PT1912644E - Derivados de n-(arilalquil)-1h-pirrolopiridina-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapia - Google Patents

Derivados de n-(arilalquil)-1h-pirrolopiridina-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapia Download PDF

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PT1912644E
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pyridine
methyl
alkyl
carboxamide
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PT06778888T
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Laurent Dubois
Yannick Evanno
Andre Malanda
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N-(ARILALQUIL)-1H-PIRROLOPIRIDINA-2-CARBOXAMIDAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A invenção tem como objectivo compostos derivados de N-(arilalquil)-lH-pirrolopiridina-2-carboxamidas, que apresentam uma actividade antagonistica in vitro e in vivo para os receptores do tipo TRPVl (ou VRl).
Um primeiro objectivo da invenção refere-se aos compostos correspondentes à fórmula geral (I) abaixo.
Um outro objectivo da invenção refere-se a processos de preparação de compostos de fórmula geral (I).
Um outro objectivo da invenção refere-se à utilização de compostos de fórmula geral (I) nomeadamente em medicamentos ou em composições farmacêuticas.
Os compostos da invenção correspondem à fórmula geral (I):
H 4 \
\ 7 z
(D 1 em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3; o núcleo pirrolopiridina é grupo pirrolo[3,2-b]piridina, grupo pirrolo[3,2-c]piridina, grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou grupo pirrolo[2,3-b]piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes x, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (O)-alquilo-Ci-C6, -S (O) 2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Cô, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-Cê, -S (O) -alquilo-Ci-C6, -S (0)2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo, estando arilo e arilalquileno-Ci-C6 eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Cê, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, 2 fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou Ri e R2 formam em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-Cs ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo com 5 a 7 membros compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N; 3 estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, arilalquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo ou por R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cê, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6, alquil-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO) f luoroalquil-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-C(0)aril-C(O)-, arilalquileno-Ci-C6-C (0) alquil-Ci-C6-S (0) 2-, f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2~f cicloalquil-C3-C7-S(0)2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, aril-S(0)2 ou arilalquileno-Ci-C6-S(0)2 ou arilo.
Nos compostos de fórmula geral (I): o ou os átomos de enxofre do heterociclo A podem estar sob a forma oxidada (S(0) ou S(0)2); os átomos de azoto do heterociclo A podem estar sob a forma oxidada (N-óxido); 4 o átomo de azoto na posição 4, 5, 6 ou 7 da pirrolopiridina pode estar sob a forma oxidada (N-óxido).
Dentro do âmbito da invenção, podem-se referir como exemplo de grupo W os grupos indolinilo, isoindolinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, isobenzofuranilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, tetra-hidroquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobehzotiazinilo, di-hidroquinazolinilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, di-hidrobenzoxazolinilo, di-hidroisobenzofuranilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidrof talazinilo, tetra-hidrobenz [£>] azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo [1>] [1,4] diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo [b][1,4]tiazepinilo; estes grupos podem estar eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I).
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que n é igual a 1 ou 2.
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos 5 compostos em que o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo [2,3-c] piridina ou um grupo pirrolo [2,3-b] piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes x, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou halogéneo, por exemplo um flúor, um bromo ou um cloro ou um grupo alquilo-Ci-C6, por exemplo um metilo, um propilo, um isopropilo, um secbutilo, um tertiobutilo, um pentilo, um cicloalquilo-C3-C7, por exemplo um ciclopentilo ou um ciclo-hexilo, fluoroalquilo-Ci-C6, por exemplo um grupo trifluorometilo, alcoxilo-Ci-C6, por exemplo metoxilo ou etoxilo, fluoroalcoxilo-Ci-C6, por exemplo um grupo trifluorometoxilo, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-Cê, por exemplo um tiometilo, -S (0) -alquilo—Ci—C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, por exemplo um -S(0)2-CH3 ou arilo, por exemplo fenilo; Ri e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio.
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um terceiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7, por exemplo na posição carbonada 5, com um ou mais substituintes X, idênticos ou diferentes entre si, por exemplo com um substituinte x, seleccionado de entre um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro ou flúor ou grupo fluoroalquilo-Ci-C6, por exemplo um grupo trifluorometilo ou arilo, por exemplo fenilo. 6
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, S02NR]R2, NR3COR4, nr3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou Ri e R2 formam em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo. 7
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um quinto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que Z4, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou halogéneo, por exemplo um átomo de flúor.
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que W é seleccionado de entre os grupos indolinilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, di-hidroisobenzofuranilo, benzimidazolilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenz[b]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo [b] [1,4]tiazepinilo; estando o ou os átomos de carbono e/ou de azoto do referido grupo W eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I) . 8
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um sétimo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo com 5 a 7 membros compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N; e W é seleccionado de entre os grupos indolilo, benzimidazolilo, tetra-hidroquinoleinilo, quinoleinilo, benzotiazolilo; e/ou estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, por exemplo metilo ou grupo oxo; e/ou estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo ou por R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, por exemplo metilo. 9
Os compostos em que simultaneamente η, X, Z4, Z2, Z3, Z4, Z5 e W são tais como definidos nos sub-grupos de compostos de fórmula geral (I) acima, formam um oitavo sub-grupo.
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um nono sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que: n é igual a 0, 1, 2 ou 3; o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo [2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR2R2, tioalquilo-Ci-C6, -S(0)-alquilo-Ci-C6, -S(0)2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, 10 f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S(0)-alquilo-Ci-C6, —S (0) 2—alquilo-Ci—Cê, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo, estando arilo e arilalquileno-Ci-C6 eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre um haloqéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cê, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou Ri e R2 formam em conjunto com 0 átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
11 ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo com 5 a 7 membros compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-Cs-Cv-alquileno-Cx-Ca, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, arilalquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo ou por R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cô, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6, alquil-Ci-C6-C (0)cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO) f luoroalquil-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-C(0)aril-C(O)-, arilalquileno-Ci-C6-C(0) alquil-Ci-C6-S (0) 2~, f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2~f cicloalquil-C3-C7-S(0)2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, aril-S(0)2 ou arilalquileno-Ci-C6-S(0)2 ou arilo. na condição de 12 quando Zlf Z2, Z3, Z4 e Z5 representam simultaneamente átomos de hidrogénio e quando o núcleo pirrolopiridina é um pirrolo[3,2-b]piridina eventualmente substituída, então N é igual a 2 ou 3.
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, podem-se referir os compostos seguintes: - N- (l-metil-lH-indol-5-il) -1- [ (3—f luorof enil) metil] -1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-(l-metil-lH-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3- fluorofenil)metil] -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-(1,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il)-5-cloro-l-[(3- fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-(1,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]- líf-pirrolo [2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-(2-metil-lH-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3- fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-( 1,2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) -5-fluoro-l- [ (3- fluorofenil)metil]-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-(1,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il)-5-fenil-l-[(3- fluorofenil)metil] -líf-pirrolo [2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-(l-metil-lfí-indol-5-il) -1- [ (3—f luorof enil) metil] —líf-pirrolo [2,3, b]piridina-2-carboxamida; 13 17-(1-metil-li7-benzimidaz ol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; I7-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1- [ (3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; I7-(quinolein-7-il) -1- [metil (3-f luorof enil) ] -lb-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxamida; N- (l-metil-lfí-indol-5-il) -1- (fenilmetil) -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida; 17- (l-metil-lfí-indol-5-il) -1- (feniletil) -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida; N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; N-(1-metil-lb-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3 — f luorof enil) metil] -lil-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida; 17-(1,2-dimetil-li7-benzimidazol-5-il) -5-trifluorometil-1- [ (3-fluorofenil)metil]-lb-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; N- (l-metil-lfí-indol-5-il) -5-trif luorometil-1- [ (3 — fluorofenil)metil]-lb-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3 — fluorofenil)metil]-lb-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 77-(1,2-dimetil-li7-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-fluorofenil)metil] -li7-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida; 14 - Ν-(1,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3- f luorof enil) me til] -lfí-pirrolo [2,3 -b] piridina-2-carboxamida; - N-{ 1,2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-fluorofenil)met±l] - lH-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida; - N- (l-metil-lfí-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil ] -1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida; - N-( 1,2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) -5-trif luorometil-1- [ (3-f luorof enil) metil] -líí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida - N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida; - N-{ 1,2-dimetil-lil-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-fluorofenil)metil] - lfí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida; - N-( 1,2-dimetil-l/í-benzimidazol-5-il) -1- (fenil) -1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida.
De entre os compostos de fórmula geral (I) objectivos da invenção, um sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (!') 15 X 4 \ Η
N-W *2 (Γ) em que η é igual a 1, 2 ou 3; o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo [3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo [2,3-jb] piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-Cô, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S(0)-alquilo-Ci-C6, -S (0)2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; 16
Zu Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquilo-Ci-C6, -S (0)2-alquiiO-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, arilalquileno-Ci-Cê ou arilo, estando arilo e arilalquileno-Ci-Cê eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Cq-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-Cg, fluoroalcoxilo-Ci-Cg, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou Ri e R2 formam em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 17 1
ligado ao átomo de azoto pelas posiçoes 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo com 5 a 7 membros compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, arilalquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo ou por R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6, alquil-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO) f luoroalquil-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-C(0)aril-C(O)-, arilalquileno-Ci-C6-C(0) alquil-Ci-C6-S (0)2-, f luoroalquil-Ci-Cô-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, aril-S(0)2 ou arilalquileno-Ci-C6-S (0) 2” ou arilo. 18
De entre os compostos de fórmula geral (I') objectivos da invenção, um primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que n é igual a 1 ou 2.
De entre os compostos de fórmula geral (I') objectivos da invenção, um segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2, 3-b]piridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7, com um ou mais substituintes X, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou halogéneo, por exemplo um flúor, um bromo ou um cloro ou um grupo alquilo-Ci-C6, por exemplo um metilo, um propilo, um isopropilo, secbutilo, um tertiobutilo, um pentilo, um cicloalquilo-C3-C7, por exemplo um ciclopentilo ou por exemplo um grupo trifluorometilo, um alcoxilo-Ci-C6, por exemplo um metoxilo ou um etoxilo, fluoroalcoxilo-Ci-C6, por exemplo um grupo trifluorometoxilo, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, por exemplo um tiometilo, -S(0)-alquilo-Ci-C6, -S(0)2-alquilo-Ci-C6, por exemplo um -S(0)2-CH3 ou arilo, por exemplo fenilo; R2 e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio.
De entre os compostos de fórmula geral (I') objectivos da invenção, um terceiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7, por exemplo na posição carbonada 5, com um ou mais substituintes X, idênticos ou diferentes entre si, por exemplo com um substituinte X, seleccionado de entre um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro ou flúor ou grupo fluoroalquilo-Ci-C6, por exemplo um grupo trifluorometilo. 19
De entre os compostos de fórmula geral (I') objectivos da invenção, um quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou halogéneo, por exemplo um átomo de flúor.
De entre os compostos de fórmula geral (I') objectivos da invenção, um quinto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que W é seleccionado de entre os grupos indolinilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, di-hidroisobenzofuranilo, benzimidazolilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenz[b]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo [Jb] [1,4] diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo [£>] [1, 4] tiazepinilo; estando o ou os átomos de carbono e/ou de azoto do referido grupo W eventualmente substituído como definido na fórmula geral (I). 20
De entre os compostos de fórmula geral (I') objectivos da invenção, um sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos em que w representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo com 5 a 7 membros compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N; e W é seleccionado de entre os grupos indolilo, benzimidazolilo, di-hidroquinoleinilo, quinoleinilo, benzotiazolilo; e/ou estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, por exemplo metilo; e/ou estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R7; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, por exemplo metilo.
Os compostos em que simultaneamente η, X, Zi, Z2, Z3, Z4, Z5 e W são tais como definidos nos sub-grupos de compostos de fórmula geral (!') acima, formam um sétimo sub-grupo. 21
Dentro do âmbito desta invenção entende-se por:
Ct-Cz em que tez podem tomar os valores de 1 a 7, uma cadeia carbonada podendo ter t a z átomos de carbono, por exemplo C1-C3 uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono; um alquilo: um grupo alifático saturado linear ou ramificado. A titulo de exemplos, podem-se referir grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertiobutilo, pentilo, etc. ; um alquileno: um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo um grupo alquileno-Ci-3 representa uma cadeia carbonada divalente com 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, por exemplo um metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; um cicloalquilo: um grupo carbonado ciclico. A titulo de exemplos, podem-se referir grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.; um fluoroalquilo: um grupo alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um alcoxilo: um radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é, tal como anteriormente definido; um fluoroalcoxilo: um grupo alcoxilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; 22 - um tioalquilo: um radical -S-alquilo em que o grupo alquilo é, tal como anteriormente definido; - um arilo: um grupo aromático cíclico compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono. A título de exemplo de grupos arilo, podem-se referir grupos fenilo ou naftilo; um heterociclo: um grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático com 5 a 7 membros, compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre O, S ou N; - um átomo de halogéneo: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; - "oxo" significa "=0"; - "tio" significa "=S".
Os compostos de fórmula (I) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem existir, deste modo, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, pertencem à invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou sais de adição a ácidos. Esses sais de adição pertencem à invenção.
Estes sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para purificação ou isolamento de compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção. 23
Os compostos de fórmula geral (I) podem encontrar-se sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
No que segue, entende-se por grupo abandonante, um grupo podendo ser facilmente quebrado a partir de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolítica, com o abandono de um par electrónico. Este grupo pode ser, deste modo, substituído facilmente por outro grupo durante uma reacção de substituição, por exemplo. Esses grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou grupo hidroxilo activado, tal como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Em "Advances in Organic Chemistry », J. March, 5a Edição, Wiley Interscience, 2001 são proporcionados exemplos de grupos abandonantes assim como referências para a sua preparação.
De acordo com a invenção podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo ilustrado pelo esquema 1 que se segue.
De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos pela reacção de um composto de fórmula geral (II) em que X é, tal como definido na fórmula geral (I) acima e B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo, com um composto de fórmula geral (III), em que Zlr Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I) acima e R'representa um grupo abandonante ou um grupo hidroxilo quando n é igual a 1, 2 ou 3 ou R' representam um grupo abandonante quando n é igual a 0. 24
Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que n é igual a 1, 2 ou 3 e R' representa um grupo abandonante, tal como átomo de bromo ou de iodo, a reacção pode ser realizada na presença de uma base, tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, num solvente polar, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou acetona (n = 1: Kolasa T, Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507, N = 2: Abramovitch R., Synth. Comum, 1995, 25 (D, D ·
Esquema 1
(II) B = alcoxilo-C^Ce ou OH
(IV) B = alcoxilo-CrC6. OH si B = OH SOCI2 B = Cl W H H (V) B = alcoxilo-Ci-Ce: AIMe3 B = átomo de halogéneo B = OH: agente de ligação
(D 25
Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que n é igual a 1, 2 ou 3 e R' representa um grupo hidroxilo, os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos pela reacção do composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) na presença de uma fosfina, tal como trifenilfosfina e de um reagente, tal como azodicarboxilato de dietilo em solução num solvente, tal como diclorometano ou o tetra-hidrofurano (0. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que n é igual a 0, R' representa um grupo abandonante, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo e a reacção pode ser realizada a uma temperatura compreendida entre 80 °C e 250 °C, na presença de um catalisador à base de cobre, tal como brometo de cobre ou óxido de de cobre, assim como de uma base, tal como carbonato de potássio (Murakami Y., Chem. Pharm. Buli., 1995, 43 (8), 1281). Podem-se também utilizar condições mais suaves, descritas em S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684.
Dentro do âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6 podem ser transformados em compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo hidroxilo de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio num solvente, tal como metanol ou etanol.
Dentro do âmbito da invenção, os compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo hidroxilo podem ser transformados em compostos de fórmula geral (IV) em que B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6 de acordo com os métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo na presença 26 de um ácido, tal como ácido sulfúrico num solvente, tal como metanol ou etanol.
No caso de compostos de fórmula geral (os IV), em que B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, o composto de fórmula geral (I) pode ser obtido pela reacção de um composto de fórmula geral (IV), como obtido acima, com uma amida de um composto de fórmula geral (V), em que W é, tal como definido na fórmula geral (I) acima, em refluxo num solvente, tal como tolueno. A amida de alumínio do composto de fórmula geral (V) é preparada por acção prévia do trimetilalumínio nas aminas de fórmula geral (V).
No caso de compostos de fórmula geral (IV), em que B representa um grupo hidroxilo, a função ácido carboxílico pode ser previamente transformada em halogeneto de ácido, tal como um cloreto ácido por acção de cloreto de tionilo, em refluxo num solvente, tal como diclorometano ou dicloroetano. É então obtido o composto de fórmula geral (I) por reacção do composto de fórmula geral (IV), em que B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (V), na presença de uma base, tal como trietilamina ou carbonato de sódio. Alternativamente, os compostos de fórmula geral (IV), em que B representa um grupo hidroxilo, podem ser ligados aos compostos de fórmula geral (V) na presença de um agente de ligação, tal como dialquilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de [(benzotriazol-1- il)oxi][tris(pirrolidino)]fosfónio, dietilcianofosfonato ou qualquer outro agente de ligação conhecido do especialista na técnica, na presença de uma base como trietilamina, num solvente, tal como dimetilformamida.
No esquema 1, os compostos de fórmula (II), (III) e (V) e outros reagentes, quando o seu modo da preparação não é 27 descritos na descrito, estão disponíveis comercialmente, literatura ou preparados por analogia com vários processos descritos na literatura (por exemplo, M. Nazaré et al Angew Chem Int Ed 2004, 43(34), 4526-4528 ; P. M. Fresneda et al
Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777-4780 ; Μ. H. Fisher et al J Heterocyclic Chem 1969, 6, 775 ; B. Frydman et al J Am Chem Soc 1965, 87, 3530 ; L. N. Yakhontov Tetrahedron Lett 1969, 1909; G. P. Fagan et al J Med Chem 1988 31 (5), 944 ; documentos W02004104001; W003049702; US0149367; WO03068749, US20050131012 de OSl Pharmaceuticals).
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I), em que X representa um grupo alquilo podem ser obtidos com uma reacção de ligação, catalisada com um metal, tal como paládio ou ferro, realizada sobre os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X representa um átomo de halogéneo, por exemplo cloro, na presença, por exemplo, de um halogeneto de alquilmagnésio ou de um halogeneto de alquilzinco de acordo com os métodos que são descritos na literatura (por exemplo, A.
Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 124(46), 13856 ; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998, 63(9), 2892) ou são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X, Ζχ, z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo ciano ou arilo, podem ser obtidos com uma reacção de ligação, catalisada com um metal, tal como paládio, realizado sobre os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X, Z4, Z2, Z3, Z4 e/ou z5 representam por exemplo um átomo de bromo, na presença de cianeto de 28 trimetilsililo ou de ácido arilborónico ou por quaisquer outros métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas qerais (I), (II) e (IV), em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo NRiR2, NR3COR4 ou NR3SO2R5 podem ser obtidos de compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes, em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam, por exemplo, um átomo de bromo, pela reacção de ligação respectivamente com uma amina, amida ou sulfonamida na presença de uma base, de uma fosfina e de um catalisador à base de paládio, de acordo com métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica. Os compostos de fórmulas gerais (li), (IV) e (I), em que x, Ζχ, z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo C(0)NRxR2, podem ser obtidos de compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo ciano, de acordo com métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo -S (0)-alquilo ou -S(0)2alquilo, podem ser obtidos pela oxidação de compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo tioalquilo-Cx-C6, de acordo com métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica. Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo NR4R2, NR3COR4 ou NR3S02Rs, podem ser obtidos de compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo nitro, por exemplo, por redução, depois acilação ou 29 sulfonilação, de acordo com métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), em que X, Ζχ, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo S02NRiR2 podem ser obtidos com um método semelhante ao descrito em Pharmazie 1990, 45, 346 ou de acordo com métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I), em que R7 representa um átomo de hidrogénio podem ser obtidos de compostos de fórmula geral (I) em que, por exemplo, R7 representa um grupo fenilmetilo, por hidrogenação na presença de um catalisador à base de paládio ou por quaisquer métodos que são descritos na literatura ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitantes e apenas ilustram a presente invenção. Os números de compostos exemplificados remetem para os dados na tabela 1. As microanálises elementares, as análises LC-MS (cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa) os espectros de I.V. ou os espectros de R.M.N. confirmam as estruturas cdos compostos obtidos. 30
Exemplo 1 (Composto Ns 1) N-(l-metil-lH-indol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida 1.1 3-(3-nitropiridin-4-il)-2-oxopropionato de etilo São introduzidas 3,1 g (22,44 mmoles) de 4-metil-3-nitropiridina e 16,39 g (112,22 mmoles) de oxalato de etilo num frasco de três entradas de 100 mL, munido de um agitador magnético e mantido sob corrente de azoto. Adicionam-se, de seguida, 3,69 mL (24,69 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ao meio de reacção agitado à temperatura ambiente. A mistura de reacção é então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora depois é diluída com uma mistura de acetato de etilo (150 mL), água (100 mL) e ácido acético (4 mL) . A mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 mL de água, com 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto da reacção é, de seguida, triturado em pentano, é filtrado depois é aquecido em éter de petróleo, é filtrado e é seco sob pressão reduzida. Isolam-se, deste modo, 3,9 g (16,37 mmoles do produto que é utilizado como tal na etapa seguinte. R.M.N. de XH (CDC13), δ (ppm) : 9,4 (s, 1H) ; 8,9 (d, 1H) ; 7,4 (d, 1H) 4,65 (s, 2H); 4,5 (q, 2H); 1,4 (t, 3H). 31 1.2 Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina 2-carboxilato de etilo Método A: São adicionados numa vez 60 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e 5,48 g (98,2 mmoles) de pó de ferro a uma solução de 3,9 g (16,37 mmoles) do produto obtido na etapa 1.1 em 140 mL de etanol e 60 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção é, de seguida, agitada em refluxo durante 2 horas. A solução arrefecida é filtrada em celite, que se lava várias vezes com acetato de etilo. Após concentração do filtrado sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com água e acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois é seca sobre sulfato de sódio. Isola-se um primeiro jacto de 0,7 g (3,68 mmoles) do produto. Concentra-se a fase aquosa sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com acetato de etilo quente, elimina-se o precipitado por filtração e concentra-se o filtrado novamente. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano. Obtêm-se 0,7 g (3,68 mmoles) de produto suplementar. Método B: São adicionadas 0,11 g (0,1 mmole) de paládio em carvão a 10% a uma solução de 0,25 g (1,05 mmole) do produto obtido na etapa 1.1 em 10 mL de etanol. A mistura de reacção é hidrogenada sob uma pressão de 30 Psi durante 2h30, à temperatura ambiente. Após filtração em fibra de vidro, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto da reacção obtido é recristalizado em etanol para originar 0,08 g (0,42 mmol) do produto. R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 7,7 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,4 (q, 2H); 1,4 (t, 3H). 32 1.3 1—[(3-fluorofenil)metil]-lHpirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo São adicionadas sucessivamente sob agitação, 2,03 g (15,77 mmoles) de álcool 3-fluorobenzílico depois 4,17 g (15,77 mmoles) de trifenilfosfina a uma solução de 2 g (10,52 mmoles) do produto obtido na etapa 1.2 em 105 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte. Adicionam-se de seguida, gota a gota, a 0 °C, 2,83 g (15,77 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura de reacção é então agitada durante 20 h à temperatura ambiente, depois é concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante por cromatografias sucessivas em coluna de gel de silica eluindo com uma mistura de heptano e acetato de etilo. Isolam-se 1,9 g (6,37 mmoles) do produto. R.M.N. de (CDC13), δ (ppm) : 8,8 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,85 (m, 2H) ; 6,65 (m, 1H) ; 5,8 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1,3 (t, 3H). 1.4 N- (l-metil-lií-indol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil] — li?— pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida (composto n° 1)
Adiciona-se, a frio, sob árgon e agitação magnética, uma solução de 0,29 g (2,01 mmoles) de 5-amino-l-metilindole em 10 mL de tolueno seco a uma solução de 1,68 mL (3,35 mmoles) de trimetilaluminio em 5 mL de tolueno seco. Leva-se o meio de reacção a 50 °C durante 15 min. Depois adicionam-se lentamente 0,5 g (1,68 mmole) do éster obtido na etapa 1.3 em solução em 15 mL de tolueno e leva-se a refluxo durante 20 h. Adiciona-se gelo, ácido clorídrico diluído, depois acetato de etilo à solução arrefecida. Recolhe-se o insolúvel que se retoma com 33 diclorometano e uma solução de hidróxido de sódio. A fase orgânica é lavada com água, é seca e é concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano. Tritura-se o sólido obtido com éter de petróleo, recolhe-se por filtração e seca-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,385 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 213-214,5 °C R.M.N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 10,45 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 8,2 (d, 1H); 7,95 (s, 1H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,3 (m, 5H) ; 7,0 (m, 3H) ; 6,4 (d, 1H); 5,95 (s, 2H); 3,75 (s, 3H).
Exemplo 2 (composto n° 2) N-(l-metil-lH-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida 2.1 3-(2-fluoro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropionato de etilo São introduzidas 2 g (12,81 mmoles) de 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridina e 9,36 g (32,03 mmoles) de oxalato de etilo num frasco de três entradas de 100 mL, munido de um agitador magnético e mantido sob corrente de azoto. Adicionam-se, de seguida, ao meio de reacção agitado à temperatura ambiente, 2,11 mL (14,09 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. A mistura de reacção é então agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionam-se, de seguida, uma mistura de acetato de etilo (100 mL), água (40 mL) e ácido acético (2 mL) . 34 A mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 mL de água, com 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano. isolam-se, deste modo, 1,53 g do produto que é utilizado como tal na etapa seguinte. R.M.N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 6,7 (s, 1H); 4,7 (s, OH); 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H); forma ceto-enólica maioritária. 2.2 5-fluoro-lH-pirrolo[2, 3-c]piridina 2-carboxilato de etilo São adicionados, numa vez, 15 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e 0,39 g (7,03 mmoles) de pó de ferro a uma solução de 0,6 g (2,34 mmoles) do produto obtido na etapa 2.1 em 30 mL de etanol e 15 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção é então agitada em refluxo durante 3 horas. A solução arrefecida é filtrada em celite e o filtrado é lavado várias vezes em metanol. Após concentração sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com acetato de etilo e água. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois é seca sobre sulfato de sódio, é filtrada e é evaporada sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,43 g (2,06 mmoles) de produto utilizado como tal na etapa seguinte. 35 R.M.N. de (DMSO De), δ (ppm) : 12,5 (s, NH) ; 8,5 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 1,35 (t, 3H). 2.3 5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo São adicionadas sucessivamente sob agitação, 0,37 g (2,88 mmoles) de álcool 3-fluorobenzilico depois 0,76 g (2,88 mmoles) de trifenilfosfina a uma solução de 0,4 g (1,92 mmole) do produto obtido na etapa 2.2 em 20 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte. Depois adicionam-se, gota a gota, a 0 °C, 0,52 g (2,88 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura de reacção é então agitada durante 20 h à temperatura ambiente depois é concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de n-pentano e éter. Isolam-se 0,49 g (1,55 mmole) de produto utilizado como tal na etapa seguinte. R.M.N. de 1H (DMSO d6), δ (ppm): 8,7 (s, 1H); 8,5-7,1 (m, 6H) ; 5,9 (S, 2H); 4,3 (q, 2H); 1,25 (t, 3H). 2.4 W-(l-metil-li7-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[ (3-fluorofenil)metil] -líí-pirrolo [2,3-c]piridina-2-carboxamida (composto 2)
São introduzidas sob corrente de azoto, 0,3 g (2,05 mmoles) de 5-amino-l-metilbenzimidazole e 10 mL de tolueno seco num frasco de três entradas de 100 mL arrefecido a 0 °C e munido de agitação magnética. Adicionam-se, de seguida, lentamente 1,58 mL 36 (3,16 mmoles) de solução 2 M de trimetilalumínio em tolueno a esta solução. A mistura de reacção obtida é mantida sob atmosfera de azoto e é agitada deixando a temperatura atingir gradualmente 70 °C. Adicionam-se então, gota a gota, durante 5 min, utilizando uma ampola de adição, uma solução de 0,5 g (1,58 mmole) do produto obtido na etapa 2.3, em 10 mL de tolueno seco. A mistura de reacção é então levada a refluxo durante 2 horas. São, de seguida, adicionados 10 mL de ácido clorídrico 1 N e 20 mL de água gelada à solução arrefecida a 0 °C. Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, recolhe-se o precipitado formado por filtração, lava-se com água, seca-se sob pressão reduzida e recristaliza-se em isopropanol. Isola-se o produto esperado sob a forma de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 279-281 °C R.M.N. de 1H (DMSO D6) , δ (ppm) : 10,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,35 (m, 3H) ; 6,99 (m, 3H) ; 5,9 (s, 2H); 3,9 (s, 3H).
Exemplo 3 (composto n° 3) N-{ 1,2-dimetil-li7-benzimidazol-5-il )-5-cloro-l-[ (3-f luorofenil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida 3.1 3-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-2-oxopropionato de etilo São introduzidas 1 g (5,79 mmoles) de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina e 4,23 g (28,94 mmoles) de oxalato de etilo num frasco de três entradas de 100 mL, munido de um agitador 37 magnético e mantido sob corrente de azoto. Adicionam-se, de seguida, ao meio de reacção agitado à temperatura ambiente, 0,96 mL (6,4 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. A mistura de reacção é então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois é diluída com uma mistura de acetato de etilo (40 mL), água (30 mL) e ácido acético (1 mL) . A mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 mL de água, com 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano. Isolam-se, deste modo, 1,33 g (4,87 mmoles) do produto esperado sob a forma de um pó rosado. 3.2 5-cloro-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo São adicionados numa vez 25 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e 0,92 g (16,5 mmoles) de pó de ferro a uma solução de 1,5 g (5,5 mmoles) do produto obtido na etapa 3.1 em 50 mL de etanol e 25 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção é, de seguida, agitada em refluxo durante 3 horas. A solução arrefecida é filtrada em celite, o filtrado é extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois são secas sobre sulfato de sódio, são filtradas e são evaporadas sob pressão reduzida. O produto é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de n-heptano e acetato etilo. Obtêm-se 0,98 g (4,36 mmoles) do produto esperado sob a forma de pó branco. 38 R.M.N. de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 9,25 (s, NH); 8,75 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 4.5 (q, 2H); 1,4 (t, 3H): 3.3 5-cloro-l- [ (3-fluorofenil)metil] -lií-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo São adicionadas sucessivamente sob agitação, 0,21 g (1,67 mmole) de álcool 3-fluorobenzílico depois 0,44 g (1,67 mmole) de trifenilfosfina a uma solução de 0,25 g (1,11 mmole) do produto obtido na etapa 3.2, em 10 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte. Adicionam-se, gota a gota, a 0 °C , 0,3 g (1,67 mmole) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura de reacção é então agitada durante 20 h à temperatura ambiente depois é concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante por cromatografia em coluna de gel de silica eluindo com uma mistura de n-heptano e acetato de etilo (50/50). Isolam-se 0,32 g (0,96 mmole) do produto esperado sob a forma de um pó branco. R.M.N. de :Η (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 7,3 (s, 1H); 7,25 (m, 1H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H); 1,3 (t, 3H). 3.4 ácido 5-cloro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo [2,3-c]piridina-2-carboxilico São adicionados 0,6 mL (1,17 mmole) de solução 2 N de hidróxido de sódio a uma solução de 0,3 g (0,9 mmole) do produto obtido na etapa 3.3, em 10 mL de etanol. A mistura de reacção é levada a refluxo durante 2 horas, depois é concentrada até à 39 secura sob pressão reduzida. 0 sólido resultante é dissolvido em 15 mL de água. 0 pH de solução é acidificado a 0 °C até pH 3 por adições de ácido acético e a mistura é agitada durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado, é lavado várias vezes em água depois é seco sob pressão reduzida. Isolam-se 0,25 g (0,82 mmole) do produto esperado sob a forma de um pó branco. R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 5,9 (s, 2H) 3.5 N-( 1,2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) -5-cloro-l- [ (3 — f luorofenil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida São adicionadas sucessivamente 0,43 g (0,82 mmole) de hexafluorofosfato de [ (benzotriazol-l-il) oxi] [tris(pirrolidino)]fosfónio depois 0,17 g (0,98 mmole) de 5-amino-l,2-dimetilbenzimidazole a uma solução de 0,25 g (0,82 mmole) do produto obtido na etapa 3.4 em 20 mL de
diclorometano seco. Adicionam-se de seguida, gota a gota, 0,45 mL (2,46 mmoles) de N-N- (di-isopropil)etilamina a esta solução. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O precipitado rosado que se forma é filtrado em sinterizado, é lavado várias vezes com diclorometano depois é seco sob pressão reduzida. Isolam-se, deste modo, 0,15 g do produto esperado sob a forma de um pó branco.
Ponto de fusão: 240-242 °C 40 R.M.N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 6,95 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 2,5 (s, 3H).
Exemplo 4 (composto n° 4)
Cloridrato (2: 1) de 77-(1,2-dimetil-l7í-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-fluorofenil)metil] -li7-pirrolo [2,3-c]piridina-2-carboxamida
Adiciona-se, sob azoto e agitação, 1,26 mL (2,51 mmoles) de trimetilaluminio (2 M em tolueno) a uma solução de 0,34 g (2 mmoles) de 1,2-dimetil-lTí-benzimidazole em 20 mL de tolueno seco. Após alguns minutos adiciona-se uma solução de 0,5 g (1,68 mmole) de 1-[ (3-fluorofenil)metil] -lfí-pirrolo [2,3- c]piridina-2-carboxilato de etilo, preparada de acordo com o método descrito na etapa 1.3 do exemplo 1, em 40 mL de tolueno seco. Aquece-se o meio de reacção em refluxo durante 3 h. Após o regresso à temperatura ambiente, verte-se numa mistura de diclorometano e água. Após eliminação dos insolúveis e extracção da fase aquosa com diclorometano, lavam-se, secam-se e concentram-se sob pressão reduzida as fases orgânicas reunidas. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se 0,52 g (1,26 mmole) do produto esperado.
Ponto de fusão: 255-257 °C É obtido o sal cloridrato correspondente colocando em reacção 0,5 g (1,21 mmole) do produto sob a forma de base obtida acima em solução em 30 mL de uma mistura diclorometano/metanol (9/1) com 0,7 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano. O sal 41 obtido é recristalizado numa mistura etanol/água (95/5). Obtêm-se 0,27 g (0,55 mmole) do produto esperado.
Ponto de fusão: 309-310 °C R.M.N. de 1H (DMSO D6), δ (ppm): 11,5 (s, NH); 9,6 (s, 1H) ; 8,4-8,5 (s, 1H) ; 8,3 (s, 2H) ; 7,9 (m, 3H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,4 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 6,1 (s, 2H); 3,9 (s, 3H) , 2,9 (s, 3H) .
Exemplo 5 (composto n° 8) N-(l-metil-lH-indol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil ] — lfí— pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida 5.1 2-(t-butiloxicarbonilamino)-3-metilpiridina
Introduzem-se 31 g (142,03 mmoles) de dicarbonato de ditercbutilo e 35 mL de hexano num frasco de três entradas de 100 mL equipado com um agitador magnético que se leva a refluxo. Adiciona-se então, gota a gota, durante um período de 2 horas, uma solução de 10 g (88,77 mmoles) de 2-amino-3-metilpiridina em 10 mL de acetato de etilo. O refluxo é mantido durante 1 h após o final da adição. Após o regresso à temperatura ambiente adicionam-se 20 mL de hexano e o precipitado branco formado após agitação da mistura de reacção é recolhido por filtração, é lavado com hexano e é seco sob pressão reduzida. Obtêm-se 15,5 g (74,43 mmoles) de cristais brancos. R.M.N. de (CDC13), δ (ppm): 8,3 (dd, 1H) ; 7,5 (dd, 1H) ; 7,4 (s, NH); 7,1 (ddd, 1H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (s, 9H). 42 5.2 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Introduzem-se 5 g (24,01 mmoles) do produto obtido na etapa 5.1 e 50 mL de tetra-hidrofurano seco num frasco de três entradas de 250 mL equipado com um agitador magnético e mantido sob atmosfera do azoto. Adicionam-se, gota a gota, mantendo a temperatura inferior a 5 °C, 30 mL (48,02 mmoles) de uma solução de butil-litio 1,6 M em THF. Após 1 h de agitação a 0 °C, o derivado de litio, deste modo, obtido é adicionado a uma solução de 7,08 g (48, 02 mmoles) de oxalato de dietilo em 50 mL de tetra-hidrofurano seco mantido a uma temperatura de -3 °C.
Deixa-se o meio de reacção regressar à temperatura ambiente. Depois o meio é vertido numa solução de 25 mL de ácido clorídrico 6 N arrefecida a 0 °C mantendo a temperatura inferior a 10 °C. A mistura obtida é, de seguida, agitada a 50 °C durante 2 horas, depois à temperatura ambiente durante a noite. O meio de reacção é ajustado a pH 3 com hidróxido de sódio e é extraído com éter dietílico. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,8 g (9,46 mmoles) de produto utilizado como tal nas etapas seguintes. R.M.N. de 1H. (CDC13), δ (ppm) : 8,8 (dd, 1H) ; 8,15 (dd, 1H); 7,2 (m, 2H); 4,5 (q, 2H); 1,5 (t, 3H). 5.3 1- [ (3-f luorof enil) metil] -1 H-pirrolo [2,3 —lo] piridina-2-carboxilato de etilo
Método A: Introduzem-se 1,64 g (41,01 mmoles) de hidreto de sódio previamente lavado com n-pentano depois 180 mL de dimetilf ormamida seca num frasco de três entradas de 500 mL 43 equipado com um agitador magnético e mantido sob atmosfera de árgon. Adicionam-se, em porções, 6 g (31,55 mmoles) do produto obtido na etapa 5.2. Depois leva-se o meio de reacção a 50 °C durante 1 h. Adiciona-se de seguida, gota a gota, uma solução de 7,15 g (37, 85 mmoles) de brometo de 3-fluorobenzilo em 10 mL de dimetilformamida seca. A mistura de reacção é então agitada em refluxo durante 16 h. A solução arrefecida é diluida numa mistura de 200 mL de água gelada e 200 mL de acetato de etilo. Após decantação, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 100 mL de água e 100 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. O óleo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e n-heptano. Obtêm-se 5,73 g do produto que se utilizam como tal nas etapas seguintes. Método B: São adicionadas sucessivamente sob agitação, 5,28 g (41 mmoles) de álcool 3-fluorobenzílico depois 10,87 g (41 mmoles) de trifenilfosf ina a uma solução de 5,2 g (27,34 mmoles) do produto obtido na etapa 5.2, em 250 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte. Adicionam-se de seguida, gota a gota, a 0 °C, 7,36 g (41 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura de reacção é então agitada durante 20 h à temperatura ambiente depois é concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se uma mistura de pentano e de éter dietílico e elimina-se o precipitado por filtração. Após concentração sob pressão reduzida, purifica-se o óleo resultante por cromatografias sucessivas em coluna de gel de sílica. Isolam-se 6,2 g do produto. 44 R.M.N. de XH (CDC13), δ (ppm) : 8,6 (dd, 1H) ; 8,1 (dd, 1H) ; 7,4 (s, 1H); 7,2 (m, 2H) ; 6,95 (m, 3H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1,4 (t, 3H) . 5.4 N- (l-metil-lff-indol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil] -1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Adiciona-se, a frio, sob árgon e agitação magnética, uma solução de 0,31 g (1, 75 mmole) de 5-amino-l-metilindole em 10 mL de tolueno seco a uma solução de 1,75 mL (3,50 mmoles) de trimetilalumínio em 5 mL de tolueno seco. Leva-se 0 meio de reacção a 50 °C durante 2 h. Depois adicionam-se 0,52 g (1,75 mmole) do éster obtido na etapa 5.3 em solução em tolueno e leva-se a refluxo durante 5 h. Adiciona-se acetato de etilo, água gelada e depois ácido clorídrico 1 N à solução arrefecida.
Após decantação, extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, são secas e são concentradas sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano. Retoma-se o sólido com uma solução de hidróxido de sódio e de acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. Tritura-se o sólido obtido com éter de petróleo, recolhe-se por filtração e seca-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,56 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 191-191,5 °C 45 R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm): 10,3 (s, 1H); 8,45 (dd, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,25 (m, 3H); 6,95 (m, 3H); 6,4 (d, 1H); 5,95 (S, 2H); 3,75 (s, 3H).
Exemplo 6 (composto n° 9)
Cloridrato (3:2) de N-(l-metil-lff-benzimidazol-5-il)-1-[ (3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito na etapa 5.4 do exemplo 5 a partir de 0,5 g (1,68 mmole) de 1-[(3-fluorofenil)metil]-lií-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo, preparado de acordo com o método descrito na etapa 5.3 do exemplo 5, de 1,68 mL (3,35 mmoles) de trimetilalumínio 2 M em tolueno e 0,30 g (2,01 mmoles) de 5-amino-l-metilbenzimidazole. Após 3 h de refluxo e uma noite à temperatura ambiente adicionam-se água gelada e ácido clorídrico 1 N. Recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,42 g (1,05 mmole) de produto que se retoma com 15 mL de éter dietílico ao qual se adicionam 1,1 mL de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico. Agita-se durante uma noite à temperatura ambiente, recolhe-se o sólido por filtração, lava-se com éter dietílico e seca-se sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,48 g do produto esperado sob a forma de cloridrato.
Ponto de fusão: 171-177 °C R.M.N. de (DMSO D6) , δ (ppm): 10,85 (s, NH); 9,5 (s, 1H); 8,45 (m, 2H); 8,25 (dd, 1H) ; 7,9 (m, 2H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 6,9 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 4,0 (s, 3H). 46
Exemplo 7 (composto n° 10) N-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1-[(3-f luorofenil) metil] -lff-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida
Adiciona-se, em porções, sob árgon e agitação magnética, 0,33 g (2,01 mmoles) de 7-amino-3,4-di-hidroquinolein-2(1H)-ona a uma solução de 2,51 mL (5,03 mmoles) de trimetilaluminio em 20 mL de tolueno seco. Leva-se o meio de reacção a 50 °C durante 30 min. Depois adicionam-se lentamente 0,5 g (1,68 mmole) do éster obtido na etapa 5.3 do exemplo 5 em solução em 5 mL de tolueno e leva-se a refluxo durante 2 h. Adiciona-se água e ácido clorídrico diluído à solução arrefecida. Recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida. Retoma-se com diclorometano, lava-se a fase orgânica com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se 0,48 g (1,16 mmole) do produto esperado. Ponto de fusão: 280-282 °C R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm) : 10,45 (s, NH) ; 10,1 (s, NH) ; 8,45 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,3-6,8 (m, 7H); 5,9 (s, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,4 (t, 2H). 47
Exemplo 8 (composto n° 11)
Cloridrato (1:1) de I7-(quinolein-7-il)-1-[(3-f luorofenil) metil] -lH-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida 8.1 ácido 1-[ (3-fluorofenil)metil]-lfí-pirrolo [2, 3-b] piridina-2-carboxílico
Leva-se a refluxo durante 2 h uma solução de 0,6 g (2,01 mmoles) de éster obtido na etapa 5.3 e de 0,23 g (4,02 mmoles) de hidróxido de potássio em 60 mL de metanol. Concentra-se-se sob pressão reduzida e retoma-se o residuo em água que se acidifica com ácido clorídrico diluído. Recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,37 g do produto que se utilizam como tal nas etapas seguintes. 8.2 Cloridrato (1:1) de N- (quinolein-7-il)-1-[(3-f luorofenil) metil] -lH-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida São introduzidas 0,37 g (1,37 mmole) de ácido obtido na etapa 8.1, 40 mL de diclorometano e 1 mL (13,69 mmoles) de cloreto de tionilo num balão de 100 mL munido de um agitador magnético. A suspensão, deste modo, obtida é levada a refluxo durante 2 h. Após evaporação do solvente a pressão reduzida adicionam-se 50 mL de éter seco, 0,35 g (1,64 mmole) de dicloridrato de 7-aminoquinoleína (documento WO03068749) e uma solução de 0,58 g (5,48 mmoles) de carbonato de sódio em 5 mL de água. Agita-se o meio de reacção durante uma noite e evapora-se o solvente orgânico sob pressão reduzida. Adiciona-se água, recolhe-se o precipitado por filtração. O sólido obtido é 48 retomado com diclorometano, lava-se a fase orgânica com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e etanol (95/5). Retoma-se o produto com 20 mL de éter dietílico e 1 ml de ácido clorídrico 2 N em éter dietílico, depois agita-se a solução durante uma noite. Recolhe-se o sólido por filtração, lava-se com éter dietílico. Lava-se novamente com etanol quente. Após o regresso à temperatura ambiente, recolhe-se por filtração e seca-se em estufa sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,19 g do produto esperado. Ponto de fusão: 260-262 °C 1H); 8,9 (m, 1H) ; R.M.N. de 1H (DMSO D6), δ (ppm): 11,2 (s, 1H); 9,15 (d, (m, 2H) ; 8,5 (m, 1H) ; 8,3 (m, 2H) ; 8,15 (m, 1H) ; 7,85 7,65 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 6,0 (s, 2H) .
Exemplo 9 (composto n° 12) N- (l-metil-lfí-indol-5-il) -1- (f enilmetil) -lA-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida O 1-(fenilmetil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo é previamente preparado de acordo com o método descrito no exemplo 5.3B a partir do produto obtido no exemplo 5.2 e de álcool benzílico. Procede-se, de seguida, de acordo com o método descrito na etapa 5.4 do exemplo 5 a partir de 1-(fenilmetil)-lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo (1 eq), trimetilalumínio 2 M em tolueno (1,5 eq) e 5-amino-l-metilindole (1,2 eq) . Purifica-se o produto bruto da reacção por cromatografia em coluna de gel de sílica. 49
Ponto de fusão: 181-182 °C R.M.N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 10,3 (1H, NH); 8,45 (d, 1H) ; 8,2 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,4-7,05 (m, 10H); 6,4 (d, 1H); 5,95 (s, 2H), 3,8 (s, 3H) .
Exemplo 10 (composto n° 13) N- (l-metil-lfí-indol-5-il) -1- (f eniletil) -lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-2-carboxamida O 1-(feniletil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo é preparado previamente de acordo com o método descrito no exemplo 5.3B a partir do produto obtido no exemplo 5.2 e de 2-feniletanol. Procede-se, de seguida, de acordo com o método descrito na etapa 5.4 do exemplo 5 a partir de 1-(feniletil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (1 eq), trimetilaluminio 2 M em tolueno (1,5 eq) e 5-amino-l-metilindole (1,2 eq) . Purifica-se o produto bruto da reacção por cromatografia em coluna de gel de sílica.
Ponto de fusão: 196-199 °C R.M.N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm): 10,25 (s, NH) ; 8,45 (d, 1H) ; 8,15 (dd, 1H); 8,0 (s, 1H) ; 7,5-7,1 (m, 10H) ; 6,45 (d, 1H) ; 4,9 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H). 50
Exemplo 11 (composto n° 14) cloridrato (3:2) de l/-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[ (3-f luorofenil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida São introduzidos sob corrente de azoto, 1,68 mL (3,35 mmoles) de solução 2 M de trimetilaluminio em tolueno e 20 mL de tolueno seco num balão de 100 mL arrefecido a 0 °C e munido de agitação magnética. Adicionam-se de seguida, em pequenas porções, 0,33 g (2,01 mmoles) de 5-amino-2- metilbenzotiazole. A mistura de reacção é levada a 50 °C durante 30 min, depois adicionam-se, gota a gota, durante 5 min, uma solução de 0,5 g (1,68 mmole) de éster obtido na etapa 5.3 em 20 mL de tolueno seco. A mistura de reacção é então levada a refluxo durante 4 horas. São, de seguida, adicionados 50 mL de água gelada e 20 mL de acetato de etilo à solução arrefecida a 0 °C. Após 30 minutos de agitação, o sólido formado é eliminado por filtração, é lavado com água e acetato de etilo. Após decantação, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano. Prepara-se o cloridrato correspondente por tratamento com uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico. Isolam-se 0,475 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 211-212 °C 51 R.M.N. de XH (DMSO D6) , δ (ppm): 10,65 (s, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,2 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 6,9 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 2,8 (s, 3H).
Exemplo 12 (composto n° 15) ]7-(l-metil-lH-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-li7-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida 12.1 2-amino-3-iodo-5-fluoropiridina São introduzidas 5 g (44,6 mmoles) de 2-amino-5- fluoropiridina, 13,9 g (44,6 mmoles) de sulfato de prata e 400 mL de etanol num frasco de três entradas de 500 mL, munido de um agitador magnético. Adicionam-se, de seguida, em pequenas porções 11,31 g (44,6 mmoles) de iodo em pó. A agitação é mantida à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão amarela resultante é filtrada, o precipitado é lavado com etanol e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo, deste modo, obtido é retomado numa mistura de acetato de etilo (200 mL) e uma solução de carbonato de sódio (200 mL) . Após separação, a fase orgânica é lavada sucessivamente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio a 25%, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de n-heptano e acetato e etilo. Obtêm-se 2,67 g (11,22 mmoles) do produto esperado. R.M.N. de 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,95 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 5,9 (s, NH2) . 52 12.2 ácido 5-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico São introduzidas 0,5 g (2,10 mmoles) de 2-amino-3-iodo-5-fluoropiridina obtida na etapa 12.1, 0,55 g (6,3 mmoles) de ácido pirúvico, 0,71 g (6,3 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 15 mL de dimetilformamida anidra num tubo selado de 25 mL, munido de um agitador magnético e mantido sob borbulhamento com árgon. Após alguns minutos adicionam-se 0,05 g (0,22 mmole) de acetato de paládio. A mistura de reacção é mantida sob agitação e borbulhamento com árgon durante 20 minutos, depois é rapidamente selada e levada a 100 °C durante 2 h 30. A solução arrefecida é concentrada até à secura sob pressão reduzida. O residuo é depois retomado com acetato de etilo (100 mL) e água (75 mL) . A fase orgânica é lavada com água depois é extraída com duas vezes 50 mL de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. As fases aquosas básicas são reunidas, são arrefecidas a 0 °C, depois são acidificadas por adição de ácido clorídrico (pH 3) . Extrai-se o meio com acetato de etilo (4 x 50 mL), as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,158 g (0,88 mmole) do produto esperado sob a forma de um pó amarelo. R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm): 13,2 (s, 1H): 12,4 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,95 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H). 12.3 5-f luoro-líf-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo São introduzidas 0,2 g (1,11 mmole) de ácido obtido na etapa 12.2 e 10 mL de etanol num balão de 100 mL, munido de um 53 agitador magnético. Adicionam-se 1 mL de ácido sulfúrico concentrado à mistura de reacção que, de seguida, se leva a refluxo durante 18 horas. A solução arrefecida é concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado com acetato de etilo (50 mL) que se lava sucessivamente com uma solução aquosa normal de hidróxido de sódio (2 x 10 mL), com água (10 mL) depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, depois concentra-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,21 g do produto esperado. R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm) : 12,6 (s, NH) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,0 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 4,35 (q, 2H); 1,35 (t, 3H). 12.4 5-fluoro-1-[(3—fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b] piridina-2-carboxilato de etilo São adicionadas sucessivamente sob agitação, 0,18 g (1,44 mmole) de álcool 3-fluorobenzílico depois 0,39 g (1,44 mmole) de trifenilfosfina a uma solução de 0,2 g (0,96 mmole) do produto obtido na > etapa 12.3, em 15 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte. Adicionam-se de seguida, gota a gota, a 0 °C, 0,26 g (1,44 mmole) de azodicarboxilato de ! dietilo. A mistura de reacção é então agitada durante 20 h à temperatura ambiente, depois é concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. Isolam-se 0,26 g (0,82 mmole) do produto esperado. 54 12.5 27-(l-metil-li7-benzimidazol-5-il) -5-fluoro-l- [ (3-fluorofenil)metil] -lfí-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxamida São introduzidas sob corrente de azoto, 0,18 g (1,23 mmole) de 5-amino-l-metilbenzimidazole e 10 mL de tolueno seco num frasco de três entradas de 100 mL arrefecido a 0 °C e munido de agitação magnética. Adicionam-se, de seguida, lentamente 0,95 mL (1,90 mmole) de solução 2 M de trimetilaluminio em tolueno a esta solução. A mistura de reacção obtida é mantida sob atmosfera de azoto e é agitada deixando a temperatura atingir gradualmente 70 °C. Adiciona-se de seguida, gota a gota, durante 5 minutos com o auxilio de uma ampola de adição, uma solução de 0,3 g (0,95 mmole) do produto obtido na etapa 12.4, em 10 mL de tolueno seco. A mistura de reacção é então levada a refluxo durante 5 horas, depois é agitada à temperatura ambiente durante a noite. São, de seguida, adicionados à solução arrefecida a 0 °C 20 mL de água fria seguidos pela adição de 10 mL de ácido clorídrico 1 N. Após 1 h de agitação, recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,22 g (0,53 mmole) do produto esperado sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão: 266-268 °C R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm): 9,5 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (S, 2H) ; 7,5 (m, 3H); 7, 3-6,8 (m, 5H); 5,9 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H) . 55
Exemplo 13 (composto n° 16) N-( 1,2-dimetil-lií-benzimidazol-5-il) -5-trifluorometil-1-[ (3-fluorofenil)metil] -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida 13.1 2-amino-3-iodo-5-(trifluorometil)piridina São introduzidas 2 g (12,34 mmoles) de 2-amino-5- trifluorometilpiridina, 3,85 g (12,34 mmoles) de sulfato de prata e 80 mL de etanol num frasco de três entradas de 500 mL, munido de um agitador magnético. Adicionam-se, de seguida, em pequenas porções, ao meio de reacção agitado à temperatura ambiente, 3,13 g (12,34 mmoles) de iodo em pó. A mistura de reacção é então agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão amarela resultante é filtrada, o precipitado é lavado com etanol e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O residuo, deste modo, obtido é retomado com diclorometano (200 mL). Lava-se sucessivamente a fase orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, com água, depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de n-heptano e acetato e etilo. Obtêm-se 1,71 g (5,94 mmoles) do produto sob a forma de pó rosado. R.M.N. de :Η (DMSO D6), δ (ppm) : 8,3 (s, 1H) ; 8,1 (s, 1H) ; 6,8 (s, NH2) . 56 13.2 ácido 5-trif luorometil-lH-pirrolo [2,3-£>] piridina-2-carboxílico São introduzidas 2 g (6,94 mmoles) do produto obtido na etapa 13.1, 1,51 g (20,83 mmoles) de ácido pirúvico, 2,41 g (20,83 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 20 mL de dimetilformamida anidra num tubo selado de 25 mL, munido de um agitador magnético e mantido sob borbulhamento de árgon. Após alguns minutos adicionam-se 2 g (8,91 mmoles) de acetato de paládio. A mistura de reacção é mantida sob agitação e borbulhamento de árgon durante 20 minutos, depois é rapidamente selada e é levada a 110 °C durante 6 h. A solução arrefecida é concentrada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com acetato de etilo e água. Após decantação, extrai-se a fase orgânica com duas vezes 50 mL de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. As fases aquosas básicas são reunidas, são arrefecidas a 0 °C, depois são acidificadas por adição de ácido clorídrico (pH 3) . Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (4 x 50 mL), as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,67 g (2,91 mmoles) do produto esperado sob a forma de pó amarelo que se utiliza como tal nas etapas seguintes. R.M.N. de (DMSO D6) , δ (ppm) : 12,8 (s, 1H) ; 8,7 (d, 1H) ; 8,5 (d, 1H); 7,2 (s, 1H). 13.3 5-trif luorometil-lH-pirrolo [2, 3-jb] piridina-2-carboxilato de etilo São introduzidas 0,3 g (1,3 mmole) do ácido obtido na etapa 13.2 e 50 mL de etanol num balão de 100 mL, munido de um 57 agitador magnético. Adicionam-se 0,5 mL de ácido sulfúrico concentrado a esta solução. A mistura de reacção é, de seguida, levada a refluxo durante 18 horas. A solução arrefecida é concentrada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado com diclorometano (100 mL), lava-se sucessivamente a fase orgânica com uma solução aquosa normal de hidróxido de sódio (30 mL), com água (20 mL), depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio, depois concentra-se sob pressão reduzida. Isolam-se 0,29 g (1,12 mmole) do produto esperado sob a forma de um pó amarelo. R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm): 12,95 (s, NH); 8,8 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 4,4 (q, 2H); 1.35 (t, 3H). 13.4 5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina-2-carboxilato de etilo São adicionadas sucessivamente sob agitação, 0,23 g (1,74 mmole) de álcool 3-fluorobenzilico depois 0,46 g (1,74 mmole) de trifenilfosfina a uma solução de 0,3 g (1,16 mmole) do produto obtido na etapa 13.3, em 20 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido sob atmosfera inerte.
Adicionam-se de seguida, gota a gota, 0,31 g (1,74 mmole) de azodicarboxilato de dietilo. A mistura de reacção é então agitada durante 20 h à temperatura ambiente depois é concentrada sob pressão reduzida. Purifica-se o óleo resultante por cromatografia em coluna de gel de silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e heptano. Isolam-se 0,34 g (0,93 mmole) do produto esperado. 58 R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm): 8,9 (d, 1H); 8,7 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,4-6,95 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 4,3 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H) . 13.5 N-{1,2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil- 1- [ (3-f luorof enil) metil] -lH-pirrolo [2,3 —jb] piridina-2-carboxamida São introduzidas sob corrente de azoto, 0,17 g (1 mmole) de 5-amino-l,2-dimetilbenzimidazole e 10 mL de tolueno seco num frasco de três entradas de 100 mL arrefecido a 0 °C e munido de agitação magnética. Adicionam-se, de seguida, lentamente 0,77 mL (1,54 mmole) de solução 2 M de trimetilaluminio em tolueno a esta solução. A mistura de reacção obtida é mantida sob atmosfera de azoto e é agitada deixando a temperatura atingir gradualmente 70 °C. A esta temperatura adiciona-se, gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de 0,3 g (0,77 mmole) do produto obtido na etapa 13.4 em 10 mL de tolueno seco. A mistura de reacção é então levada a refluxo durante 4 horas. São, de seguida, adicionados 20 mL de água fria à solução arrefecida a 0 °C. Após 90 minutos de agitação, o precipitado que se forma é extraído três vezes com acetato de etilo (3 x 50 mol) e as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 40 mL de água e 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol. O sólido obtido é recristalizado numa mistura 59 isopropanol/etanol (9/1) para originar 0,23 g (0,48 mmole) do produto esperado sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão: 263-265 °C R.M.N. de :H (DMSO D6), δ (ppm) : 11 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H) ; 7,9 (m, 2H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 6,95 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 2,8 (s, 3H).
Exemplo 14 (composto n° 18) W-(2-metil-líí-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito na etapa 13.5 do exemplo 13, a partir de 0,35 g (0,96 mmole) de 5-trifluorometil-1- [ (3-fluorofenil)metil] -líí-pirrolo [2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (exemplo 13.4) e 0,17 g (1,06 mmole) de 5-amino-2-metilbenzotiazole. Isolam-se 0,34 g do composto esperado.
Ponto de fusão: 204-206 °C R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm): 10,78 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 6,95 (m, 3H); 5,95 (d, 2H); 2,8 (s, 3H) . 60
Exemplo 15 (conqposto n° 19) N-( 1,2-dimetil-líí-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-f luorofenil) metil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito no exemplo 11, a partir de 0,4 g (1,34 mmole) de 1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo (exemplo 5.3) e 0,25 g (1,61 mmole) de 5-amino-l,2-dimetil-benzimidazole. isolam-se 0,477 g do composto esperado.
Ponto de fusão: 242-244 °C R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm): 2,49 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,91 (s, 2H); 6,94 (m, 3H); 7,22 (m, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,79 (s, 1H); 8,19 (dxd, 1H); 8,41 (d, 1H); 10,31 (s, 1H).
Exemplo 16 (composto n° 6) N-( 1,2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) -5-f luoro-1- [ (3 — fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito na etapa 2.4 do exemplo 2, a partir de 0,3 g (0,95 mmole) de 5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo (exemplo 2.3) e 0,183 g (1,14 mmole) de 5-amino-l,2-dimetil-benzimidazole. Isolam-se 0,21 g do composto esperado.
Ponto de fusão: 245-247 °C 61 R.M.N. de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm): 10,59 (s, 1H); 8,62 (s, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ; 7,4 (m, 5H) ; 7,01 (m, 3H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,71 (s, 3H); 2;49 (s, 3H) .
Exemplo 17 (composto n° 5) N-(2-metil-líf-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil) metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito na etapa 2.4 do exemplo 2, a partir de 0,3 g (0,95 mmole) de 5-fluoro-1-[(3-f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo (exemplo 2.3) e 0,189 mg (1,14 mmole) de 5-amino-2-metil-benzotiazole. Isolam-se 0,36 g do composto esperado.
Ponto de fusão: 193-195 °C R.M.N. de XH (DMSO D6), δ (ppm): 10,87 (s, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,35 (m, 3H); 6,99 (m, 3H); 5,9 (s, 2H); 2,79 (s, 3H).
Exemplo 18 (composto n° 7) N-( 1,2-dimetil-lií-benzimidazol-5-il) -5-fenil-l- [ (3-fluorofenil) metil] -lff-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida 18.1 4-metil-5-nitro-2-fenil-piridina
Aquece-se em refluxo durante 12 horas, uma mistura de 2 g (11,59 mmoles) de 2-cloro-4-metil-5-nitro-piridina, de 1,41 g 62 (11,59 mmoles) de ácido fenilborónico, de 1,33 g (1,16 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e 4 g (28,97 mmoles) de carbonato de potássio em suspensão em 50 mL de dioxano desgaseifiçado. A mistura é, de seguida, arrefecida, diluída com 50 mL de acetato de etilo, é lavada sucessivamente duas vezes com 20 mL de água depois com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de sódio, é filtrada depois é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluentes: heptano-acetato de etilo) depois é recristalizado numa mistura de isopropanol-éter isopropílico. Isolam-se, deste modo, 2,19 g de um sólido amarelo, o qual será utilizado como tal no seguimento da síntese. 18.2 3-(5-nitro-2-fenil-piridin-4-il)-2-oxo-propionato de etilo
Agita-se à temperatura ambiente, durante 4 horas, uma mistura de 1,3 g (6,07 mmoles) de 4-metil-3-nitro-2-fenil-piridina, obtida na etapa 18.1 e de 1,01 g (6,68 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em 4,14 mL de oxalato de dietilo. Após este tempo, a mistura é diluída com 30 mL de acetato de etilo, 20 mL de água e 2 mL de ácido acético. A solução obtida é extraída duas vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente duas vezes com 20 mL de água depois com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, são filtradas depois são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluentes: heptano-acetato de etilo). Isolam-se, deste 63 modo, 1,46 g do produto esperado, sob a forma de um sólido branco. 18.3 5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo.
Leva-se a refluxo durante três horas uma mistura de 1,3 g (4,3 mmoles) de 3-(5-nitro-2-fenil-piridin-4-il)-2-oxo-propionato de etilo, obtido na etapa 18.2 e 0,71 g (12,89 mmoles) de pó de ferro numa mistura de 20 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio, 20 mL de tetra-hidrofurano e 40 mL de etanol. A mistura de reacção é, de seguida, arrefecida depois é filtrada num tampão de celite. O filtrado é concentrado até um terço do seu volume sob pressão reduzida, depois é extraído três vezes com 50 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente duas vezes com 20 mL de água depois com 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, são filtradas, depois são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluentes: heptano-acetato de etilo). Isolam-se, deste modo, 0,93 g do produto esperado, sob a forma de um pó bege. 18.4 5-fenil-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c] piridina-2-carboxilato de etilo São sucessivamente adicionadas 0,72 g (5,63 mmoles) de álcool 3-fluorobenzílico, 1,47 g (5,63 mmoles) de trifenilfosfina depois 1,01 g (5,63 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo, a uma solução, agitada a 0 °C sob árgon, de 1 g 64 (3,76 mmoles) de 5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 18.3, em 30 mL de tetra-hidrofurano seco. A mistura é seguidamente agitada durante 20 horas a 20 °C, é concentrada sob pressão reduzida depois é purificada por cromatografia em coluna de sílica (eluentes: heptano-acetato de etilo). Isolam-se, deste modo, 1,1 g do produto esperado, sob a forma de um pó branco. 18.5 N-{ 1,2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) -5-fenil-l- [ (3-fluorofenil)metil]-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida (composto n 0 7) São introduzidas sob corrente de azoto, 0,217 g (1,35 mmole) de 5-amino-l,2-dimetilbenzimidazole e 5 mL de tolueno seco num frasco de três entradas de 100 mL arrefecido a 0 °C e munido de agitação magnética. Adicionam-se, de seguida, lentamente 0,84 mL (1,68 mmole) de solução 2 M de trimetilalumínio em tolueno a esta solução. A mistura de reacção obtida é mantida sob atmosfera de azoto e é agitada deixando a temperatura atingir gradualmente 70 °C. A esta temperatura, adiciona-se, gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de 0,42 g (1,12 mmole) de 5-fenil-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 18.4, em 10 mL de tolueno seco. A mistura de reacção é então levada a refluxo durante 4 horas. São, de seguida, adicionados 20 mL de água fria à solução arrefecida a 0 °C. Após 90 minutos de agitação, a solução é extraída três vezes com acetato de etilo (3 x 50 mL) e as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 40 mL de água e 20 mL de solução 65 aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. 0 sólido resultante é triturado em éter isopropilico em ebulição depois é recristalizado numa mistura isopropanol/metanol (9/1) para originar 0,187 g do produto esperado sob a forma de um pó bege.
Ponto de fusão: 288-290 °C R.M.N. de XH (DMSO D6) , δ (ppm): 10,6 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,1 (d, 2H); 7,98 (s, 1H) ; 7,41 (m, 7H) ; 7,01 (m, 3H) ; 5,98 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).
Exemplo 19 (composto n° 24) N-{ 1,2-dimetil-li7-benzimidazol-5-il) -5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida 19.1 3-amino-2-iodo-6-trifluorometil-piridina
Adiciona-se, em várias porções, 1,56 g (6,17 mmoles) de iodo a uma mistura, agitada sob árgon a 20 °C, de 1 g (6,17 mmoles) de 3-amino-6-trifluorometil-piridina e 1,25 g (6,17 mmoles) de sulfato de prata em 40 mL de etanol. A agitação é mantida durante 18 horas. A suspensão amarela resultante é filtrada e é lavada com etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, o resíduo é retomado em 100 mL de diclorometano. A fase orgânica é lavada sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, 40 mL de água e 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca 66 sobre sulfato de sódio, é concentrada sob pressão reduzida depois é purificada por cromatografia em coluna de silica (eluentes: heptano-acetato de etilo) . Isolam-se, deste modo, 1,17 g do produto esperado que se utilizam como tal no seguimento da síntese. 19.2 ácido 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxílico
Introduzem-se sob árgon, num tubo selado, 0,5 g
(1,74 mmole) de 3-amino-2-iodo-6-trifluorometil-piridina, obtida na etapa 19.1, 0,45 g (5,21 mmoles) de ácido pirúvico, 0,51 mL (5,21 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano e 10 mL de dimetilformamida seca. A solução é desgaseifiçada durante alguns minutos, depois adicionam-se 0,19 g (0,87 mmole) de acetato de paládio, fecha-se o tubo e leva-se a refluxo a 130 °C durante 4 horas. A solução arrefecida é, de seguida, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante é retomado com 100 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada sucessivamente com duas vezes 50 mL de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. As fases aquosas básicas são reunidas, são arrefecidas a 0 °C, são acidificadas por adições de ácido clorídrico depois são extraídas com 4 vezes 50 mL de acetato de etilo. Estas fases orgânicas são reunidas, são lavadas com 20 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,22 g do produto que se utilizam como tal na etapa seguinte. 67 19.3 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo
Adiciona-se 1 mL (18,71 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado a uma solução de 0,2 g (0,87 mmole) de ácido 5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxilico, obtido na etapa 19.2, em 10 mL de etanol. Agita-se em refluxo durante 20 horas, depois arrefece-se a solução que se concentra sob pressão reduzida. O resíduo resultante é, de seguida, retomado com 50 mL de diclorometano depois é lavado sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 40 mL de água e 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seco sobre sulfato de sódio, depois é concentrado sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,19 g do produto que se utilizam como tal na etapa seguinte. 19.4 1-(3—fluorobenzil)-5-trifluorometil-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxilato de etilo São adicionados sucessivamente 0,13 mL (1,16 mmole) de álcool 3-fluorobenzílico, 0,3 g (1,16 mmole) de trifenilfosfina depois 0,2 g (1,16 mmole) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução de 0,2 g (0,77 mL) de 5-trif luorometil-pirrolo [3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo, obtida na etapa 19.3, em 120 mL de tetra-hidrofurano seco, mantido a 0 °C sob árgon. A mistura de reacção é agitada durante 20 horas a 20 °C depois é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de sílica (eluentes: heptano-acetato de etilo). Isolam-se, deste modo, 0,21 g do produto esperado sob a forma de um óleo amarelo. 68 19.5 Ν-(1, 2-dimetil-li7-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1- [ (3-f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida (composto n 0 24) São introduzidas sob corrente de azoto, 0,097 g (0,6 mmole) de 5-amino-l,2-dimetilbenzimidazole e 5 mL de tolueno seco num frasco de três entradas de 100 mL arrefecido a 0 °C e munido de agitação magnética. Adicionam-se, de seguida, lentamente 0,41 mL (0,59 mmole) de solução 2 M de trimetilaluminio em tolueno a esta solução. A mistura de reacção obtida é mantida sob atmosfera de azoto e é agitada deixando a temperatura atingir gradualmente 70 °C. A esta temperatura, adiciona-se, gota a gota, durante 5 minutos, uma solução de 0,2 g (0,55 mmole) de 1-(3-fluorobenzil)-5-trifluorometil-pirrolo[3,2 — jb]piridina-2-carboxilato de etilo, obtido na etapa 19.4, em 10 mL de tolueno seco. A mistura de reacção é então levada a refluxo durante 18 horas. São, de seguida, adicionados 20 mL de água fria à solução arrefecida a 0 °C. Após 90 minutos de agitação, a solução é extraída três vezes com acetato de etilo (3 x 50 mL) e as fases orgânicas reunidas são lavadas sucessivamente com 20 mL de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 40 mL de água e 20 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre sulfato de sódio, depois são concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante é triturado em éter isopropílico em ebulição para originar, depois da secagem, 97 mg do produto esperado sob a forma de um pó amarelo claro.
Ponto de fusão: 249-251 °C 69 R.M.N. de (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,01 (m, 3H); 5,95 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).
As tabelas 1 e 2 que se seguem ilustram as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção. A tabela 1 ilustra compostos de fórmula geral (I) em que o núcleo pirrolopiridina é uma pirrolo[2,3-c]piridina eventualmente substituída. A tabela 2 ilustra compostos de fórmula geral (I) em que o núcleo pirrolopiridina é uma pirrolo[2,3-b]piridina eventualmente substituída. A tabela 3 ilustra compostos de fórmula geral (I) em que o núcleo pirrolopiridina é uma pirrolo[3,2-c]piridina eventualmente substituída. A tabela 4 ilustra compostos de fórmula geral (I) em que o núcleo pirrolopiridina é uma pirrolo[3,2-b]piridina eventualmente substituída.
Nestas tabelas: - a coluna "PF" indica os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C); - na coluna "Sal/base", representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HC1" representa um composto sob a forma de cloridrato e a proporção entre parênteses é a proporção (ácido:base); - Ph representa um grupo fenilo. 70
Tabela 1 x^rrON-w w Nb Z (CH2)n (1) Zl N° X N Zi, Z2, z3, z4, z5 W Sal PF (°C) 1 H 1 H, F, Η, Η, H l-metil-indol-5-ilo - 213-214,5 2 5-F 1 H, F, Η, Η, H 1-metil-benzimidazol- 5-ilo 279-281 3 5-C1 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 240-242 4 H 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo HC1 (2:1) 309-310 5 5-F 1 H, F, Η, Η, H 2-metil-benzotiazol-5- ilo 193-195 6 5-F 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 245-247 7 5-Ph 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 288-290 71
Tabela 2 x^OChn w Sr"NN 0 L (CHJn (1) N° X N Zi, Z2, Z3, Z4, Z6 W Sal PF (°C) 8 H 1 H, F, Η, Η, H l-metil-indol-5-ilo - 191-191,5 9 H 1 H, F, Η, Η, H 1-metil-benz imidazol-5- ilo HC1 (3:2) 171-177 10 H 1 H, F, Η, Η, H 2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-ilo 280-282 11 H 1 H, F, Η, Η, H quinolein-7-ilo HC1 (1:1) 260-262 12 H 1 H, F, Η, Η, H l-metil-indol-5-ilo - 181-182 13 H 2 Η, Η, Η, Η, H l-metil-indol-5-ilo - 196-199 14 H 1 H, F, Η, Η, H 2-metil-benzotiazol-5-ilo HC1 (3:2) 211-212 15 5-F 1 H, F, Η, Η, H 1-metil-benz imidazol-5-ilo 266-268 16 5-CF3 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 263-265 17 5-CF3 1 H, F, Η, Η, H l-metil-indol-5-ilo - 229-231 18 5-CF3 1 H, F, Η, Η, H 2-metil-benzotiazol-5-ilo - 204-206 19 H 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 242-244 20 5-F 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 226-228 21 H 0 Η, Η, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 286-288 72
Tabela 3
Tabela 4 Ν'^τ xit 2 H ^ N-W y-i 0 :5 (CH2)n (1) \ N° X N Zj., Z2, Z3, Z4, Z5 w Sal PF (°C) 23 H 1 H, F, Η, Η, H l-metil-benzimidazol-5-ilo - 277-281 24 5-CF3 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo - 249-251 25 H 1 H, F, Η, Η, H 2-metil-benzotiazol-5-ilo - 263-265 26 H 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo - 245-247 73
Os compostos da invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro e in vivo que evidenciaram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.
Teste de inibição da corrente induzida pela capsaícina nos DRG de rato - Cultura primária de células de gânglios da raiz dorsal (DRG) de rato:
Os neurónios de DRG expressam naturalmente o receptor TRPVl. São preparadas culturas primárias de DRG de ratos recém nascidos a partir de ratos com 1 dia. Resumidamente, após dissecção, os gânglios são tratados com tripsina e as células são dissociadas mecanicamente por trituração ligeira. As células são re-suspensas em de meio de cultura basal Eagle contendo soro de vitelo fetal a 10%, KC1 25 mM, glutamina 2 mM, gentamicina 100 pg/mL e NGF 50 ng/mL, depois são depositadas em lâminas de vidro revestidas com laminina (0,25 X 106 células por lamela) que são, de seguida, são colocadas em caixas Corning de 12 poços. As células são incubadas a 37 °C em atmosfera humedificada contendo C02 a 5% e ar a 95%. É adicionada citosina β-D-arabinósido (1 μΜ) 48 h após a colocação em cultura, para prevenir o desenvolvimento de células não-neuronais. As lamelas são transferidas em câmaras experimentais para os estudos de patch-clamp após 7-10 dias de cultura. 74
Electrofisiologia:
As câmaras de medição (volume 800 pL) contendo a preparação celular são colocadas na plataforma giratória de um microscópio invertido (Olympus IMT2) equipado com ópticas Hoffman (Modulation Contrast, Nova Iorque) e são observadas com uma ampliação de 400X. As câmaras são continuamente perfundidas por gravidade (2,5 mL/min) utilizando um distribuidor de soluções que aceita 8 entradas e cuja única saída, constituída com um tubo de polietileno (abertura de 500 pm), é colocada a menos de 3 mm da célula em estudo. Foi utilizada a configuração "célula inteira" da técnica patch-clamp. As pipetas em vidro borossilicado (resistência 5-10 MOhms) são aproximadas da célula através de um micromanipulador piezelétrico 3D (Burleigh, PC1000). As correntes totais (potencial de membrana fixado em -60 mV) são registadas com um amplificador Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster City, Califórnia), ligado a um PC controlado pelos programas informáticos de Pclamp8 (Axon Instruments). Os traçados de corrente são registados em papel e são simultaneamente digitalizados (frequência de amostragem 15 a 25 Hz) e são gravados no disco rígido do PC. A aplicação de uma solução de capsaícina 300 nM, provoca uma corrente catiónica de entrada nas células de DRG (voltagem fixada em -70 mV). Para minimizar a desensibilização dos receptores, é respeitado um intervalo mínimo de um minuto entre duas aplicações de capsaícina. Após um período de controlo (apenas estabilização da resposta capsaícina), os compostos a serem testados são aplicados isoladamente numa determindada concentração (concentração de 10 nM ou 1 nM) ao longo de de um período de 4 a 5 minutos, durante o qual são realizados vários testes capsaícina + composto (obtenção da inibição máxima). Os 75 resultados são expressos em % de inibição da resposta à capsaícina de controlo.
As percentagens da inibição da resposta à capsaicina (300 nM) estão compreendidas entre 20% e 100% para os compostos mais activos da invenção testados com concentrações de 0,1 a 10 nM. Os compostos da invenção são consequentemente antagonistas eficazes in vitro dos receptores do tipo TRPVl.
Teste de irritação corneana em murganho O carácter irritante da capsaicina é facilmente avaliado ao nivel da córnea uma vez que este orgão é um dos mais inervados pelas fibras C. Neste contexto, de acordo com experiências preliminares, a aplicação de uma quantidade muito pequena de capsaicina (2 pL a uma concentração de 160 μΜ) na superfície da córnea de um animal envolve um determinado número de comportamentos estereotipados relacionados com a irritação e que são fáceis de enumerar. De entre esses, observa-se: piscar dos olhos, fricção do olho instilado com a pata dianteira ipsilateral, fricção da face com as duas patas dianteiras, arranhar da face ipsilateral com a pata traseira. A duração destes comportamentos não ultrapassa os 2 minutos de observação e o animal retoma então a sua actividade normal. O seu aspecto é além disso também normal. O murganho não fica confinado a um canto com o pelo eriçado e não desenvolve qualquer sinal observável de sofrimento. Pode-se daí concluir que a duração da acção da capsaícina nestas doses é inferor a 2 minutos. 76

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto correspondente à fórmula (I)
    em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3; o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo [3,2-b] piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo [2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo[2,3-b]piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes x, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S(O)-alquilo-Ci-C6, -S (O) 2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Cô, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, 1 fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR4R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, SChNRxRz, NR3COR4, NR3S02R5, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo, estando arilo e arilalquileno-Ci-C6 eventualmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de entre um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; Ri e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo- C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; ou R4 e R2 formam em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; 2 W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
    ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo com 5 a 7 membros compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, arilalquileno-Ci-C67 oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo ou por R7 nos outros casos; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6/ cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilalquileno-Ci-C6, alquil-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO) f luoroalquil-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-C (0) -, aril-C(O)-, arilalquileno-Ci-C6-C (0)alquil-Ci-C6-S (0) 2~r f luoroalquil-Ci-C6-S (0) 2~, cicloalquil-C3-C7-S (0) 2-, 3 cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, aril-S(0)2 ou arilalquileno-Ci-C6-S (0) 2- ou arilo; podendo o ou os átomos de enxofre do heterociclo A estar sob a forma oxidada; podendo o ou os átomos de azoto do heterociclo A estar sob a forma oxidada; o átomo de azoto na posição 4, 5, 6 ou 7 da pirrolopiridina pode estar sob a forma oxidada; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser igual a 1 ou 2; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o núcleo pirrolopiridina ser um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo[2,3-c]piridina ou um grupo pirrolo [2,3-b]piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes X, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, nitro, NR4R2, 4 tioalquilo-Ci-C6, -S (0) -alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6 ou arilo; Ri e R2 representam, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o núcleo pirrolopiridina ser um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-c]piridina, um grupo pirrolo [2,3-c]piridina ou grupo pirrolo[2, 3-b]piridina; estando o núcleo pirrolopiridina eventualmente substituído na posição carbonada 4, 5, 6 e/ou 7 com um ou mais substituintes x, idênticos ou diferentes entre si, seleccionados de entre um átomo de halogéneo ou um grupo fluoroalquilo-Ci-C6 ou arilo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por Z4, Z2, Z3, Z4 e Z5 representarem, independentemente entre si, um átomo de hidrogénio ou halogéneo; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  6. 6 ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo com 5 a 7 membros compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de entre 0, S ou N; e w é seleccionado de entre os grupos indolilo, benzimidazolilo, tetra-hidroquinoleinilo, quinoleinilo, benzotiazolilo; e/ou estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de entre um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou grupo oxo; e/ou estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo ou por R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Ce} no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
    6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por W ser seleccionado de entre os grupos indolinilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, 5 di-hidroisobenzofuranilo, di-hidrobenzimidazolilo, isobenzotiazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenz[b]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo [£>] [1,4] oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo [b] [1,4]tiazepinilo; estando o ou os átomos de carbono e/ou de azoto do referido grupos W eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato.
  7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por w representar um grupo biciclico fundido de fórmula:
  8. 8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 seleccionado de entre: - N- (l-metil-lfí-indol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil] - lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida; 7 - Ν-(l-metil-li7-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3- f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida; - N-( 1, 2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) - 5-cloro-l-[ (3- fluorofenil)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxamida; - N-{ 1, 2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) -1- [ (3- f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida; - N- (2-metil-líf-benzotiazol-5-il) -5-f luoro-1-[ (3- f luorof enil) metil] -líí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida; - N— (1, 2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) - 5-f luoro-1- [ (3 — f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida; - N-{ 1, 2-dimetil-lil-benzimidazol-5-il) -5-fenil-l-[ (3- f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-2-carboxamida; - N- (l-metil-l/í-indol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil] — 1 fí— pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; - 17-(l-metil-líí-benzimidazol-5-il)-1-[ (3—fluorofenil) metil] -1/í-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida; - N-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1-[(3- f luorof enil) metil] -líí-pirrolo [2,3 -b] piridina-2-carboxamida; - N-(quinolein-7-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil] -lil-pirrolo [2, 3-b]piridina-2-carboxamida; - N- {l-metil-lií-indol-5-il) -1- (f enilmetil) — 1 fí— pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 8 - Ν- (l-metil-lH-indol-5-il )-1- (feniletil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; - N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; - N- (l-metil-lfí-benzimidazol-5-il)-5-f luoro-1-[ (3- fluorofenil)metil]-lfí-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; - N-( 1, 2-dimetil-lfí-benzimidazol-5-il) - 5-trif luorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; - N- {l-metil-lfí-indol-5-il) -5-trif luorometil-1- [ (3 — f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [2,3 -b] piridina-2-carboxamida; - N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3 — fluorofenil)metil]-Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; - N-{ 1, 2-dimetil-lii-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil] -lfí-pirrolo [2,3-b] piridina-2-carboxamida; - N-{ 1, 2-dimetil-l/í-benzimidazol-5-il) - 5-f luoro-1- [ (3 — fluorofenil)metil]-Ιϋ-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida; - N-( 1, 2-dimetil-lil-benzimidazol-5-il) -1- [ (3-f luorof enil) metil]-lfí-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida; - N- {l-metil-lfí-benzimidazol-5-il)-1-[ (3-f luorofenil) metil]-Ιϋ-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida; 9 - Ν-(1,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[ (3-fluorofenil)metil] -lH-pirrolo [3,2-b] piridina-2-carboxamida; - N-(2-metil-benzotiazol-5-il) -1- [ (3-fluorofenil)metil] — li?— pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida; - N-( 1, 2-dimetil-l£f-benzimidazol-5-il) -1- [ (3- fluorofenil)metil]-líf-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carboxamida; - N-( 1, 2-dimetil-lií-benzimidazol-5-il) -1- (fenil) -1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxamida.
  9. 9. Método de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)
    (IV) em que Xi, X2, X3, X4, Zlr Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo alcoxilo-Ci-C4, com uma amida do composto de fórmula geral (V) 10 (V) em que W é, tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em refluxo num solvente, sendo a amida do composto de fórmula geral (V) preparada por acção prévia de trimetilaluminio nos compostos de fórmula geral (V).
  10. 10. Processo da preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se transformar um composto de fórmula geral (IV)
    (IV) em que Χχ, X2, X3/ ^4/ Ζχ, Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo hidroxilo, em cloreto de ácido por acção de cloreto de tionilo em refluxo de um solvente, após o que se faz reagir, na presença de uma base, o composto de fórmula geral (IV) obtido, em que Χχ, X2, X3, X4, Ζχ, Z2, 23, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (V), N H 11 (V) em que W é, tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, ou se realiza uma reacção de ligação entre um composto de fórmula geral (IV) em que X4, X2, X3, X4, Z4, Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e B representa um grupo hidroxilo e o composto de fórmula geral (V), em que W é, tal como definido na fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de ligação e de uma base, num solvente.
  11. 11. Medicamento, caracterizado por este compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
  12. 12. Composição farmacêutica, caracterizada por esta compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste composto, assim como, pelo meno,s um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de um medicamento destinado a prevenir ou a tratar as patologias em que estão envolvidos os receptores do tipo TRPVl.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de um medicamento destinado a prevenir ou a tratar a dor, inflamação, distúrbios urológicos, distúrbios 12 ginecológicos, distúrbios gastrointestinais, distúrbios respiratórios, psoriase, prurido, irritação dérmica, dos olhos ou das mucosas, herpes, zona ou a tratar a depressão ou a diabetes. Lisboa, 10 de Março de 2010 13 RESUMO "DERIVADOS DE N-(ARILALQUIL)-1H-PIRROLOPIRIDINA-2-CARBOXAMIDAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I) : em que n é igual a 0, 1, 2 ou 3; o núcleo pirrolopiridina é um grupo pirrolo[3,2-b]piridina, um grupo pirrolo[3,2-e]piridina, um grupo pirrolo [2,3-c] piridina ou grupo pirrolo [2,3-£>] piridina. Processo de preparação e aplicação em terapia.
    (D
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