KR101257969B1 - Ｎ-(아릴알킬)-1ｈ-피롤로피리딘-2-카르복스아미드 유도체,그의 제법 및 치료적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 n이 0, 1, 2 또는 3이고; 피롤로피리딘 고리가 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기, 피롤로[2,3-b]피리딘기인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
N-(아릴알킬)-1H-피롤로피리딘-2-카르복스아미드 유도체, TRPV1 수용체, 길항제 활성
Description
본 발명은 TRPV1 (또는 VR1) 유형의 수용체에 대하여 시험관 내 및 생체 내 길항제 활성을 나타내는 N-(아릴알킬)-1H-피롤로피리딘-2-카르복스아미드로부터 유도된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 주제는 하기 화학식 I에 해당하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 주제는 특히 의약 또는 제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 해당한다.
식 중,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
피롤로피리딘 핵은 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기, 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기이며;
상기 피롤로피리딘 핵은 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로 임의로 치환되며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 호모피페라진기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;
A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;
A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되며;
R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴- C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에서,
- 헤테로사이클 A의 황 원자(들)는 산화된 형태 (S(O) 또는 S(O)2)일 수 있고;
- 헤테로사이클 A의 질소 원자(들)는 산화된 형태 (N-옥시드)일 수 있고;
- 피롤로피리딘의 위치 4, 5, 6 또는 7에서의 질소 원자는 산화된 형태 (N-옥시드)일 수 있다.
본 발명의 문맥상, 언급할 수 있는 W 기의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤 즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기가 포함되며; 상기 기는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은 n이 1 또는 2인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은 피롤로피리딘 핵이 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기, 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기이며;
상기 피롤로피리딘 핵은 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어, 불소, 브롬 또는 염소, 및 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, C3-C7-시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실, C1-C6-플루오로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸기, C1-C6-알콕실, 예를 들어 메톡실 또는 에톡실, C1-C6-플루오로알콕실, 예를 들어 트리플루오로메톡실기, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, 예를 들어 티오메틸, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, 예를 들어 -S(O)2-CH3, 또는 아릴, 예를 들어 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로 임의로 치환되며; R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은 피롤로피리딘 핵이 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기, 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기이며;
상기 피롤로피리딘 핵은 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 예를 들어 탄소 위치 5에서, 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로, 예를 들어 할로겐 원자, 예를 들어 염소 또는 불소 원자, 및 C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기, 또는 아릴, 예를 들어 페닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환기 X로 임의로 치환되는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은 피롤로피리딘 핵이 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기이며;
상기 피롤로피리딘 핵은 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로 임의로 치환되며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아 노기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은 W가 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이소벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리 아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐 기로부터 선택되며;
상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은 W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내며;
A가 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;
W는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 퀴놀릴 및 벤조티아졸릴 기로부터 선택되고/되거나;
A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, 예를 들어 메틸, 또는 옥소 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고/되거나;
A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되며;
R6는 수소 원자를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
n, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 W가 모두 상기 화학식 I의 화합물의 하위군에서 정의된 바와 같은 것인 화합물이 제8 하위군을 형성한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은,
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
피롤로피리딘 핵이 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기, 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기를 나타내며;
상기 피롤로피리딘 핵은 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기 로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로 임의로 치환되며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;
A가 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;
A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되고;
R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3- 알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타내되,
단, Z1 , Z2, Z3, Z4 및 Z5가 동시에 수소 원자를 나타내고, 피롤로피리딘 핵이 임의로 치환된 피롤로[3,2-b]피리딘인 경우에는,
n은 2 또는 3인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서,
- N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-클로로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(2-메틸-1H-벤조티아졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-페닐-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(퀴놀-7-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[3,2-b] 피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드;
- N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-(페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드를 언급할 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중에서, 하위군의 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물로 이루어진다.
[화학식 I']
식 중,
n은 1, 2 또는 3이고;
피롤로피리딘 핵은 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기, 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기이며;
상기 피롤로피리딘 핵은 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 할로겐 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 또는 아릴기로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로 임의로 치환되며, 상기 아릴은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노기로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬 또는 아릴기를 나타내고;
W는 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;
A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;
A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 옥소 또는 티오기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경 우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 임의로 치환되며;
R6는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 아릴-C1-C6-알킬렌, C1-C6-알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-(CO)-, C1-C6-플루오로알킬-C(O)-, C3-C7-시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 아릴-C1-C6-알킬렌-C(O)-, C1-C6-알킬-S(O)2-, C1-C6-플루오로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-S(O)2-, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌-S(O)2-, 아릴-S(O)2- 또는 아릴-C1-C6-알킬렌-S(O)2- 또는 아릴기를 나타낸다.
본 발명의 주제인 화학식 I'의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은 n이 1 또는 2인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I'의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은 피롤로피리딘 핵이, 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 브롬 또는 염소, 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸, C3-C7-시클로알킬, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실, C1-C6-플루오로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸기, C1-C6-알콕실, 예 를 들어 메톡실 또는 에톡실, C1-C6-플루오로알콕실, 예를 들어 트리플루오로메톡실기, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, 예를 들어 티오메틸, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, 예를 들어 -S(O)2-CH3, 또는 아릴, 예를 들어 페닐로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로 임의로 치환되는 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기를 나타내며; R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 원자를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I'의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은 피롤로피리딘 핵이, 탄소 위치 4, 5, 6 및/또는 7에서, 예를 들어 탄소 위치 5에서, 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로, 예를 들어 할로겐 원자, 예를 들어 염소 또는 불소 원자, 또는 C1-C6-플루오로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 1개의 치환기 X로 임의로 치환되는 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I'의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 예를 들어 불소 원자를 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I'의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은 W가 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸리닐, 이 소벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 디히드로이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤즈옥사지닐, 디히드로벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로프탈라지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로벤즈[b]아제피닐, 테트라히드로벤즈[c]아제피닐, 테트라히드로벤즈[d]아제피닐, 테트라히드로벤조[b][1,4]디아제피닐, 테트라히드로벤조[e][1,4]디아제피닐, 테트라히드로-벤조[b][1,4]옥사제피닐 또는 테트라히드로벤조[b][1,4]티아제피닐로부터 선택되며;
상기 W 기의 탄소 및/또는 질소 원자(들)는 화학식 I에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것인 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I'의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은 W가 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내고;
A가 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내며;
W는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀릴 및 벤조티아졸릴 기로부터 선택되고/되거나;
A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고/되거나;
A의 질소 원자(들)는 R7으로 임의로 치환되며;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기, 예를 들어 메틸을 나타내는 것인 화합물로 이루어진다.
n, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 W가 모두 상기 화학식 I'의 화합물의 하위군에서 정의된 바와 같은 것인 화합물이 제7 하위군을 형성한다.
본 발명의 문맥상, 다음의 의미를 사용한다:
- Ct-Cz (여기서 t 및 z는 1 내지 7의 값을 취할 수 있음): t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬, 예를 들어 C1-C3는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소계 사슬임;
- 알킬: 포화, 선형 또는 분지형 지방족 기. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등의 기가 포함된다;
- 알킬렌: 포화, 선형 또는 분지형 2가 알킬기, 예를 들어 C1 -3-알킬렌기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소계 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄;
- 시클로알킬: 시클릭 탄소계 기. 언급할 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기가 포함된다;
- 플루오로알킬: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기;
- 알콕실: -O-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 플루오로알콕실: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕실기;
- 티오알킬: -S-알킬 라디칼 (여기서 알킬기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 아릴: 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급할 수 있는 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸 기가 포함된다;
- 헤테로사이클: O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 5- 내지 7-원 시클릭기;
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;
- "옥소"는 "=O"를 의미한다;
- "티오"는 "=S"를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 그들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 산-부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가 염은 본 발명의 일부를 구성한다.
상기 염은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조되지만, 예를 들어 화학 식 I의 화합물을 정제 또는 분리하는데 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태일 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
이하의 본문 중에서, "이탈기"라는 용어는 전자 쌍을 잃고 헤테로결합을 깸으로써 분자로부터 쉽게 분리될 수 있는 기를 의미한다. 따라서 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 도중에 또 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그들의 제조를 위한 참조문헌은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 제공된다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 1에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 X가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B가 C1-C6-알콕실 또는 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물을, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 n이 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, n이 1, 2 또는 3인 경우에는 R'가 이탈기 또는 히드록실기를 나타내거나, 또는 n이 0인 경우에는 R'가 이탈기를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 III의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고, R'가 이탈기, 예컨대 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 상기 반응은 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세톤 중에서, 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 수행할 수 있다 (n = 1: 문헌 [Kolasa T., Bioorg . Med . Chem. 1997, 5 (3) 507], n = 2: 문헌 [Abramovitch R., Synth . Commun., 1995, 25 (1), 1]).
화학식 III의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고, R'가 히드록실기를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 화학식 IV의 화합물은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 용액으로서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 반응물의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다 (문헌 [O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28]).
화학식 III의 화합물이, n이 0이고, R'가 이탈기 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 상기 반응은 구리계 촉매, 예컨대 브롬화구리 또는 산화구리, 및 또한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 80℃ 내지 250℃의 온도에서 수행할 수 있다 (문헌 [Murakami Y., Chem . Pharm . Bull., 1995, 43 (8), 1281]). 문헌 [S.L. Buchwald, J. Am . Chem . Soc. 2002, 124, 11684]에 기재된 더욱 완화된 조건 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 문맥상, 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, B가 C1-C6-알콕실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물을 B가 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 문맥상, 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 산, 예컨대 황산의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, B가 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물을 B가 C1-C6-알콕실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다.
B가 C1-C6-알콕실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물의 경우에, 화학식 I의 화합물은 톨루엔과 같은 용매의 환류점에서, 앞서 수득한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 W가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물의 아미드와 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 V의 화합물의 알루미늄 아미드는 먼저 트리메틸알루미늄을 화학식 V의 아민과 반응시켜 제조한다.
B가 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물의 경우에, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매의 환류점에서, 카르복실산 관능기를 염화티오닐의 작용을 통해서 산 할라이드, 예컨대 산 클로라이드로 미리 전환시킬 수 있다. 이때, 화학식 I의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산나트륨의 존재 하에, B가 염소 원자를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 수득한다.
다르게는, B가 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물을 커플링제, 예컨대 디알킬 카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노포스포늄) 헥사플루오로포스페이트, 디에틸 시아노포스포네이트 또는 당업자에게 공지된 임의의 기타 커플링제의 존재 하에, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 화학식 V의 화합물과 커플링시킬 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 II, III 및 V의 화합물 및 기타 반응물은, 그들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에는, 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 문헌에 기재된 다수의 방법과 유사하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [M. Nazare et al Angew Chem Int Ed 2004, 43(34), 4526-4528]; [P.M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777-4780]; [M.H. Fisher et al J Heterocyclic Chem 1969, 6, 775]; [B. Frydman et al J Am Chem Soc 1965, 87, 3530]; [L.N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909]; [G.P. Fagan et al J Med Chem 1988 31(5), 944]; OSI Pharmaceuticals WO2004104001; WO03049702; US0149367; WO03068749, US20050131012).
X가 알킬기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 또는 I의 화합물은 문헌 (예를 들어, 문헌 [A. Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856]; [G. Queguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892])에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬아연 할라이드의 존재 하에, X가 할로겐 원자, 예를 들어 염소를 나타내는 것인 화학식 II, IV 또는 I의 해당 화합물에 대하여 수행되고, 금속, 예컨대 팔라듐 또는 철로 촉매화되는 커플링 반응을 통해서 수득할 수 있다.
X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 시아노기 또는 아릴을 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 트리메틸실릴 시아나이드 또는 아릴보론산의 존재 하에, X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가, 예를 들어, 브롬 원자를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 해당 화합물에 대하여 수행되고, 금속, 예컨대 팔라듐으로 촉매화되는 커플링 반응을 통해서 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 기타 방법을 통해서 수득할 수 있다.
X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 염기, 포스핀 및 팔라듐계 촉매의 존재 하에, 각각 아민, 아미드 또는 술폰아미드와의 커플링 반응을 통해서, X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가, 예를 들어, 브롬 원자를 나타내는 것인 화학식 I, II 및 IV의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 C(O)NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 시아노기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 -S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬 기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 C1-C6-티오알킬기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어, 환원 후 아실화 또는 술포닐화에 의해서, X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 니트로기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X, Z1, Z2, Z3, Z4 및/또는 Z5가 SO2NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 II, IV 및 I의 화합물은 문헌 [Pharmazie 1990, 45, 346]에 기재된 것과 유사한 방법을 통 해서 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 수득할 수 있다.
R7이 수소 원자를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 팔라듐계 촉매의 존재 하에 수소화에 의해서, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해서, 예를 들어, R7이 페닐메틸기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 단지 예시할 뿐이다. 실시예로서 제공되는 다수의 화합물은 표 1에 제공되는 것들을 가리킨다. 원소 미세분석, LC-MS (질량 분광법과 결합된 액체 크로마토그래피) 분석 및 IR 또는 NMR 스펙트럼으로, 수득한 화합물의 구조를 확인한다.
실시예
1
(화합물 1)
N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드
1.1 에틸 3-(3-니트로피리딘-4-일)-2-옥소프로피오네이트
3.1 g (22.44 mmol)의 4-메틸-3-니트로피리딘 및 16.39 g (112.22 mmol)의 에틸 옥살레이트를 자기 교반기가 장착되어 있고 질소 플러시 하에 유지한 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 3.69 ml (24.69 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 실온에서 교반되는 반응 매질에 첨가하였다. 이어서, 반 응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (150 ml), 물 (100 ml) 및 아세트산 (4 ml)의 혼합물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회추출하였다. 합친 유기상을 100 ml의 물, 100 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 반응 생성물을 펜탄으로부터 분쇄(trituration)하고, 여과한 후, 석유 에테르 중 가열하고, 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 그리하여 3.9 g (16.37 mmol)의 생성물을 분리하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1.2 에틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
방법 A: 140 ml의 에탄올 및 60 ml의 테트라히드로푸란 중 단계 1.1에서 수득한 생성물 3.9 g (16.37 mmol)의 용액에 60 ml의 염화암모늄 포화 수용액 및 5.48 g (98.2 mmol)의 철 분말을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 용액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트로 수 회 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 1차 생성물 0.7 g (3.68 mmol)을 분리하였다. 수성상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트에 녹이고, 침전물을 여과에 의해서 제거하고, 여과액을 재농축시켰다. 수득한 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 추가로 0.7 g (3.68 mmol)의 생성물을 수득하였다.
방법 B: 10 ml의 에탄올 중 단계 1.1에서 수득한 생성물 0.25 g (1.05 mmol)의 용액에 0.11 g (0.1 mmol)의 10％ 탄소-상-팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 실온에서 30 psi의 압력 하에 수소화시켰다. 유리 섬유를 통해서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 증발시키고, 수득한 조 반응 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜서 0.08 g (0.42 mmol)의 생성물을 얻었다.
1.3 에틸 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
비활성 대기 하에 유지한 105 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 1.2에서 수득한 생성물 2 g (10.52 mmol)의 용액에, 교반하면서 2.03 g (15.77 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올에 이어서 4.17 g (15.77 mmol)의 트리페닐포스핀을 연속하여 첨가하였다. 이어서, 2.83 g (15.77 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 연속 크로마토그래피로 정제하였다. 1.9 g (6.37 mmol)의 생성물을 분리하였다.
1.4 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피 리딘-2-카르복스아미드 (화합물 1)
10 ml의 무수 톨루엔 중 0.29 g (2.01 mmol)의 5-아미노-1-메틸인돌 용액을, 가열 없이, 아르곤 하에 자기 교반하면서, 5 ml의 무수 톨루엔 중 1.68 ml (3.35 mmol)의 트리메틸알루미늄 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에 15분 동안 유지하였다. 이어서, 15 ml의 톨루엔에 용해시킨 단계 1.3에서 수득한 에스테르 0.5 g (1.68 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 얼음, 묽은 염산 및 이어서 에틸 아세테이트를 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 불용성 물질을 모으고, 디클로로메탄 및 수산화나트륨 용액에 녹였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 고체를 석유 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해서 모으고, 감압 하에 건조시켰다. 0.385 g의 예상 생성물을 분리하였다.
융점: 213 - 214.5℃
실시예
2
(화합물 2)
N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드
2.1 에틸 3-(2-플루오로-5-니트로-4-피리딜)-2-옥소프로피오네이트
2 g (12.81 mmol)의 2-플루오로-4-메틸-5-니트로피리딘 및 9.36 g (32.03 mmol)의 에틸 옥살레이트를 자기 교반기가 장착되어 있고 질소 플러시 하에 유지한 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 2.11 ml (14.09 mmol)의 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데스-7-엔을 실온에서 교반되는 반응 매질에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (100 ml), 물 (40 ml) 및 아세트산 (2 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 100 ml의 물 및 100 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 1.53 g의 생성물을 분리하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2.2 에틸 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
30 ml의 에탄올 및 15 ml의 테트라히드로푸란 중 단계 2.1에서 수득한 생성물 0.6 g (2.34 mmol)의 용액에 15 ml의 염화암모늄 포화 수용액 및 0.39 g (7.03 mmol)의 철 분말을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 상기 용액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 메탄올로 수 회 세정하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 100 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감 압 하에 증발시켰다. 0.43 g (2.06 mmol)의 생성물을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2.3 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
비활성 대기 하에 유지한 20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 2.2에서 수득한 생성물 0.4 g (1.92 mmol)의 용액에, 교반하면서 0.37 g (2.88 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올에 이어서 0.76 g (2.88 mmol)의 트리페닐포스핀을 연속하여 첨가하였다. 이어서, 0.52 g (2.88 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 n-펜탄 및 에테르의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.49 g (1.55 mmol)의 생성물을 분리하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2.4 N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 2)
0.3 g (2.05 mmol)의 5-아미노-1-메틸벤즈이미다졸 및 10 ml의 무수 톨루엔을, 질소 증기 하에, 0℃로 냉각시키고 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2M 용액 1.58 ml (3.16 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 질소 대기 하에 유지하고, 온도를 서서히 70℃로 올리면서 교반하였다. 10 ml의 무수 톨루엔 중 단계 2.3에서 수득한 생성물 0.5 g (1.58 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가 깔대기를 통해서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 10 ml의 1N 염산 및 20 ml의 빙수를 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과에 의해서 모으고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시키고, 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 예상 생성물을 황색 고체 형태로 분리하였다.
융점: 279 - 281 ℃
실시예
3
(화합물 3)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-클로로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드
3.1 에틸 3-(2-클로로-5-니트로-4-피리딜)-2-옥소프로피오네이트
1 g (5.79 mmol)의 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 및 4.23 g (28.94 mmol)의 에틸 옥살레이트를, 질소 증기 하에, 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 0.96 ml (6.4 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 실온에서 교반되는 반응 매질에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (40 ml), 물 (30 ml) 및 아세트 산 (1 ml)의 혼합물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 100 ml의 물, 100 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 1.33 g (4.87 mmol)의 예상 생성물을 분홍색 분말 형태로 분리하였다.
3.2 에틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
50 ml의 에탄올 및 25 ml의 테트라히드로푸란 중 단계 3.1에서 수득한 생성물 1.5 g (5.5 mmol)의 용액에 25 ml의 염화암모늄 포화 수용액 및 0.92 g (16.5 mmol)의 철 분말을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 상기 용액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 100 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.98 g (4.36 mmol)의 예상 생성물을 백색 분말 형태로 수득하였다.
3.3 에틸 5-클로로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
비활성 대기 하에 유지한 10 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 3.2에서 수득한 생성물 0.25 g (1.11 mmol)의 용액에, 교반하면서 0.21 g (1.67 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올에 이어서 0.44 g (1.67 mmol)의 트리페닐포스핀을 연속하여 첨가하였다. 0.3 g (1.67 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 n-헵탄 및 에틸 아세테이트 (50/50)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.32 g (0.96 mmol)의 예상 생성물을 백색 분말 형태로 분리하였다.
3.4 5-클로로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산
10 ml의 에탄올 중 단계 3.3에서 수득한 생성물 0.3 g (0.9 mmol)의 용액에 0.6 ml (1.17 mmol)의 2N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축건조시켰다. 생성된 고체를 15 ml의 물에 용해시켰다. 용액의 pH를 0℃에서 아세트산을 첨가하여 pH 3으로 산성화시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, 물로 수 회 세정한 후, 감압 하에 건조시켰다. 0.25 g (0.82 mmol)의 예상 생성물을 백색 분말 형태로 분리하였다.
3.5 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-클로로-1-[(3-플루오로페닐)메 틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드
20 ml의 무수 디클로로메탄 중 단계 3.4에서 수득한 생성물 0.25 g (0.82 mmol)의 용액에 0.43 g (0.82 mmol)의 [(벤조트리아졸-1-일)옥시][트리스(피롤리디노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트에 이어서 0.17 g (0.98 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸벤즈이미다졸을 연속하여 첨가하였다. 이어서, 상기 용액에 0.45 ml (2.46 mmol)의 N-N-(디이소프로필)에틸아민을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 분홍색 침전물을 소결 깔대기로 여과해낸 후, 디클로로메탄으로 수 회 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 그리하여 0.15 g의 예상 생성물을 백색 분말 형태로 분리하였다.
융점: 240 - 242 ℃
실시예
4
(화합물 4)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:2)
1.26 ml (2.51 mmol)의 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2M)을, 질소 하에 교반하면서, 20 ml의 무수 톨루엔 중 0.34 g (2 mmol)의 1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸 용액에 첨가하였다. 수 분 후, 40 ml의 무수 톨루엔 중 실시예 1의 단계 1.3에 기재된 방법에 따라서 제조한 에틸 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 0.5 g (1.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 및 물의 혼합물에 부었다. 불용성 물질을 제거하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 합친 유기상을 세척하고, 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.52 g (1.26 mmol)의 예상 생성물을 분리하였다
융점: 255 - 257 ℃
상응하는 히드로클로라이드 염은 30 ml의 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (9/1) 중 용액으로서 상기 수득한 염기 형태의 생성물 0.5 g (1.21 mmol)을 디옥산 중 0.7 ml의 4N 염산과 반응시켜 수득하였다. 수득한 염을 에탄올/물 혼합물 (95/5)로부터 재결정화시켰다. 0.27 g (0.55 mmol)의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 309 - 310 ℃
실시예
5
(화합물 8)
N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
5.1 2-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-3-메틸피리딘
31 g (142.03 mmol)의 디-tert-부틸 중탄산염 및 35 ml의 헥산을 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 3-목 플라스크에 넣고, 환류시켰다. 이어서, 10 ml의 에틸 아세테이트 중 10 g (88.77 mmol)의 2-아미노-3-메틸피리딘 용액을 2시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 종료 후, 1시간 동안 계속 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 20 ml의 헥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한 후 형성된 백색 침전물을 여과에 의해서 모으고, 헥산으로 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 15.5 g (74.43 mmol)의 백색 결정을 수득하였다.
5.2 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
단계 5.1에서 수득한 생성물 5 g (24.01 mmol) 및 50 ml의 무수 테트라히드로푸란을 자기 교반기가 장착되어 있고 질소 대기 하에 유지한 250 ml 3-목 플라스크에 넣었다. THF 중 부틸리튬 1.6M 용액 30 ml (48.02 mmol)를, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 그렇게 수득한 리튬화된 유도체를 -3℃의 온도로 유지한 50 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 7.08 g (48.02 mmol)의 디에틸 옥살레이트 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 실온으로 가온시켰다. 이어서, 매질을 0℃로 냉각시킨 25 ml의 6N 염산 용액에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 부었다. 이어서, 수득한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안, 및 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매질을 수산화나트륨으로 pH 3으로 조정하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 1.8 g (9.46 mmol)의 생성물을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5.3 에틸 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
방법 A: n-펜탄으로 미리 세척한 1.64 g (41.01 mmol)의 수소화나트륨 및 이어서 180 ml의 무수 디메틸포름아미드를 자기 교반기가 장착되어 있고 아르곤 대기 하에 유지한 500 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 단계 5.2에서 수득한 생성물 6 g (31.55 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 50℃에 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 10 ml의 무수 디메틸포름아미드 중 7.15 g (37.85 mmol)의 3-플루오로벤질 브로마이드 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 용액을 200 ml의 빙수 및 200 ml의 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석시켰다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 100 ml의 물 및 100 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 및 n-헵탄의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 5.73 g의 생성물을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 B: 비활성 대기 하에 유지한 250 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 5.2에서 수득한 생성물 5.2 g (27.34 mmol)의 용액에, 교반하면서 5.28 g (41 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올에 이어서 10.87 g (41 mmol)의 트리페닐포스핀을 연속하여 첨가하였다. 이어서, 7.36 g (41 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 펜탄 및 디에틸 에테르의 혼합물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해서 제거하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에서의 연속 크로마토그래피로 정제하였다. 6.2 g의 생성물을 분리하였다.
5.4 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
10 ml의 무수 톨루엔 중 0.31 g (1.75 mmol)의 5-아미노-1-메틸인돌 용액을, 가열 없이, 아르곤 하에 자기 교반하면서, 5 ml의 무수 톨루엔 중 1.75 ml (3.50 mmol)의 트리메틸아미늄 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 톨루엔에 용해시킨 단계 5.3에서 수득한 에스테르 0.52 g (1.75 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트, 빙수에 이어서 1N 염산을 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 고체를 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트 용액에 녹이고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 고체를 석유 에테르로부터 분쇄시키고, 여과에 의해서 모으고, 감압 하에 건조시켰다. 0.56 g의 예상 생성물을 분리하였다.
융점: 191 - 191.5 ℃
실시예
6
(화합물 9)
N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (2:3)
실시예 5의 단계 5.3에 기재된 방법에 따라서 제조한 에틸 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 0.5 g (1.68 mmol), 톨루엔 중 1.68 ml (3.35 mmol)의 2M 트리메틸알루미늄 및 0.30 g (2.01 mmol)의 5-아미노-1-메틸벤즈이미다졸로부터 출발하여 실시예 5의 단계 5.4에 기재된 방법에 따라서 공정을 수행하였다. 3시간 동안 환류시키고 밤새 실온에서 교반한 후, 빙수 및 1N 염산을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해서 모으고, 물로 세척하고 감압 하에 건조시켰다. 0.42 g (1.05 mmol)의 생성물을 분리하였으며, 15 ml의 디에틸 에테르에 녹였고, 여기에 디에틸 에테르 중 2N 염산 1.1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 고체를 여과에 의해서 모으고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 0.48 g의 예상 생성물을 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
융점: 171 - 177 ℃
실시예
7
(화합물 10)
N-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-7-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
0.33 g (2.01 mmol)의 7-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을, 아르곤 하에 자기 교반하면서, 20 ml의 무수 톨루엔 중 2.51 ml (5.03 mmol)의 트리메틸알루미늄 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 50℃에 30분 동안 유지하였다. 이어서, 5 ml의 톨루엔에 용해시킨 실시예 5의 단계 5.3에서 수득한 에스테르 0.5 g (1.68 mmol)을 천천히 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 물 및 묽은 염산을 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해서 모으고, 물로 세척하고 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.48 g (1.16 mmol)의 예상 생성물을 분리하였다.
융점: 280 - 282 ℃
실시예
8
(화합물 11)
N-(퀴놀-7-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
8.1 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
60 ml의 메탄올 중 단계 5.3에서 수득한 에스테르 0.6 g (2.01 mmol) 및 0.23 g (4.02 mmol)의 수산화칼륨 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물에 녹이고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해서 모으고, 물로 세척하고 감압 하에 건조시켰다. 0.37 g의 생성물을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
8.2 N-(퀴놀-7-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (1:1)
단계 8.1에서 수득한 산 0.37 g (1.37 mmol), 40 ml의 디클로로메탄 및 1 ml (13.69 mmol)의 염화티오닐을, 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 그렇게 수득한 현탁액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발해낸 후, 50 ml의 무수 에테르, 0.35 g (1.64 mmol)의 7-아미노퀴놀린 디히드로클로라이드 (WO03/068 749) 및 5 ml의 물 중 0.58 g (5.48 mmol)의 탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 교반하고, 유기 용매를 감압 하에 증발해 내었다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해서 모았다. 수득한 고체를 디클로로메탄에 녹이고, 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물 (95/5)로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 20 ml의 디에틸 에테르 및 디에틸 에테르 중 2N 염산 1 ml에 녹인 후, 용액을 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해서 모으고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고온의 에탄올로 재세척하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과에 의해서 모으고, 감압 하에 오븐-건조시켜, 0.19 g의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 260 - 262 ℃
실시예
9
(화합물 12)
N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
실시예 5.2에서 수득한 생성물 및 벤질 알코올로부터 출발하여, 실시예 5.3B에 기재된 방법에 따라서 에틸 1-(페닐메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 미리 제조하였다. 이어서, 에틸 1-(페닐메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (1 당량), 톨루엔 중 2M 트리메틸알루미늄 (1.5 당량) 및 5-아미노-1-메틸인돌 (1.2 당량)로부터 출발하여, 실시예 5의 단계 5.4에 기재된 방법에 따라서 공정을 수행하였다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
융점: 181 - 182 ℃
실시예
10
(
화합물13
)
N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
실시예 5.2에서 수득한 생성물 및 2-페닐에탄올로부터 출발하여, 실시예 5.3B에 기재된 방법에 따라서 에틸 1-(페닐에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복 실레이트를 미리 제조하였다. 이어서, 에틸 1-(페닐에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (1 당량), 톨루엔 중 2M 트리메틸알루미늄 (1.5 당량) 및 5-아미노-1-메틸인돌 (1.2 당량)로부터 출발하여, 실시예 5의 단계 5.4에 기재된 방법에 따라서 공정을 수행하였다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
융점: 196 - 199℃
실시예
11
(화합물 14)
N-(2-메틸-벤조티아졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (2:3)
톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2M 용액 1.68 ml (3.35 mmol) 및 20 ml의 무수 톨루엔을, 질소로 플러싱하면서, 0℃로 냉각시키고 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 0.33 g (2.01 mmol)의 5-아미노-2-메틸벤조티아졸을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에 30분 동안 유지한 후, 20 ml의 무수 톨루엔 중 단계 5.3에서 수득한 에스테르 0.5 g (1.68 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 50 ml의 빙수 및 20 ml의 에틸 아세테이트를 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 형성된 고체를 여과에 의해서 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 히드로클로라이드는 디에틸 에테르 중 염산 용액으로 처리하여 제조하였다. 0.475 g의 예상 생성물을 분리하였다.
융점: 211 - 212 ℃
실시예
12
(화합물 15)
N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
12.1 2-아미노-3-요오도-5-플루오로피리딘
5 g (44.6 mmol)의 2-아미노-5-플루오로피리딘, 13.9 g (44.6 mmol)의 황산은 및 400 ml의 에탄올을 자기 교반기가 장착되어 있는 500 ml 2-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 11.31 g (44.6 mmol)의 요오드 분말을 조금씩 첨가하였다. 24시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 침전물을 에탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 그렇게 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 탄산나트륨 용액 (200 ml)의 혼합물에 녹였다. 분리 후, 유기상을 25％ 티오황산나트륨 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 2.67 g (11.22 mmol)의 예상 생성물을 수득하였다.
12.2 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
단계 12.1에서 수득한 2-아미노-3-요오도-5-플루오로피리딘 0.5 g (2.10 mmol), 0.55 g (6.3 mmol)의 피루브산, 0.71 g (6.3 mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 15 ml의 무수 디메틸포름아미드를, 자기 교반기가 장착되어 있고 아르곤 살포 하에 유지한 25 ml 밀봉 튜브에 넣었다. 수 분 후에, 0.05 g (0.22 mmol)의 팔라듐 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 아르곤을 살포하면서 20분 동안 교반한 후, 신속하게 밀봉하고, 100℃에 2시간 30분 동안 유지하였다. 냉각시킨 상기 용액을 감압 하에 농축건조시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (75 ml)에 녹였다. 유기상을 물로 세척한 후, 50 ml의 2N 수산화나트륨 수용액으로 2회 추출하였다. 염기성 수성상을 합치고, 0℃로 냉각시킨 후, 염산을 첨가하여 산성화시켰다 (pH 3). 매질을 에틸 아세테이트 (4 × 50 ml)로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 0.158 g (0.88 mmol)의 예상 생성물을 황색 분말 형태로 수득하였다.
12.3 에틸 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
단계 12.2에서 수득한 산 0.2 g (1.11 mmol) 및 10 ml의 에탄올을 자기 교반 기가 장착되어 있는 100 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 1 ml의 진한 황산을 반응 혼합물에 첨가한 후, 이것을 18시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 상기 용액을 감압 하에 농축건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 수산화나트륨 정규 수용액 (2 × 10 ml), 물 (10 ml)에 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 0.21 g의 예상 생성물을 분리하였다.
12.4 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
비활성 대기 하에 유지한 15 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 12.3에서 수득한 생성물 0.2 g (0.96 mmol)의 용액에, 교반하면서 0.18 g (1.44 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올에 이어서 0.39 g (1.44 mmol)의 트리페닐포스핀을 연속하여 첨가하였다. 이어서, 0.26 g (1.44 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.26 g (0.82 mmol)의 예상 생성물을 분리하였다.
12.5 N-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
0.18 g (1.23 mmol)의 5-아미노-1-메틸벤즈이미다졸 및 10 ml의 무수 톨루엔을, 질소로 플러싱하면서, 0℃로 냉각시키고 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 상기 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2M 용액 0.95 ml (1.90 mmol)를 천천히 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 질소 대기 하에 유지하고, 온도를 70℃로 서서히 올리면서 교반하였다. 이어서, 10 ml의 무수 톨루엔 중 단계 12.4에서 수득한 생성물 0.3 g (0.95 mmol)의 용액을 첨가 깔대기를 사용하여 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 20 ml의 냉수를 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 첨가한 후, 10 ml의 1N 염산을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해서 회수하고, 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 0.22 g (0.53 mmol)의 예상 생성물을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점: 266 - 268 ℃
실시예
13
(화합물 16)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
13.1 2-아미노-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘
2 g (12.34 mmol)의 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘, 3.85 g (12.34 mmol)의 황산은 및 80 ml의 에탄올을, 자기 교반기가 장착되어 있는 500 ml 2-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 3.13 g (12.34 mmol)의 요오드 분말을 실온에서 교반되는 반응 매질에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 침전물을 에탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 그렇게 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (200 ml)에 녹였다. 유기상을 5％ 수산화나트륨 수용액, 물에 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 n-헵탄 및 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 1.71 g (5.94 mmol)의 생성물을 분홍색 분말 형태로 수득하였다.
13.2 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
단계 13.1에서 수득한 2 g (6.94 mmol)의 생성물, 1.51 g (20.83 mmol)의 피루브산, 2.41 g (20.83 mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 20 ml의 무수 디메틸포름아미드를, 자기 교반기가 장착되어 있고 아르곤 살포 하에 유지한 25 ml 밀봉 튜브에 넣었다. 수 분 후에, 2 g (8.91 mmol)의 팔라듐 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 아르곤을 살포하면서 20분 동안 교반한 후, 신속하게 밀봉하고, 110℃에 6시간 동안 유지하였다. 냉각시킨 상기 용액을 감압 하에 농축건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹였다. 침강시킴으로써 상을 분리한 후, 유기상을 50 ml의 2N 수산화나트륨 수용액으로 2회 추출하였다. 염기성 수성상을 합치고, 0℃로 냉각시킨 후, 염산을 첨가하여 산성화시켰다 (pH 3). 수성상을 에틸 아세테이트 (4 × 50 ml)로 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 0.67 g (2.91 mmol)의 예상 생성물을 황색 분말 형태로 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
13.3 에틸 5-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
단계 13.2에서 수득한 산 0.3 g (1.3 mmol) 및 50 ml의 에탄올을, 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 0.5 ml의 진한 황산을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 상기 용액을 감압 하에 농축건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml)에 녹이고, 유기상을 수산화나트륨 정규 수용액 (30 ml), 물 (20 ml)에 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 0.29 g (1.12 mmol)의 예상 생성물을 황색 분말 형태로 분리하였다.
13.4 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
비활성 대기 하에 유지한 20 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 13.3에서 수득한 생성물 0.3 g (1.16 mmol)의 용액에, 교반하면서 0.23 g (1.74 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올에 이어서 0.46 g (1.74 mmol)의 트리페닐포스핀을 연속하여 첨가하였다. 이어서, 0.31 g (1.74 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 0.34 g (0.93 mmol)의 예상 생성물을 분리하였다.
13.5 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
0.17 g (1 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸벤즈이미다졸 및 10 ml의 무수 톨루엔을, 질소로 플러싱하면서, 0℃로 냉각시키고 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2M 용액 0.77 ml (1.54 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 질소 대기 하에 유지하고, 온도를 70℃로 서서히 올리면서 교반하였다. 상기 온도에서, 10 ml의 무수 톨루엔 중 단계 13.4에서 수득한 생성물 0.3 g (0.77 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 20 ml의 냉수를 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 형성된 침전물을 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 3회 추출하고, 합친 유기상을 20 ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액, 40 ml의 물 및 20 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰 다.
생성된 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카 칼럼에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 고체를 이소프로판올/에탄올 혼합물 (9/1)로부터 재결정화시켜서 0.23 g (0.48 mmol)의 예상 생성물을 백색 결정 형태로 얻었다.
융점: 263 - 265℃
실시예
14
(화합물 18)
N-(2-메틸-1H-벤조티아졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
0.35 g (0.96 mmol)의 에틸 5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 13.4) 및 0.17 g (1.06 mmol)의 5-아미노-2-메틸벤조티아졸로부터 출발하여, 실시예 13의 단계 13.5에 기재된 방법에 따라서 공정을 수행하였다. 0.34 g의 예상 화합물을 분리하였다.
융점: 204 - 206 ℃
실시예
15
(화합물 19)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드
0.4 g (1.34 mmol)의 에틸 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 5.3) 및 0.25 g (1.61 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸벤즈이미다졸로부터 출발하여, 실시예 11에 기재된 방법에 따라서 공정을 수행하였다. 0.477 g의 예상 화합물을 분리하였다.
융점: 242 - 244℃
실시예
16
(화합물 6)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드
0.3 g (0.95 mmol)의 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 2.3) 및 0.183 g (1.14 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸벤즈이미다졸로부터 출발하여, 실시예 2의 단계 2.4에 기재된 방법에 따라서 공정을 수행하였다. 0.21 g의 예상 화합물을 분리하였다.
융점: 245 - 247℃
실시예
17
(화합물 5)
N-(2-메틸-1H-벤조티아졸-5-일)-5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드
0.3 g (0.95 mmol)의 에틸 5-플루오로-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 2.3) 및 0.189 mg (1.14 mmol)의 5-아미노-2-메틸벤조티아졸로부터 출발하여, 실시예 2의 단계 2.4에 기재된 방법에 따라서 공정을 수행하였다. 0.36 g의 예상 화합물을 분리하였다.
융점: 193 - 195℃
실시예
18
(화합물 7)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-페닐-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드
18.1 4-메틸-5-니트로-2-페닐피리딘
50 ml의 탈기시킨 디옥산에 현탁시킨 2 g (11.59 mmol)의 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘, 1.41 g (11.59 mmol)의 페닐보론산, 1.33 g (1.16 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 4 g (28.97 mmol)의 탄산칼륨의 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시키고, 50 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 20 ml의 물로 2회, 및 이어서 20 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피로 정제한 후, 이소프로판올/이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정화시켰다. 그리하여 2.19 g의 황색 고체를 분리하였으며, 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
18.2 에틸 3-(5-니트로-2-페닐-4-피리딜)-2-옥소프로피오네이트
4.14 ml의 디에틸 옥살레이트 중 단계 18.1에서 수득한 4-메틸-3-니트로-2-페닐피리딘 1.3 g (6.07 mmol) 및 1.01 g (6.68 mmol)의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 30 ml의 에틸 아세테이트, 20 ml의 물 및 2 ml의 아세트산으로 희석시켰다. 수득한 용액을 50 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 20 ml의 물로 2회, 및 이어서 20 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 1.46 g의 예상 생성물을 백색 고체 형태로 분리하였다.
18.3 에틸 5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
20 ml의 염화암모늄 포화 용액, 20 ml의 테트라히드로푸란 및 40 ml의 에탄올의 혼합물 중 단계 18.2에서 수득한 에틸 3-(5-니트로-2-페닐-4-피리딜)-2-옥소프로피오네이트 1.3 g (4.3 mmol) 및 0.71 g (12.89 mmol)의 철 분말의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였다. 여과액을 감압 하에 그 부피의 1/3로 농축시킨 후, 50 ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 20 ml의 물로 2회, 및 이어서 20 ml의 염화나트륨 포화 용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 칼럼 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 0.93 g의 예상 생 성물을 베이지색 분말 형태로 분리하였다.
18.4 에틸 5-페닐-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트
0.72 g (5.63 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올, 1.47 g (5.63 mmol)의 트리페닐포스핀에 이어서 1.01 g (5.63 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를, 0℃에서 아르곤 하에 교반되는, 30 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 18.3에서 수득한 에틸 5-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 1 g (3.76 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하고, 감압 하에 농축시킨 후, 실리카 칼럼 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 1.1 g의 예상 생성물을 백색 분말 형태로 분리하였다.
18.5 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-페닐-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 7)
0.217 g (1.35 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸벤즈이미다졸 및 5 ml의 무수 톨루엔을, 질소로 플러싱하면서, 0℃로 냉각시키고 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2 M 용액 0.84 ml (1.68 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 질소 대기 하에 유지하고, 온도를 70℃로 서서히 올리면서 교반하였다. 상기 온도에서, 10 ml의 무수 톨루엔 중 단계 18.4에서 수득한 에틸 5-페닐-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 0.42 g (1.12 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 20 ml의 냉수를 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 3회 추출하고, 합친 유기상을 20 ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액, 40 ml의 물 및 20 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다.
생성된 고체를 비등 이소프로필 에테르로부터 분쇄시킨 후, 이소프로판올/메탄올 혼합물 (9/1)로부터 재결정화시켜서 0.187 g의 예상 생성물을 베이지색 분말 형태로 얻었다.
융점: 288 - 290℃
실시예
19
(화합물 24)
N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드
19.1 3-아미노-2-요오도-6-트리플루오로메틸피리딘
1.56 g (6.17 mmol)의 요오드를, 아르곤 하에 20℃에서 교반되는, 40 ml의 에탄올 중 1 g (6.17 mmol)의 3-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘 및 1.25 g (6.17 mmol)의 황산은의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 18시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 100 ml의 디클로로메탄에 녹였다. 유기상을 20 ml의 5％ 수산화 나트륨 수용액, 40 ml의 물 및 20 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 실리카 칼럼 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 1.17 g의 예상 생성물을 분리하였으며, 추가의 정제 없이 다음 합성에 사용하였다.
19.2 5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산
단계 19.1에서 수득한 3-아미노-2-요오도-6-트리플루오로메틸피리딘 0.5 g (1.74 mmol), 0.45 g (5.21 mmol)의 피루브산, 0.51 ml (5.21 mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 10 ml의 무수 디메틸포름아미드를 아르곤 하에서 밀봉 튜브에 넣었다. 상기 용액을 수 분 동안 탈기시킨 후, 0.19 g (0.87 mmol)의 팔라듐 아세테이트를 첨가하고, 튜브를 닫고, 4시간 동안 130℃에서 환류시켰다. 이어서, 냉각시킨 상기 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기상을 50 ml의 2N 수산화나트륨 수용액으로 2회 연속하여 세척하였다. 염기성 수성상을 합치고, 0℃로 냉각시키고, 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 50 ml의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 상기 유기 상을 합치고, 20 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 0.22 g의 생성물을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
19.3 에틸 5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
1 ml (18.71 mmol)의 진한 황산을 10 ml의 에탄올 중 단계 19.2에서 수득한 5-트리플루오로메틸-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 0.2 g (0.87 mmol)의 용액 에 첨가하였다. 상기 용액을 20시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 50 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 20 ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액, 40 ml의 물 및 20 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 0.19 g의 생성물을 수득하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
19.4 에틸 1-(3-플루오로벤질)-5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트
0℃에서 아르곤 하에 유지한 120 ml의 무수 테트라히드로푸란 중 단계 19.3에서 수득한 에틸 5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 0.2 g (0.77 ml)의 용액에 0.13 ml (1.16 mmol)의 3-플루오로벤질 알코올, 0.3 g (1.16 mmol)의 트리페닐포스핀에 이어서 0.2 g (1.16 mmol)의 디에틸 아조디카르복실레이트를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트)에서 크로마토그래피로 정제하였다. 그리하여 0.21 g의 예상 생성물을 황색 오일 형태로 분리하였다.
19.5 N-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-트리플루오로메틸-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 24)
0.097 g (0.6 mmol)의 5-아미노-1,2-디메틸벤즈이미다졸 및 5 ml의 무수 톨루엔을, 질소로 플러싱하면서, 0℃로 냉각시키고 자기 교반기가 장착되어 있는 100 ml 3-목 플라스크에 넣었다. 이어서, 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2M 용액 0.41 ml (0.59 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 질소 대기 하에 유지하고, 온도를 70℃로 서서히 올리면서 교반하였다. 상기 온도에서, 10 ml의 무수 톨루엔 중 단계 19.4에서 수득한 에틸 1-(3-플루오로벤질)-5-트리플루오로메틸피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 0.2 g (0.55 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 이어서, 20 ml의 냉수를 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 3회 추출하고, 합친 유기상을 20 ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액, 40 ml의 물 및 20 ml의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다.
생성된 고체를 비등 이소프로필 에테르로부터 분쇄하여, 건조시킨 후, 97 mg의 예상 생성물을 담황색 분말 형태로 얻었다.
융점: 249 - 251℃
하기 표 1 및 2는 본 발명에 따른 다수의 화학식 I의 화합물의 화학적 구조 및 물성을 예시한다. 표 1은 피롤로피리딘 핵이 임의로 치환된 피롤로[2,3-c]피리딘인 화학식 I의 화합물을 예시한다. 표 2는 피롤리피리딘 핵이 임의로 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘인 화학식 I의 화합물을 예시한다. 표 3은 피롤로피리딘 핵이 임의로 치환된 피롤로[3,2-c]피리딘인 화학식 I의 화합물을 예시한다. 표 4는 피롤로피리딘 핵이 임의로 치환된 피롤로[3,2-b]피리딘인 화학식 I의 화합물을 예시 한다.
이들 표에서,
- "m.p." 난은 생성물의 융점을 섭씨 (℃)로 제공하고;
- "염" 난에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내지만, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비는 (산/염기) 비이고;
- Ph는 페닐기를 나타낸다.
본 발명의 화합물을, 치료 활성을 갖는 물질로서의 그들의 가치를 입증하는 시험관 내 및 생체 내 약리학적 시험에 적용시켰다.
래트
DRG
에 대한
캡사이신으로
유도된 전류의 억제 시험
- 래트 배근 신경절 (DRG) 세포의 일차 배양:
DRG의 뉴런은 자연상태에서 TRPV1 수용체를 발현한다.
신생 래트 DRG의 일차 배양물을 1일령 래트를 사용하여 제조하였다. 간략하게는, 절제 후, 신경절을 트립신처리하고, 세포를 기계적 분쇄에 의해서 파쇄시켰다. 세포를 10％ 소 태아 혈청, 25 mM KCl, 2 mM 글루타민, 100 ㎍/ml 겐타마이신 및 50 ng/ml의 NGF를 함유하는 이글(Eagle) 기본 배양 배지에 재현탁시킨 후, 라미닌으로 코팅한 유리 슬라이드에 놓고 (슬라이드 당 0.25 × 106개의 세포), 이어서, 이것을 코닝(Corning) 12-웰 접시에 두었다. 세포를 5％ CO2 및 95％ 공기를 함유하는 가습 대기 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 시토신 β-D-아라비노시드 (1 μM)를 배양 48시간 후에 첨가하여 비-신경성 세포의 성장을 막았다. 슬라이드를 배양 7-10일 후에 패치-클램프 연구용 실험 챔버로 옮겼다.
- 전기생리학:
세포 조직표본을 함유하는 측정 챔버 (부피 800 ㎕)를 호프만(Hoffman) 렌즈 (뉴욕 소재의 모듈레이션 콘트라스트(Modulation Contrast))가 장착되어 있는 도립 현미경 (올림푸스(Olympus) IMT2)의 플랫폼에 놓고, 400× 배율로 관찰하였다. 챔버는 8개의 주입구가 있으며, 폴리에틸렌 튜브 (개구 500 ㎛)로 이루어진 그의 유일한 배출구가 연구 중인 세포로부터 3 mm 미만에 위치하는 것인 용액 분배기를 사용하여 지속적으로 중력-유입 (2.5 ml/min)시켰다. 패치-클램프 기술의 "전세포" 구조를 사용하였다. 보실리케이트-유리 피펫 (저항 5-10 MOhm)을 3D 압전 미세조작기 (벌리(Burleigh), PC1000)를 이용하여 세포에 대었다. 전체 전류 (막전위 설정 -60 mV)를 피클램프8(Pclamp8) 소프트웨어 (캘리포니아 포스터시 소재의 액슨 인스트루먼츠(Axon Instruments))를 구동 중인 PC에 연결된 액소패치(Axopatch) 1D 증폭기 (액슨 인스트루먼츠)로 기록하였다. 전류 좌표를 지면에 기록하고, 동시에 디지털화 (샘플링 주파수 15 내지 25 Hz)하여, PC의 하드 드라이브에 입력하였다.
300 nM 캡사이신 용액의 적용은 DRG 세포 (전압 설정 -70 mV)에 들어오는 양전류를 유도하였다. 수용체의 탈감작을 최소화시키기 위해서, 캡사이신의 두 적용 사이에 1분의 최소 간격을 관찰하였다. 대조 기간 (캡사이신 반응 단독의 안정화) 후, 시험 화합물을 4 내지 5분의 시간 동안 주어진 농도 (10 nM 또는 1 nM의 농도)로 단독 적용하였고, 그동안 (최대 억제를 얻기 위한) 여러 가지 캡사이신 + 화합물 시험을 수행하였다. 결과는 대조 캡사이신 반응의 억제 백분율로서 표현하였다.
캡사이신 반응 (300 nM)의 억제 백분율은 0.1 내지 10 nM의 농도에서 시험한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에서 20％ 내지 100％였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 유형의 수용체의 효과적인 시험관 내 길항제이다.
마우스 각막 자극 시험
캡사이신의 자극적 성질은 각막에서 쉽게 평가되는데, 이는 상기 장기가 C 섬유로 가장 조밀하게 신경이 발달된 장기 중 하나이기 때문이다. 이러한 정황상, 예비 실험으로부터, 매우 소량의 캡사이신 (160 μM의 농도 2 ㎕)을 동물의 각막 표면에 적용하여 자극과 연관된 일정 개수의 상동적 행동 특성을 이끌어 내었으며, 이것들은 기록이 용이하였다. 이들 중에서, 눈 깜박거리기, 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르기, 양쪽 앞발로 안면 문지르기, 뒷발로 같은 쪽 안면 긁기가 주목되었다. 상기 행동의 지속시간은 관찰 중 2분을 넘기지 않았고, 그 후 동물은 그의 평상시의 활동을 되찾았다. 이러한 측면은 더욱이 역시 정상이다. 마우스는 털을 곧추세우고 구석에 은둔하지 않았고, 관찰가능한 어떠한 고통의 기미도 나타내지 않았다. 이로부터, 상기 투여량에서 캡사이신의 작용 지속시간은 2분 미만이라고 결론지을 수 있다.
방법의 개요:
일련의 실험의 원리는 본 발명의 화합물이 소정량의 캡사이신으로 유도된 행동 반응에 영향을 미칠 수 있는지의 여부를 측정하는 것이다. 캡사이신을 처음에 DMSO 중 25 mM로 희석시키고, 최종 사용을 위해서는, 생리식염수 중 10％로 트윈(Tween) 80에 희석시켰다. 대조 연구로부터, 이러한 조건 하에서는 용매의 효과는 없는 것으로 나타났다.
실제로, 시험 생성물은 경구 투여되며, 약물동력학적 데이터에 따라 지체 (사전처리 시간: t)한 후, 동물에게 앞서 나타낸 바와 같이 제조한 160 μM 캡사이신 용액 2 ㎕를 안구 점적으로 투여하였다. 점적 후 2분의 관찰 동안, 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르는 횟수를 기록하였다.
주어진 동물에서, 보호 백분율은 다음과 같이 계산하였다:
P = 100 - ((관찰된 긁는 행동의 횟수/용매로 처리한 군에서 긁는 행동의 평균 횟수) × 100)
상기 보호 백분율은 각 군의 동물 (n = 본 발명의 화합물로 시험한 동물의 수)에 대하여 평균하였다.
1 내지 10 mg/kg (po)의 투약량으로 사용한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에 대해 상기 모델에서 평가한 보호 백분율은 20％ 내지 100％였다 (표 5의 예 참조):
| 화합물 번호 | ％P - 1 mg / kg ( po )에서의 (t) - (n = 10) |
| 15 | 50％ - (1h) |
상기 시험의 결과는 본 발명의 대부분의 활성 화합물이 TRPV1 수용체의 자극에 의해서 유도되는 효과를 차단시킨다는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약의 제조, 특히 TRPV1 수용체가 연관된 병리상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 다르게는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 특히 통증 및 염증, 만성 통증, 신경병증 통증 (외상-관련, 당뇨성, 대사성, 감염증-관련 또는 독성 통증, 또는 항암 또는 의원성 치료에 의해서 유발된 통증), (골)관절염성 통증, 류마티스성 통증, 섬유근육통, 요통, 암-관련 통증, 안면 신경통, 두통, 편두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 교창 또는 곤충 교창, 포진후 신경통, 근육통, 포획 신경 (중추 및/또는 말초), 척주 및/또는 뇌 외상, (척주 및/또는 뇌의) 허혈, 신경변성, (척주 및/또는 뇌의) 출혈성 뇌졸중 및 뇌졸중 후 통증의 예방 및/또는 치료에 치료적 용도가 있다.
본 발명의 화합물은 비뇨기 장애, 예컨대 방광의 과다활동, 방광 과다반사, 방광 불안정, 실금, 급박성 배뇨, 요실금, 방광염, 신염성 선통, 골반 과민 및 골반 통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부인과 장애, 예를 들어 여성외음부통 및 자궁관염 또는 월경통과 연관된 통증의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하는데 사용할 수 있다.
상기 생성물은 또한 위장 장애, 예컨대 위식도 역류 장애, 위 궤양, 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 대장염, IBS, 크론(Crohn) 질환, 췌장염, 식도염 및 쓸개급통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 생성물은 호흡기 장애, 예컨대 천식, 기침, COPD, 기관지수축 및 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 상기 생성물은 또한 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효 투약량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라서, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥, 표면, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은, 앞서 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여, 제약적 표준 부형제와의 혼합물로서, 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적당한 단위 투여 형태로는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 표면, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 표면 도포를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 포마드 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기의 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카라멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단위 형태를 투약하되, 생약 형태에 따라서, 체중 1 kg 당 0.001 내지 30 mg의 활성 성분이 매일 투여되도록 투약한다.
더 높거나 더 낮은 투약량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 상기의 투약량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상의 관례에 따르면, 각 환자에게 적당한 투약량은 투여 방식, 체중 및 상기 환자의 반응에 따라서 의사가 결정한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 투약량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 앞서 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (13)
- 염기 또는 산-부가 염 형태의 하기 화학식 I에 해당하는 화합물.[화학식 I]
식 중,n은 0, 1 또는 2이고;피롤로피리딘 핵은 피롤로[3,2-b]피리딘기, 피롤로[3,2-c]피리딘기, 피롤로[2,3-c]피리딘기 또는 피롤로[2,3-b]피리딘기이며;상기 피롤로피리딘 핵은 탄소 위치 4, 5, 6, 7 및 이들 위치의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에서, 할로겐 원자, C1-C6-플루오로알킬 또는 C6-C10-아릴기로부터 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기 X로 치환 또는 비치환되고;Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며;W는 위치 1, 2, 3 또는 4를 통해서 질소 원자에 결합되는 하기 화학식의 융합 비시클릭기를 나타내되;
W가 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 벤조티아졸릴 및 퀴놀릴기로부터 선택되는 기가 되도록 A는 5- 내지 7-원 헤테로사이클을 나타내고;A의 탄소 원자(들)는 수소 원자 및 C1-C6-알킬 또는 옥소기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환 또는 비치환되고;A의 질소 원자(들)는, 상기 질소가 옥소기로 치환된 탄소 원자에 인접한 경우에는 R6로, 또는 다른 경우에는 R7으로 치환 또는 비치환되며;R6는 수소 원자를 나타내고;R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, n이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 염기 또는 산-부가 염 형태의 화학식 I의 화합물.
- 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물의 아미드와 용매의 환류점에서 반응시키며, 화학식 V의 화합물의 아미드는 먼저 트리메틸알루미늄을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.[화학식 IV]
(식 중, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B는 C1-C4-알콕실기를 나타냄)[화학식 V]
(식 중, W는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같음) - 하기 화학식 IV의 화합물을 용매의 환류점에서 염화티오닐의 작용을 통해서 산 클로라이드로 전환시킨 후,X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 n이 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B가 염소 원자를 나타내는 것인, 수득된 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나,또는 용매 중에서 커플링제 및 염기의 존재 하에, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 n이 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B가 히드록실기를 나타내는 것인 화학식 IV의 화합물과, W가 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같은 것인 화학식 V의 화합물 사이에 커플링 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.[화학식 IV]
(식 중, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같고, B는 히드록실기를 나타냄)[화학식 V]
(식 중, W는 제1항에 따른 화학식 I에서 정의된 바와 같음) - 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물(식 중, n은 1이고; X는 할로겐 원자이고; Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; W는 C1-C6-알킬기로 치환된 벤즈이미다졸릴기임) 또는 상기 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 비뇨기 장애, 부인과 장애, 위장 장애, 호흡기 장애, 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 우울증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 의약.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물(식 중, n은 1이고; X는 할로겐 원자이고; Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; W는 C1-C6-알킬기로 치환된 벤즈이미다졸릴기임) 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 통증, 염증, 비뇨기 장애, 부인과 장애, 위장 장애, 호흡기 장애, 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 우울증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 제약 조성물.
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