내고;
    헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 황 원자(들)는 산화된 형태일 수 있고;
    헤테로사이클 A 또는 헤테로사이클 Y의 질소 원자(들)는 산화된 형태일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기 또는 NR1R2 기를 나타내며, R1 및 R2는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
    Figure 112008004717821-PCT00040
    W는 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸릴, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기로부터 선택되며;
    상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
    Figure 112008004717821-PCT00041
    W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 및 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고/되거나;
    A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;
    A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌기를 나타냄)으로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸 릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 및 NR1R2 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3, X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬 또는 NR1R2 기 (R1 및 R2는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를 나타내고;
    W가 위치 2 또는 3을 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
    Figure 112008004717821-PCT00042
    W는 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 또는 벤즈옥사지닐 기로부터 선택되고;
    A의 탄소 원자(들)는 1개 이상의 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, C3-C7-시클 로알킬 또는 옥소 기로 임의로 치환되고/되거나;
    A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6 (R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타냄)로; 또는 다른 경우에는 R7 (R7은 C1-C6-알킬기 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌기를 나타냄)으로 임의로 치환되고/되거나;
    n이 1 또는 2이고/이거나;
    Y가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐 기로부터 선택되는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 및 NR1R2 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되며; R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 모르폴리닐기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물의 아미드와 환류 용매 중에서 반응시키며, 화학식 V의 화합물의 아미드는 화학식 V의 아민에 대한 트리메틸알루미늄의 사전 처리를 통해서 제조되는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 IV]
    Figure 112008004717821-PCT00043
    (식 중, X1, X2, X3, X4, Y 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B는 C1-C6-알콕시기를 나타냄)
    [화학식 V]
    Figure 112008004717821-PCT00044
    (식 중, W는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
  9. - 에틸 5-플루오로-1-[(티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(2-메틸피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(1-N-벤질이미다졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(2-피롤리디노피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(벤조티아졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸티아졸-5-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(퀴놀-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(퀴녹살린-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(3-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(이소퀴놀-1-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(4-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(2-메틸피리드-4-일)에틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(2-메틸피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(5-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(6-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(2-페닐피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 메틸 6-tert-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 6-N-디메틸아미노-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 메틸 6-트리플루오로메틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-tert-부틸-1-[(피리드-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-tert-부틸-1-[(피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-tert-부틸-1-[(피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-tert-부틸-1-[(2-메틸피리드-3-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-tert-부틸-1-[(6-메틸피리드-2-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    - 에틸 5-플루오로-1-[(피리미딘-4-일)메틸]-1H-인돌-2-카르복실레이트
    로부터 선택되는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 IV의 화합물.
  10. - 5-아미노-1-(시클로프로필)메틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
    - 5-아미노-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
    - 5-아미노-2-이소프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
    - 6-아미노-1-(시클로프로필)메틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
    - 6-아미노-2-시클로프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
    - 6-아미노-2-이소프로필-1-메틸-1H-벤즈이미다졸
    로부터 선택되는, 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 V의 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 다르게는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  13. TRPV1 유형의 수용체가 연관된 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 통증, 염증, 비뇨기 장애, 부인과 장애, 위장 장애, 호흡기 장애, 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 또는 대상포진을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 우울증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
ES2452343T3 (es) * 2006-09-29 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Compuestos de indol sustituidos
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2911605B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolopyridine-2-carbowamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2919610B1 (fr) * 2007-08-02 2009-10-16 Sanofi Aventis Sa Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques,leur preparation et leur application en therapeutique
NZ582056A (en) * 2007-08-10 2012-08-31 Lundbeck & Co As H Bicyclic heteroaryl compounds for treating conditions related to p2x7 receptor activation
FR2926555B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
US8309581B2 (en) * 2009-09-29 2012-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzimidazole derivatives
JP6331882B2 (ja) * 2014-08-28 2018-05-30 ソニー株式会社 送信装置、送信方法、受信装置および受信方法
WO2024026290A1 (en) * 2022-07-25 2024-02-01 Cayman Chemical Company Incorporated NOVEL HETEROCYCLES AS sPLA2-X INHIBITORS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
SE9903998D0 (sv) 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New compounds
DE10147672A1 (de) 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Ag Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US7538121B2 (en) * 2002-02-15 2009-05-26 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2004056768A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases
ATE450533T1 (de) * 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2888848B1 (fr) 2005-07-22 2007-09-28 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2888847B1 (fr) * 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

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